黃褐斑治療新靶點(diǎn)

楊 鵬, 麥 躍, 孫林潮，張雅潔，楊慧蘭，

1.深圳美萊醫(yī)療美容醫(yī)院 廣東 深圳 5180022.長沙美萊醫(yī)療美容醫(yī)院皮膚科湖南 長沙 410000；3. 暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬深圳市人民醫(yī)院皮膚科 廣東 深圳 518020;4.4. 南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院皮膚科 廣東 廣州510010

黃褐斑治療新靶點(diǎn)

楊 鵬1, 麥 躍2, 孫林潮2，張雅潔3，楊慧蘭4，

1.深圳美萊醫(yī)療美容醫(yī)院 廣東 深圳 518002
2.長沙美萊醫(yī)療美容醫(yī)院皮膚科湖南 長沙 410000；
3. 暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬深圳市人民醫(yī)院皮膚科 廣東 深圳 518020;
4.4. 南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院皮膚科 廣東 廣州510010

黃褐斑；治療靶點(diǎn)；

黃褐斑是一種常見的主要發(fā)生于面部的黃褐色色素沉著斑，主要累及亞洲女性人群。雖然黃褐斑發(fā)病與內(nèi)分泌有內(nèi)在的聯(lián)系，但其具體病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，導(dǎo)致各種治療方法褒貶不一，療效不確切。以往黃褐斑發(fā)病機(jī)制研究主要側(cè)重在黑素的合成和代謝途徑，治療原則是抑制黑素細(xì)胞的活性和促進(jìn)黑素的代謝[1]，故黃褐斑的光電治療成為一個(gè)熱點(diǎn)，在臨床上也取得了較好的效果，但近年來隨著敏感性皮膚發(fā)病率日益增多，光電治療對(duì)黃褐斑的效果逐漸降低，且目前越來越多的研究表明皮膚的屏障功能受損和皮膚微炎癥等因素均在黃褐斑的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用。本文就黃褐斑和皮膚屏障的關(guān)系探討黃褐斑治療新靶點(diǎn)。

1 黃褐斑病因流行病學(xué)改變

黃褐斑的病因十分復(fù)雜。大致可分為遺傳因素、物理性因素(如紫外線等)、化學(xué)性因素(如重金屬砷、錫、銀、汞等物質(zhì)刺激)、內(nèi)分泌因素(妊娠、垂體、甲狀腺、腎上腺、性腺功能紊亂等致黃體酮、雌激素水平變化)、皮膚表面菌群失調(diào)、代謝性因素等幾大類。以往黃褐斑病因流行病調(diào)查最突出的病因是遺傳、內(nèi)分泌紊亂和日曬[2]。近年研究表明[3-4]敏感性皮膚在各地區(qū)黃褐斑發(fā)病因素的流行病學(xué)調(diào)查研究中越來越突出，逐漸被引起重視。而皮膚的敏感性主要是因?yàn)槠つw屏障功能的損壞導(dǎo)致。表皮屏障功能對(duì)皮膚炎癥形成都具有重要的調(diào)節(jié)作用。早期就有學(xué)者等[5]提出皮膚屏障受損會(huì)導(dǎo)致皮膚色素沉著。研究證明[6]UV輻射導(dǎo)致皮膚損傷的作用機(jī)制是在破壞皮膚屏障功能的基礎(chǔ)上進(jìn)而引發(fā)皮膚功能的普遍退化和衰老。葛西健一郎[7]甚至認(rèn)為黃褐斑的產(chǎn)生與過度的慢性刺激造成皮膚屏障的破壞有直接的關(guān)系。說明黃褐斑的產(chǎn)生與敏感性皮膚導(dǎo)致皮膚炎癥性因素的增加緊密相關(guān)，致使黃褐斑病因流行病學(xué)的改變。近年來隨著環(huán)境因素改變，空氣污染在黃褐斑的發(fā)生作用也引起關(guān)注[8]。根據(jù)以上病因我們可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，原因不明的我們稱之為原發(fā)性，如內(nèi)分泌因素、代謝性因素等導(dǎo)致的。本身有獨(dú)立而明確的病因稱之為繼發(fā)性，如物理性、化學(xué)性和炎癥性因素。

