妊娠合并急性白血病三例并文獻復習

作者單位： 510180 廣州，廣州市婦女兒童醫(yī)療中心產(chǎn)科(郭芳)；510630 廣州，中山大學附屬第三醫(yī)院血液科(鄭永江)

妊娠合并急性白血病三例并文獻復習

郭芳鄭永江

【摘要】目的探討妊娠合并急性白血病的診斷和治療原則。方法報道3例妊娠合并急性白血病的典型病例，并以“妊娠”、“白血病”為檢索詞，在Pubmed、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺檢索國內(nèi)外相關文獻，結(jié)合2014年國內(nèi)外文獻分析妊娠合并急性白血病的臨床特點。結(jié)果3例全部為妊娠期間診斷為急性白血病。其中1例為妊娠早期合并急性白血病，于局部麻醉下人工流產(chǎn)；2例為妊娠晚期合并急性白血病， 1例于妊娠期行化學治療后至孕36周早產(chǎn)一活嬰，1例以期待療法至孕35+4周獲得活嬰。2例產(chǎn)后均子宮復舊良好，產(chǎn)褥期無嚴重母體產(chǎn)科并發(fā)癥如產(chǎn)后大出血、DIC、子宮切除、肝腎衰竭等。期待療法患者因產(chǎn)后拒絕化學治療，于剖宮產(chǎn)術后2個月死亡。2014年發(fā)表的妊娠與急性白血病的臨床研究有7篇。國內(nèi)外文獻顯示，在妊娠中晚期比在早期接受治療胎兒的并發(fā)癥更少，但延遲治療可能影響母體的治療，導致完全緩解率降低。結(jié)論妊娠期間合并急性白血病發(fā)生率較低，但處理棘手，需要多學科綜合治療，治療時應根據(jù)患者所在妊娠階段、意愿及白血病的狀態(tài)等制定個體化診療方案。

【關鍵詞】妊娠；急性白血??；化學治療

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.05.011

通訊作者，鄭永江，E-mail:zhengyongjiang@aliyu.com

收稿日期：(2015-01-12)

Acute leukemia during pregnancy: a report of 3 cases and literature reviewGuoFang,ZhengYongjiang.DepartmentofObstetrics,GuangzhouWomenandChildren’sMedicalCenter,Guangzhou510180,China

Correspondingauthor,ZhengYongjiang,E-mail:zhengyongjiang@aliyun.com

Abstract【】ObjectiveTo investigate the diagnosis and treatment of acute leukemia during pregnancy.MethodsThree typical cases of acute leukemia during pregnancy were reported. And “pregnancy” and “l(fā)eukemia”(and corresponding Chinese terms) were used to retrieve related literature in PubMed and WanFang database to analyze the clinical characteristics of patients with leukemia during pregnancy. ResultsThree pregnant subjects were diagnosed with leukemia during pregnancy. One patient complicated with acute leukemia during early pregnancy was subject to abortion under local anesthesia. The remaining 2 cases had acute leukemia during late pregnancy, one of whom delivered a premature infant after receiving chemotherapy and the other one delivered an infant at 35+4 gestational weeks following expectant treatment. The uterus in all patients was well recovered. No severe maternal complications, such as postpartum hemorrhage, disseminated intravascular coagulation (DIC), hysterectomy, renal and hepatic function failure, were observed during postpartum period. The patient receiving expectant therapy rejected chemotherapy and died at 2 months after cesarean section. A total of 7 clinical studies of acute leukemia during pregnancy were retrieved in 2014 and demonstrated that the infants had less complications if their parents received treatment during middle and late pregnancy compared with those treated during early pregnancy. However, delayed treatment probably affected the clinical efficacy for pregnant women and thus reduced the overall remission rate. ConclusionsThe incidence of acute leukemia during pregnancy was relatively low, requiring multidisciplinary comprehensive treatment. Individualized diagnosis and treatment should be delivered according to the stage of pregnancy, patients’ intention and severity of leukemia.

【Key words】Pregnancy; Acute leukemia; Chemotherapy

妊娠期間最常見的腫瘤是乳腺癌和宮頸癌，其次是黑色素瘤、白血病和淋巴瘤等[1]。妊娠合并急性白血病少見。據(jù)報道，1 000次妊娠中合并有白血病患者僅1例；Terek等[2]報道，75 000次妊娠中有1次發(fā)生急性白血病(AL)。AL是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病，因白血病細胞自我更新增強、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中，白血病細胞大量增生累積，使正常造血受抑制并浸潤其他器官和組織。AL起病急，進展快，一般自然進程僅數(shù)周或數(shù)月。不同病種的AL在病因、臨床特點、致病機制、細胞形態(tài)、免疫表型、遺傳學特征及治療方法和預后等方面存在較大差異[3-4]。在妊娠合并白血病中有28%為急性淋巴細胞白血病，余為急性髓系白血病以及慢性髓系白血病[5]。關于白血病對妊娠分娩的影響、白血病及其治療對胎兒影響、化學治療對嬰兒發(fā)育的影響等暫無系統(tǒng)研究。為此，本文回顧性分析了3例妊娠合并AL典型病例，并復習相關文獻，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、研究對象

