急性缺血性卒中靜脈應(yīng)用阿替普酶納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)聲明（第三部分）美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)致醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員的聲明

譯者及校譯者：沈東超，王子璇，肖伏龍，張瑋藝，張瀟瀟，張寧，王春雪

（接上期）

4 癥狀迅速改善

原來的美國(guó)食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的處方信息（prescribing information，PI）并不建議對(duì)癥狀迅速改善的卒中患者進(jìn)行溶栓治療，強(qiáng)調(diào)其在這種情況下的安全性和療效尚未得到準(zhǔn)確評(píng)估。然而，最近更新的FDA指南已經(jīng)取消了這一警示。2013年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）指南建議，急性缺血性卒中若存在可測(cè)定的神經(jīng)功能障礙，即應(yīng)被視為符合靜脈阿替普酶治療的入組標(biāo)準(zhǔn)。此外，指南將卒中癥狀迅速改善（明確的自發(fā)改善）列為一項(xiàng)相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)。該指南認(rèn)為可以考慮對(duì)癥狀迅速改善的卒中患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療，但應(yīng)在潛在風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)期獲益之間做出權(quán)衡（Ⅱa級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

癥狀迅速改善是急性缺血性腦卒中患者被排除于靜脈阿替普酶治療的最常見原因之一，但也是一項(xiàng)經(jīng)常被誤解的排除標(biāo)準(zhǔn)。2項(xiàng)國(guó)家神經(jīng)疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）試驗(yàn)的原始方案排除了癥狀迅速改善的患者是為了避免使短暫性腦缺血發(fā)作患者接受不必要的治療。因此，研究者排除了那些癥狀有顯著改善，或根據(jù)其判斷，癥狀改善至不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾的患者；但他們并未排除那些癥狀只有輕中度改善的患者。

臨床癥狀的快速改善有許多病理生理學(xué)解釋，同時(shí)這種改變是動(dòng)態(tài)的。通常情況下，這種改善都是不完全的，而且一旦進(jìn)入停滯期，則會(huì)遺留致殘性缺陷?；€美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分為10～15分的患者，即使癥狀改善也無法完全緩解，并常常導(dǎo)致殘障。自發(fā)性改善之后，往往因持續(xù)的動(dòng)脈閉塞或者局部再通后的再閉塞而導(dǎo)致病情惡化，直至恢復(fù)到基線的嚴(yán)重程度。累及腦橋的腔隙性卒中患者常會(huì)發(fā)生病情波動(dòng)，并隨后出現(xiàn)功能進(jìn)展性惡化。許多初始病情改善的卒中患者最終都會(huì)遺留殘疾。在因癥狀輕微或迅速改善而未接受阿替普酶治療的患者中，早期臨床癥狀改善是功能惡化的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素。

“復(fù)核急性溶栓入組標(biāo)準(zhǔn)（The Re-Examining Acute Eligibility for Thrombolysis，TREAT）”專家組最近詳細(xì)檢查了溶栓治療的排除標(biāo)準(zhǔn)，并為治療醫(yī)師提供了指導(dǎo)建議（表12）。專家組一致認(rèn)為，除非存在其他禁忌證，當(dāng)中重度卒中患者的病情無法改善至非致殘狀態(tài)時(shí)，均應(yīng)對(duì)其進(jìn)行靜脈阿替普酶治療。專家組進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，不應(yīng)因?yàn)楸O(jiān)測(cè)病情好轉(zhuǎn)而拖延治療時(shí)間至超出準(zhǔn)備和實(shí)施靜脈溶栓的時(shí)間窗。

表12 專家組共識(shí)：卒中癥狀迅速改善的定義及此情況下應(yīng)排除于靜脈應(yīng)用阿替普酶治療的臨床范圍

4.1 癥狀迅速改善：建議

（1）若中重度缺血性卒中患者出現(xiàn)早期癥狀改善，但仍遺留中度損害且經(jīng)檢查者判斷存在致殘風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)其進(jìn)行靜脈阿替普酶治療是合理的（Ⅱa級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）。

（2）因自癥狀出現(xiàn)至接受治療的時(shí)間對(duì)結(jié)局有顯著影響，不推薦為了監(jiān)測(cè)癥狀是否有改善而延遲靜脈阿替普酶治療的時(shí)間（Ⅲ級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