2 屏障功能受損與黃褐斑的發(fā)病機(jī)制

皮膚屏障功能是維持皮膚正常生理的重要結(jié)構(gòu),由具有親水性的角質(zhì)細(xì)胞間隔地“堆砌”于連續(xù)的富含非極性特定脂類的疏水性細(xì)胞間基質(zhì)中而形成一種特殊的“磚- 墻”結(jié)構(gòu)體系[9]。主要功能是防止外界有害刺激如各種化學(xué)物質(zhì)和病原微生物等經(jīng)皮滲透，同時(shí)能夠承受機(jī)械外力作用并具有調(diào)節(jié)經(jīng)皮水分流失(TEWL)。皮膚屏障的破壞，致使皮膚處于一種高度敏感的狀態(tài), 不完整的皮膚屏障使外源性的抗原容易透過皮膚進(jìn)入體內(nèi)，被抗原呈遞細(xì)胞呈遞后引起變態(tài)反應(yīng)。皮膚神經(jīng)末梢結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,皮膚感覺神經(jīng)纖維信號(hào)傳導(dǎo)釋放增多和免疫反應(yīng)性增強(qiáng)[10]，少量抗原即會(huì)使皮膚產(chǎn)生較強(qiáng)的變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致輕微的炎癥反應(yīng)，發(fā)生炎癥后色素沉著（PIH）。在相同紫外線的照射下，酪氨酸酶的活性及黑素相關(guān)蛋白激酶更易增加，黑素細(xì)胞活性增強(qiáng)，色素顆粒分泌增多。同時(shí)角質(zhì)層水分減少，角質(zhì)形成細(xì)胞功能與結(jié)構(gòu)障礙，不能將黑素及時(shí)運(yùn)輸?shù)奖砥?dǎo)致黑素代謝障礙。何黎等[11]對(duì)四種類型黃褐斑進(jìn)行無創(chuàng)性皮膚生理功能測試，研究結(jié)果顯示黃褐斑患者皮膚角質(zhì)層含水量減少，經(jīng)表皮水分丟失( TEWL) 增多，有力說明了黃褐斑患者存在皮膚屏障功能受損，顏面部皮膚表現(xiàn)干燥，局部易激發(fā)炎癥反應(yīng)，血管擴(kuò)張，最終導(dǎo)致色素沉著。皮膚屏障受損導(dǎo)致的血管擴(kuò)張也可能是導(dǎo)致黃褐斑因素之一。Kim 等[12]對(duì)黃褐斑皮損進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)與附近非皮損部位相比，血管內(nèi)皮生長因子在角質(zhì)形成細(xì)胞中有更高的表達(dá)。

既往對(duì)于黃褐斑的病理特征描述為黃褐斑皮損區(qū)黑素細(xì)胞的合成黑素功能活躍，基底層黑素顆粒增加，但無黑素細(xì)胞的增殖。但近年來的研究顯示[13]部分黃褐斑患者黃褐斑皮損區(qū)具有炎性反應(yīng)特征改變，表現(xiàn)為各組對(duì)比得出炎癥癥狀和事件觸發(fā)了黃褐斑病變，并且炎癥組對(duì)比非炎癥組來說真皮包含了更多的CD68+噬黑色素細(xì)胞，CD117+肥大細(xì)胞和LCA+白血球。在亞洲皮膚中炎癥臨床特征和炎癥細(xì)胞的增加參與了黃褐斑病變的發(fā)展。同時(shí)另有證據(jù)顯示[14]在黃褐斑皮損區(qū)出現(xiàn)炎性因子產(chǎn)生基底膜損傷，導(dǎo)致表皮功能活躍的黑素細(xì)胞和黑素顆粒進(jìn)入真皮，產(chǎn)生持久性的色素沉著，從而使黃褐斑難治化。所以，根據(jù)病理提示，在臨床上需要對(duì)黃褐斑區(qū)分為炎癥性和非炎癥性群組，在治療原則上需要區(qū)別對(duì)待。

3 黃褐斑治療新靶點(diǎn)