收集2013年1月至2014年12月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心以及中山大學附屬第三醫(yī)院收治的3例妊娠合并AL患者。3例患者均為妊娠后產(chǎn)檢時發(fā)現(xiàn)白細胞異常，均經(jīng)過骨髓細胞學、流式細胞學檢查和(或)細胞形態(tài)學、組織化學染色、免疫學、細胞遺傳學以及分子生物學檢查，確診為AL。其中妊娠早期1例，妊娠晚期2例。根據(jù)2008年新修訂的WHO《造血與淋巴組織腫瘤分類》診斷分型，急性粒細胞白血病部分分化型(M2)2例，急性淋巴細胞白血病1例[4]。3例患者均簽署了研究知情同意書。

二、研究方法

1. 典型病例資料收集

收集3例妊娠合并AL患者的病歷資料，總結(jié)其診治經(jīng)過、妊娠結(jié)局及隨訪結(jié)果。

2. 文獻檢索

以“妊娠”、“白血病”為檢索詞，在Pubmed及萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺，收集并分析相關文獻。

結(jié)果

一、3例妊娠合并AL患者的病歷資料

3例患者分別在產(chǎn)科及血液科門診首診，經(jīng)會診后收入血液科病房。入院后立即予水化、堿化、利尿及預防感染、輸注血制品等治療，按照血液科常規(guī)給予完善血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等檢查，并行骨髓細胞學、流式細胞學、染色體及分子生物學檢查。例1妊娠早期患者根據(jù)患者意愿予人工流產(chǎn)，人工流產(chǎn)后按照Ticku等[6]給予長春新堿、柔紅霉素、環(huán)磷酰胺、潑尼松(VDCP)方案化學治療，經(jīng)1個療程誘導緩解，繼續(xù)給予VDLP、大劑量甲氨喋呤等鞏固2個療程，因與其胞妹HLA配型全相合，鞏固2個療程后行異基因造血干細胞移植，隨訪至2014年12月31日，患者情況良好，行短串聯(lián)重復系列檢查(STR-PCR)提示為完全供者型，微小殘留病灶檢查(MRD)提示處于正常水平，目前無移植后相關并發(fā)癥。例2妊娠晚期患者，經(jīng)與患者及其家屬充分溝通同意后，給予米托蒽醌加阿糖胞苷化學治療1個療程，同時密切監(jiān)測胎兒狀態(tài)，胎兒足月后予剖宮產(chǎn)產(chǎn)下一健康男嬰，預后評估為低危，繼續(xù)給予化學治療，目前仍在化學治療中，MRD監(jiān)測處于低水平。例3妊娠晚期患者，經(jīng)患者及其家屬要求，給予期待療法，妊娠期間給予預防感染，輸血及對癥支持治療，待胎兒足月予剖宮產(chǎn)產(chǎn)下一健康男嬰，剖宮產(chǎn)術后要求自動出院，2個月后死亡。 3例患者的具體資料見表1。

二、妊娠合并白血病的文獻檢索結(jié)果

萬方數(shù)據(jù)庫顯示有286篇關于妊娠與白血病的研究，Pubmed有3 886篇關于妊娠與白血病的研究。其中，2014年發(fā)表的妊娠與AL的臨床研究有7篇。國內(nèi)的學者王大鵬等[7]報道了圍生期的23例妊娠合并白血病患者，包括妊娠前診斷的白血病9例和妊娠期首次診斷的白血病患者14例，其中AL 8例(急性髓細胞白血病7例，急性淋巴細胞白血病1例)，慢性髓細胞白血病(慢性期)6例，隨訪結(jié)果示妊娠期死亡1例，失訪4例，余18例隨訪3個月～13年，母親存活11例，因原發(fā)病死亡7例，新生兒均發(fā)育正常。吳東升等[8]研究了妊娠合并白血病患者40例，隨訪結(jié)果示5例嬰兒7年健在，其余嬰兒死亡；40例患者中有5例未接受治療，臨床癥狀無緩解，均死亡。潘耀柱等[9]研究了2例以乳腺腫塊為首發(fā)表現(xiàn)的妊娠期急性髓細胞白血病患者，治療后預后不佳。國外的學者回顧性分析了32例白血病合并妊娠的患者，11例為慢性粒細胞白血病合并妊娠，21例為AL合并妊娠。AL中有10例患者在妊娠時接受化學治療，這些患者中有7例產(chǎn)下正常活胎，3例發(fā)生自然流產(chǎn)；未接受化學治療的11例AL患者中，3例在胎兒34周正常分娩后才開始化學治療，8例在開始化學治療前已經(jīng)流產(chǎn)。32例患者中有18例患者行造血干細胞移植，其中AL患者9例；追蹤16年后，有5例仍然存活，其中1例為化學治療者，4例為移植者[10-12]。綜合上述研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠中晚期比在早期接受治療胎兒的并發(fā)癥更少，但延遲治療可能影響母體的治療，導致完全緩解率降低，因此制定方案時需充分考慮母體和胎兒的治療效果。

