系統(tǒng)性紅斑狼瘡精神損害臨床研究進展

沈思鈺，朱培元，傅曉東

(復旦大學附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結合科，上海 200040)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以多種自身抗體導致不同靶器官損害為特點的慢性復發(fā)-緩解性自身免疫病。1999年，美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)發(fā)表了神經精神狼瘡(neuropsychiatric SLE，NPSLE)的命名和病例定義[1]，隨著臨床研究的深入，國際狼瘡研究臨床協(xié)作組(the Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC)重新修訂SLE分類標準[2]，將原來神經精神損害僅指癇性發(fā)作和精神病，擴展為包括多發(fā)性單神經炎、脊髓炎、周圍或顱神經病變、急性狂亂狀態(tài)在內的多種臨床綜合征。本文重點探討SLE精神損害，即精神狼瘡(psychiatric SLE，PSLE)的臨床特點。

臨床表現(xiàn)

NPSLE臨床異質性極強，既可能作為首發(fā)癥狀，也可能出現(xiàn)在病程的任意階段。本病包括中樞、周圍神經系統(tǒng)狼瘡和PSLE，PSLE以臨床表現(xiàn)為基礎，又分為急性狂亂狀態(tài)、焦慮癥、認知功能障礙、情感障礙和精神病。迄今為止，多項關于本病臨床特點的大型流行病學研究問世，Unterman等[3]薈萃分析1999年4月至2008年5月采用ACR分類標準、病例數(shù)超過30例的17項臨床研究，總病例數(shù)5 057例，發(fā)現(xiàn)NPSLE發(fā)生率為56.3%[95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)42.5%～74.7%]，且回顧性研究(17.6%)和前瞻性研究(44.5%)存在明顯差別。其中，情感障礙為20.7%(95%CI11.5%～37.4%)，認知功能障礙為19.7%(95%CI10.7%～36.0%)，焦慮癥為6.4%(95%CI3.0%～13.6%)，精神病為4.6%(95%CI2.4%～8.8%)，急性狂亂狀態(tài)為3.4%(95%CI1.1%～10.3%)，提示本病可能在特定人種中存在特異性臨床綜合征、并發(fā)癥或后遺癥。

但是，Asano等[4]檢索2001年至2011年BIREME、PubMed和CAPES數(shù)據庫，發(fā)現(xiàn)PSLE臨床以情感障礙和焦慮癥最常見，多數(shù)研究也認為活動性SLE發(fā)生情感障礙風險大且自殺意念(suicide ideation)增強，甚至可達8.3%，自殺發(fā)生率明顯高于普通人群，與是否獲得其他家庭成員的理解與幫助及每日潑尼松的使用劑量明顯相關。Meszaros等[5]研究發(fā)現(xiàn)半數(shù)以上SLE患者診斷NPSLE前已存在精神癥狀，其中以焦慮癥和認知功能障礙最常見，而患者對疾病的反應也會導致焦慮癥和抑郁癥。并且，女性新發(fā)抑郁癥、認知功能障礙或精神病且有SLE家族史者，若抗核抗體滴度明顯增高，也有助于診斷PSLE。

抑郁癥是PSLE最常見的情感障礙性疾病，躁狂癥并不常見。并且，抑郁癥狀也有明顯異質性，包括疲勞、易激惹、沮喪、偏執(zhí)、消瘦、無欲及自殺傾向[6]，流行病研究中心抑郁等級(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale，CES-D)研究方法可作為SLE抑郁量表研究的“金標準”。而且，Shen等[7]發(fā)現(xiàn)抑郁癥、焦慮癥、受教育水平、家庭收入、疾病活動度、年齡及工作狀態(tài)直接或間接影響SLE相關生活品質，其中，抑郁癥和焦慮癥是顯著預測因子，有助于提高臨床評價和治療策略的敏感性。并且，Kohut等[8]對兒童、青少年及成人SLE患者抑郁癥的研究，也發(fā)現(xiàn)26%兒童和青少年以及44%成人發(fā)病，軀體癥狀常見，但與病程、生活品質、抗磷脂抗體(anti-phospholipid，aPL)、SLE腎臟或神經精神損害病史無明顯相關，而與激素使用有關，對疼痛特別是夜間疼痛及時干預及心理疏導可明顯減輕抑郁的程度。

認知功能障礙在功能性和器質性精神疾病中很難鑒別，且臨床可能并非由疾病活動度、疾病負荷和激素治療直接導致[6]。Peretti等[9]研究腦功能影像正常的SLE女性，發(fā)現(xiàn)認知功能損害多見于高加索人種，且多為日常功能認知領域損害，并與腦自身抗體滴度增高明顯相關。

焦慮癥臨床較常見，高度焦慮和低齡均為抑郁癥的危險因素，且與疾病活動明顯相關。但是，Hawro等[10]發(fā)現(xiàn)焦慮癥與SLE病程較短以及激素累積劑量較小明顯相關。

器質性精神病常與SLE活動性相關，并對免疫抑制治療敏感，Muscal等[11]研究發(fā)現(xiàn)臨床以偏執(zhí)型錯覺及視、聽幻覺最常見，但發(fā)病率并未明顯高于其他自身免疫病，且需與激素治療誘導的精神病相鑒別。同時，急性狂亂狀態(tài)是指短暫性、彌漫性神經精神功能失調，表現(xiàn)為急性波動的意識紊亂和定向障礙，多伴隨注意力、認知功能和對外界感知能力的下降，但臨床特點界定相當模糊，大致與譫妄類同[6]。