隨著激光和強(qiáng)脈沖光的出現(xiàn)，針對(duì)黃褐斑的治療方法層出不窮，取得了肯定的療效。主要治療原則遵循選擇性光熱作用等激光原理[15-16]，破壞黑素顆粒、加速黑素小體降解和增加黑素的代謝[17]。同時(shí)輔助減少誘因的刺激(如防曬、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌)。但臨床上也出現(xiàn)了一些副作用。特別在亞洲人群中，強(qiáng)脈沖光和Q開關(guān)激光療效短暫且可逆轉(zhuǎn)，炎癥后色素沉著很常見，伴隨著高復(fù)發(fā)率[18]。臨床上低能量Q 開關(guān)1064nm Nd：YAG 激光當(dāng)頻繁進(jìn)行黃褐斑治療可能引起斑駁狀色素脫失[19-20]。

近兩年來，在臨床治療中觀察到，光電治療對(duì)黃褐斑的效果有降低的趨勢，同時(shí)出現(xiàn)光電治療后甚至出現(xiàn)黃褐斑加重趨勢。追其原因，更多的研究表明隨著敏感皮膚人群的增加，炎癥性黃褐斑皮膚屏障功能受損，在進(jìn)行激光或其他針對(duì)黑素的治療時(shí)，往往刺激皮膚的炎癥反應(yīng)更加激烈，從而導(dǎo)致黃褐斑癥狀的加重[21]。如同常見的過敏性皮炎和銀屑病等皮膚疾病都表現(xiàn)屏障功能降低,表皮屏障破壞的復(fù)雜反應(yīng)不同程度地參與或觸發(fā)這類疾病的病因及病理過程。以往多是針對(duì)臨床表現(xiàn)進(jìn)行對(duì)癥治療,并未對(duì)恢復(fù)皮膚屏障功能這一靶點(diǎn)進(jìn)行有針對(duì)性的探討,近來研究發(fā)現(xiàn)協(xié)助表皮屏障重建對(duì)該類疾病的治療起到一定的作用[22]。同理，基于這種新觀念，我們應(yīng)重新審視黃褐斑的治療方法，對(duì)于黃褐斑的治療不僅需要治療原發(fā)皮損，還應(yīng)重建受損的皮膚屏障功能放在治療首位。通過屏障功能的重建，減少皮膚的刺激，消除炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定黑素細(xì)胞，減少色素沉著，對(duì)黃褐斑的治療具有非常重要的意義。

4 皮膚屏障重建

4.1 皮膚屏障可以分為廣義與狹義的屏障。廣義的屏障主要指的是皮膚各層間的結(jié)構(gòu)的相關(guān)的屏障；而狹義的主要是指皮膚角質(zhì)層的有關(guān)屏障。“磚-砂漿”模型常用于描述角質(zhì)層的雙室系統(tǒng)，其中角質(zhì)形成細(xì)胞構(gòu)成磚塊，特定脂質(zhì)是“砂漿”或“水泥”， 維持和保證“磚”和“灰漿”兩個(gè)組分以及他們功能的正常才能確保皮膚的完整性、正常的水合作用和老化角質(zhì)形成細(xì)胞的脫落。皮膚屏障重建就是“磚-砂漿”結(jié)構(gòu)體系的重建，涉及到兩個(gè)方面：皮脂膜的完善和角質(zhì)細(xì)胞增殖與分化。

4.2 皮脂膜的修復(fù)主要通過使用適合的生理性脂質(zhì)和外涂保濕劑進(jìn)行屏障修復(fù)。角質(zhì)層角質(zhì)形成細(xì)胞問復(fù)層板層膜結(jié)構(gòu)是屏障功能的主要結(jié)構(gòu)，適當(dāng)比例的脂類混合物是形成正常復(fù)層板層膜結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)，三種脂類(膽固醇、脂肪酸和神經(jīng)酰胺)以最佳比例混合同時(shí)外用可加速皮膚屏障功能的恢復(fù)。同時(shí)保濕劑用以模擬人體皮膚中由油、水、天然保濕因子(natural moisturizing factor NMF)組成的天然保濕系統(tǒng)，能夠在皮膚表層構(gòu)筑封閉性的保護(hù)膜，讓角質(zhì)層的水合狀態(tài)情況提升，有助于延緩水分丟失、增加真皮一表皮水分滲透、為皮膚暫時(shí)提供保護(hù)、減少損傷、促進(jìn)修復(fù)過程。