表1

3例妊娠合并白血病患者的臨床資料

討論

AL的臨床表現(xiàn)包括正常骨髓造血功能受抑制的表現(xiàn)和白血病細胞增殖浸潤的表現(xiàn)。常見的臨床表現(xiàn)有貧血、出血、發(fā)熱、胃腸道反應、頭暈乏力、肝脾淋巴結(jié)腫大等，而妊娠期間也可能有出血、貧血、頭暈、乏力這些癥狀，易誤診為營養(yǎng)不良性貧血、妊娠期良性血小板減少癥等而延誤診斷治療。骨髓穿刺檢查是安全的，確診必須行骨髓檢查，有類似癥狀的患者應引起重視并及時到血液科就診，排除妊娠期并發(fā)白血病的可能[3]。

妊娠合并惡性腫瘤的治療比較復雜，往往需要多學科的綜合治療?；瘜W治療劑量也是推薦合適的劑量，劑量太大對孕婦及胎兒均存在風險。最好避免在妊娠早期給予化學治療，因為妊娠早期化學治療藥物影響胎兒器官形成。在妊娠中期及晚期給予化學治療報道較多，但是，也有胎兒生長發(fā)育遲緩、胎兒宮內(nèi)或者新生兒死亡、早產(chǎn)以及骨髓抑制的相關報道。

妊娠期間的生理變化會影響藥物的分布、代謝以及排出。然而，沒有藥代動力學的研究結(jié)果能確定不同的妊娠婦女應該接受不同的化學治療劑量。目前已知許多毒性藥物可以通過胎盤到達胎兒的血液循環(huán)。在妊娠早期，化學治療藥物的暴露是最危險的階段，因為植入(第1～2周)和胚胎的發(fā)育(第3～8周)都是在這個時期。這個時期藥物的主要毒性反應是自然流產(chǎn)和主要胚胎發(fā)育畸形。研究表明，在妊娠早期使用化學治療藥物有10%～20%的風險發(fā)生先天性畸形，有33%的風險導致不良妊娠結(jié)局。妊娠期間的化學治療藥物包括蒽環(huán)類藥物、抗代謝藥物以及烷化劑等。在這些藥物中，多柔比星是報道最多的、在妊娠期間使用的藥物。此外，有報道指出，接受過化學治療的胎兒與反應性氣道疾病及復發(fā)性中耳炎相關[13]。在妊娠早、中期，抗葉酸類抗腫瘤藥如甲氨蝶呤具有高風險的致畸作用，應避免使用的。阿糖胞苷和抗代謝藥物與四肢畸形相關。雖然胎兒在宮內(nèi)暴露于蒽環(huán)類藥物時是否存在心臟毒性目前仍存在爭議，但一般認為蒽環(huán)類藥物干擾眼睛及肢體的生長發(fā)育，且可能引起心力衰竭。在上述化學治療藥物中，烷化劑致畸的可能性相對較低。到目前為止，還沒有嬰兒的肺損傷與博來霉素相關的報道，也沒有嬰兒神經(jīng)損傷與長春新堿的相關報道[11，14-17]。

本文所報道的3例患者在治療中均有較好的代表性，例1患者為妊娠早期合并AL，經(jīng)患者及其家屬同意給予人工流產(chǎn)術后行化學治療，人工流產(chǎn)過程中存在感染及出血的風險，需密切監(jiān)測血小板及凝血功能等，治療上予預防感染、輸注血小板等治療。例2患者為妊娠晚期，患者及其家屬要求保胎，初診時白細胞較高，給予水化、堿化及降白細胞藥物治療，但因妊娠期間合并貧血、營養(yǎng)不良及化學治療藥物等因素導致子宮胎盤微循環(huán)障礙，胎兒宮內(nèi)慢性營養(yǎng)供給不足，并發(fā)不均性胎兒宮內(nèi)生長受限。例3患者亦同樣是妊娠晚期，但患者及其家屬拒絕化學治療，予期待療法，妊娠期間給予地塞米松促進胎兒肺部成熟，這也可能是妊娠期血糖升高，導致患者并發(fā)妊娠期糖尿病的原因之一。

總之，妊娠期間合并AL發(fā)生率較低，但處理比較棘手，需要多學科綜合治療。一般主張妊娠早期AL應及時終止妊娠,術后及早予以化學治療。妊娠中晚期的AL, 應進行化學治療并輔以支持療法, 爭取在病情緩解后分娩。

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(本文編輯：林燕薇)

臨床研究論著