發(fā)病機制

PSLE發(fā)病機制尚不清楚，其病因學可能是多因素性的，包括微血管病變、自身抗體和鞘內炎性細胞因子/趨化因子等[12-13]。但是，各型是否存在獨立的病因學機制？抑或存在共同的病因學機制？現(xiàn)有的資料尚無支持其存在特異性發(fā)病機制的科學依據，多數(shù)研究認為血腦屏障損害，鞘內興奮性氨基酸受體(尤其NMDA受體及其亞單位)及血抗Ro/La抗體、抗核糖體P、兒茶酚胺及腦源性神經營養(yǎng)因子水平增高與PSLE明顯相關。同時，多種細胞因子/趨化因子也與PSLE發(fā)病有關[14]，主要包括IL-1、IL-1β、可溶性IL-2R、IL- 6、IL- 8、IL-10、TNF-α、IFN-γ和IFN-α以及CXC家族(CXCL8、CXCL9、CXCL10和CXCL16)、CC家族(CCL2和CCL5)和CX3C家族(CX3CL1)。

病理上，微血管病變與PSLE發(fā)病明顯相關[12，15]，主要表現(xiàn)為多灶性微血栓形成、反復缺血伴微血管炎癥反應、aPL陽性及毛細血管周圍小膠質細胞增生，即微血管損害伴微血栓形成導致微血管栓塞是PSLE病理基礎。

神經影像及神經精神問卷調查

目前，常規(guī)磁共振成像(conventional MRI，cMRI)仍被認為是NPSLE影像學診斷的“金標準”，25%～50%的無神經精神癥狀SLE患者可發(fā)現(xiàn)cMRI異常，隨著年齡增加、病情惡化以及合并神經精神癥狀或抗磷脂抗體綜合征時，cMRI檢出率可達75%。并且，隨著神經影像學的發(fā)展，尤其功能性放射性核素腦掃描等新技術的發(fā)展，診斷的敏感度明顯增高。PSLE患者腦MRI常表現(xiàn)為腦白質異常，精神癥狀容易復發(fā)，隨訪腦SPECT有利于證實治療的有效性[16]。Arinuma等[17]研究發(fā)現(xiàn)PSLE患者腦MRI異常與患者發(fā)病年齡、血自身抗體水平無明顯相關，但與腦脊液蛋白和IL- 6水平明顯相關，且具有可變性，提示損害程度及預后與中樞神經系統(tǒng)炎癥反應的程度明顯相關。

神經精神問卷調查有助于器質性和功能性疾病的臨床鑒別，但醫(yī)師和患者往往同時存在主觀偏倚，且多數(shù)問卷條目過多、設計復雜，對不同國家、人群、種族及疾病亞型特異性不高，目前已較少常規(guī)使用。ACR關于NPSLE分類診斷標準推薦的1小時神經精神癥狀測定的問卷調查，目前相對規(guī)范而可靠[6]。

即便如此，PSLE神經病理學和神經影像學表現(xiàn)仍缺乏高度的敏感度和特異度，這也是歐洲抗風濕聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)、ACR和SLICC均未將其引入分類診斷標準的根本原因。

臨床治療

現(xiàn)有的可以用于指導治療的資料僅限于小型病例對照研究、病例報告和描述性研究，且多數(shù)為回顧性研究。2010年EULAR關于NPSLE臨床干預和2013年關于SLE目標治療國際推薦問世，是臨床治療學的重大突破，但是，這些推薦也僅僅是建立在“命名和病例定義”[1]基礎上的專家共識，仍以經驗治療為主，包括對癥治療、免疫抑制治療和抗血小板/抗凝治療，未討論生物制劑的臨床應用。Hanly[18]認為對自身免疫介導炎癥反應性損害、血管性損害及認知功能損害的干預尤為重要，而Jeltsch-David等[19]認為明確生物標記有助于提高PSLE的預測及指導治療，并重點推薦對癥處理流程及方法，包括抗抑郁治療、抗精神病治療以及緊張癥的治療等，急性狂亂狀態(tài)及精神病對癥治療同時必須加強免疫抑制治療；進而確定阿司匹林作為預防性治療的支柱地位；對于aPL滴度持續(xù)明顯增高者，抗凝治療(多為華法令)目標INR可達3.0以上。

免疫抑制治療是PSLE治療的基礎，包括糖皮質激素、免疫抑制劑、免疫清除及重建治療等，2006年關于SLE神經精神損害進行免疫抑制治療的系統(tǒng)評價后，僅有1篇關于PSLE不同臨床亞型的小樣本隨機對照研究，該低質量的研究提示環(huán)磷酰胺較甲潑尼龍能更有效減輕SLE精神損害的程度[20]。難治性病例多數(shù)治療中位時間大于1年，且激素及抗瘧藥導致SLE精神癥狀越來越受到重視[8]。目前，美國食品藥品管理局已批準可用于臨床治療危重性、難治性SLE的生物制劑為Rituximab、Abatacept和Belimumab，許多新型生物制劑仍處在臨床試驗階段。

結　　語

在過去的50年里，SLE精神損害越來越受到重視，現(xiàn)有資料顯示雖然長程發(fā)病并不明顯影響生存率，而影響患者的生活質量，但是，神經精神損害仍是目前SLE最主要的死亡原因[6，18]。隨著神經免疫學、神經影像學及臨床治療學的進展，早期診斷、積極評估及目標治療可以明顯控制發(fā)作、改善生存質量及提高預期壽命。未來的研究方向將可能更關注于PSLE患者的臨床注冊、疾病活動性評價及難治性病例干預的研究。

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