4.3 角質(zhì)層細(xì)胞的修復(fù)主要是促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化。皮膚滾針的運(yùn)用，可以通過對(duì)表皮基底層細(xì)胞組織的刺激與修復(fù)而達(dá)到治療目的。該治療原理分為兩個(gè)階段[23-24]，第一階段是損傷的階段，主要特征是創(chuàng)傷和出血，釋放血小板，因?yàn)檠装Y導(dǎo)致中性粒細(xì)胞趨化。這些細(xì)胞釋放生長因素，如TGF-α，TGF-β，血小板衍化生長因子，激活蛋白3，結(jié)締組織生長因子。這些生長因子改變角質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的活性。第二階段是損傷愈合階段，中性粒細(xì)胞是由單核細(xì)胞取代,當(dāng)組織形成和擴(kuò)散導(dǎo)致上皮形成,血管生成,膠原蛋白的生產(chǎn)。這個(gè)時(shí)候成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白III,彈性蛋白、粘多糖、蛋白聚糖。同一時(shí)間內(nèi)，單核細(xì)胞分泌纖維細(xì)胞生長因子，血小板衍化生長因子，TGF-α，TGF-β，表皮角質(zhì)細(xì)胞迅速從損傷處遷移、增殖，導(dǎo)致表皮變厚。同時(shí)皮膚滾針可以在皮膚表面創(chuàng)建很多微通道，提高藥物(生長因子或抑制酪氨酸藥物)的透皮吸收[25]。

4.4 抗炎、抗刺激。天然皮脂膜中的亞油酸、亞麻酸具有一定的抗刺激、抗敏作用，增加一些活性物質(zhì)，如：天然活泉水、植物提取物等，在恢復(fù)皮膚屏障的同時(shí)可抵抗皮膚的炎癥、刺激反應(yīng)。

4.5 糾正pH值。pH值可影響皮膚屏障功能，Mauro等[26]人試驗(yàn)證明：將屏障功能破壞后的動(dòng)物皮膚放在中性(pH 7.4)緩沖液時(shí)，屏障功能的恢復(fù)速度減慢，而在酸性(pH 5.5)緩沖液可糾正中性緩沖液所致的屏障功能的異常改變。因此，在恢復(fù)患者皮膚屏障功能時(shí)，還需注意調(diào)整皮膚的局部pH值，禁用含堿性皂基的清潔劑潔膚。

綜上所述，皮膚屏障功能的重建成為黃褐斑治療的新靶點(diǎn)。我們回顧了黃褐斑病因流行病學(xué)的改變，說明了黃褐斑治療失敗與加重的原因，皮膚屏障功能的障礙導(dǎo)致對(duì)外部的刺激效應(yīng)放大，同時(shí)產(chǎn)生的皮膚微炎癥，導(dǎo)致色素沉著，這些新觀察推論一個(gè)強(qiáng)有力的理由，黃褐斑的治療新方式——表皮屏障重建療法。我們應(yīng)根據(jù)皮膚屏障的結(jié)構(gòu)提示我們?cè)谶M(jìn)行皮膚滾針治療的同時(shí)應(yīng)根據(jù)不同皮膚類型使用保濕、舒緩的醫(yī)學(xué)護(hù)膚品，以恢復(fù)皮膚屏障[27]。

[1]Sehgal VN,Verma P,Srivastava G,et al.Melasma：Treatmentstrategy [J].J CosmetLaser Ther,2011,13 (6)：265-279.

[2] Handel AC1, Miot LD2, Miot HA2. Melasma： a clinical and epidemiological review[J].An Bras Dermatol. 2014,89(5)：771-82.

[3]張雅潔,楊鵬,麥躍,等.深圳地區(qū)黃褐斑發(fā)病因素的流行病學(xué)調(diào)查[J].實(shí)用皮膚病學(xué)雜志2014,7(6)：432-435.

[4] Prabha N, Mahajan VK, Mehta KS,Cosmetic contact sensitivity in patients with melasma：results of a pilot study. [J] Dermatol Res Pract,2014：316219.

[5] Elias PM,Menon G,Wetzel BK,et a1.Evidence that stress to the epidermal barrier influenced the development of pigmentation in humans[J]. Pigment Cell Melanoma Res，2009,22(4)：420-434．

[6] Permatasari F, Zhou B, Luo D. Epidermal barrier： Adverse and beneficial changes induced by ultraviolet B irradiation depending on the exposure dose and time (Review) [J]. Exp Ther Med 2013,6(2)： 287-292.

[7] 葛西健一郎，吳溯凡譯.色斑的治療[M].浙江：浙江出版聯(lián)合集團(tuán)浙江科學(xué)技術(shù)出版社,2011：112.

[8] Roberts WE.Pollution as a risk factor for the development of melasma and other skin disorders of facial hyperpigmentation - Is There a Case to Be Made? [J].J Drugs Dermatol. 2015;14(4)：337-341.

[9] Elias PM. Epidermal Lipids, barrier function, and desquamation [J].J invest Dermatol,1983,(1 suppl)：44.

[10] Elias PM,Hatano Y,Williams ML.Basis for the barrier abnormality in atopic derm atitis：outside-inside-outside pathogenic mechanisms[J].J Allergy Clin Immunol,2008,121(6)：1337-1343．

[11] 顧華，羅雯，何黎,等.無創(chuàng)性皮膚測試在黃褐斑臨床分型中的應(yīng)用及意義[J].皮膚病與性病雜志.2012,34(2)：69-76.

[12] Kim EH,Kim YC,Lee ES,et al.The vascular characteristics of melasma [J].J Dermatol Sci,2007,46(2)：111-116.

[13] Noh TK,Choi SJ,Chung BY, et al.Inflammatory features of melasma lesions in Asian skin[J]. The Journal of Dermatology, 2014,41(9)：788-94.

[14] Torres-álvarez B, Mesa-Garza IG, Castanedo-Cázares JP, et al. Histochemical and immunohistochemical study in melasma： evidence of damage in the basal membrane[J].Am J Dermatopathol,2011,33(3)：291-5.

[15] 楊鵬,麥躍，孫林潮,等.長脈寬1064nm Nd：YAG激光治療黃褐斑療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2011,20(07)：1118-1120.

[16] 楊鵬,麥躍,孫林潮,等.1540nm非剝脫點(diǎn)陣鉺玻璃激光治療黃褐斑的療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2011,20(12)：1929-1932

[17] Sehgal VN,Verma P,Srivastava G,et al.Melasma：Treatmentstrategy [J].J CosmetLaser Ther,2011,13 (6)：265-279

[18] Zhou X,Gold MH,Lu Z,et al.Efficacy and Safety of Q-Switched 1,064-nm Neodymium-Doped Yttrium Aluminum Garnet Laser Treatment of Melasma[J]. Dermatol Surg,2011,37(7)：962-970.

[19] 楊鵬，麥躍，孫林潮,等.affirm點(diǎn)陣激光治療激光術(shù)后色素減退臨床觀察[J].實(shí)用皮膚病雜志，2013，6（3）：168-170.

[20] Chan NP,Ho SG,Shek SY,et al.A case series of facial depigmentation associated with low fluence Q-Switched 1064 nm Nd：YAG laser for skin rejuvenation and melisma [J].Lasers Surg Med,2010,42(8)：712-719.

[21] Evidence-based treatment for melasma： expert opinion and a review[J]. Dermatol Ther (Heidelb) (2014) 4：165-186.

[22] Hae-Jin Lee, Seung-Hun Lee.Epidermal permeability barrier defects and barrier repair therapy in atopic dermatitis[J].Allergy Asthma Immunol Res. 2014,6(4)：276-287.

[23] Fernandes D, Signorini M.combating photoaging with percutaneous collagen induction[J].Clin Dermatol,2008,26(2)：192-9.

[24] Kalluri H,Kolli CS,Banga AK. Characterization of Microchannels Created by Metal Microneedles：Formation and Closure[J].AAPS J 2011,13(3)：473-81.

[25] Jinhee Yoon, MS1, Donghee Park, MS1, Taeyoon Son, MS1.A Physical Method to Enhance Transdermal Delivery of a TissueOptical Clearing Agent： Combination of Microneedling andSonophoresis[J]. Lasers Surg Med. 2010, 42(5)： 412-417.

[26] Gunathilake R, Schurer NY, Mauro TM. pH-regulated mechanisms account for pigment-type differences in epidermal barrier function[J]. J Invest Dermatol. 2009 .129(7)：1719-29.

[27] Lodén M.Effect of moisturizers on epidermal barrier function[J]. Clinics in Dermatology .2012. 30(3)：286-296