5 癥狀出現(xiàn)后的時(shí)間

根據(jù)FDA的說明，僅當(dāng)在卒中癥狀出現(xiàn)后3 h內(nèi)就診時(shí)才可啟用溶栓治療，同時(shí)需要通過計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或其他對(duì)出血敏感的影像學(xué)診斷排除顱內(nèi)出血。

5.1 根據(jù)2013年AHA/ASA指南做出的建議

（1）推薦對(duì)經(jīng)選擇的于缺血性卒中癥狀發(fā)生后3 h內(nèi)就診的患者給予靜脈阿替普酶治療（0.9 mg/kg；最大劑量90 mg）（Ⅰ級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)表10和表11所列標(biāo)準(zhǔn)（以2項(xiàng)NINDS試驗(yàn)所使用的標(biāo)準(zhǔn)為模型）判斷患者是否符合使用條件。

（2）對(duì)于符合靜脈應(yīng)用阿替普酶條件的患者，因治療獲益具有時(shí)間依賴性，應(yīng)盡快啟用溶栓治療開始就診至開始治療（給予團(tuán)注的時(shí)間）的時(shí)間應(yīng)控制在60 min內(nèi)（Ⅰ級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）。

（3）推薦對(duì)符合條件的于卒中發(fā)生后3～4.5 h就診的患者給予靜脈阿替普酶治療（0.9 mg/kg；最大劑量，90 mg）（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。在這一時(shí)間段接受治療的患者入組標(biāo)準(zhǔn)與3 h內(nèi)相似，但同時(shí)需要沒有以下排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞80歲；服用口服抗凝血?jiǎng)╫ral anticoagulants，OAC），無論其國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）如何；NIHSS基線評(píng)分＞25分；影像學(xué)證實(shí)缺血性損傷累及超過1/3的大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）供血區(qū)；既往有卒中病史合并糖尿病。

卒中癥狀出現(xiàn)的時(shí)間是靜脈阿替普酶治療的最重要排除標(biāo)準(zhǔn)，也是患者不滿足治療標(biāo)準(zhǔn)的最常見原因。治療醫(yī)師能夠獲得準(zhǔn)確的發(fā)作時(shí)間是極其重要的，因?yàn)榛颊呒覍俳?jīng)常會(huì)將癥狀出現(xiàn)的時(shí)間與患者被發(fā)現(xiàn)的時(shí)間相混淆。詢問家屬患者最后一次處于正常或健康基線狀態(tài)的時(shí)間，往往會(huì)幫助確定病史。可以參見導(dǎo)言部分對(duì)人群中這種排除條件發(fā)生率的完整描述，也可參見AHA/ASA指南的急性缺血性卒中早期管理部分中對(duì)癥狀發(fā)生時(shí)間相關(guān)爭(zhēng)議的完整描述。原始NINDS試驗(yàn)的研究中選擇了這樣一個(gè)嚴(yán)格的時(shí)間窗，其科學(xué)原理來自于嚙齒類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物的缺血性卒中模型。研究者發(fā)現(xiàn)，在清醒的靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中，與MCA閉塞后15～30 min相比，MCA閉塞2～3 h可導(dǎo)致更大范圍的永久性梗死。

在2項(xiàng)NINDS試驗(yàn)完成后的數(shù)年中，多項(xiàng)研究均證實(shí)了治療時(shí)間的重要性以及選擇3 h時(shí)間窗是十分恰當(dāng)?shù)?。很顯然，溶栓治療開始越早，患者獲得良好預(yù)后的概率越大。多項(xiàng)匯總聯(lián)合分析正在進(jìn)行中。最近的一項(xiàng)meta分析共納入了來自12項(xiàng)不同隨機(jī)臨床試驗(yàn)的7012例患者，均在臨床癥狀出現(xiàn)后6 h內(nèi)接受了溶栓治療。總體而言，治療可帶來顯著獲益，但癥狀出現(xiàn)后3 h內(nèi)接受治療的患者其療效更為顯著[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分0～2，40.7%vs31.7%；比值比（odds ratio，OR）1.53；95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.26～1.86；P＜0.0001]。

由于每位患者的側(cè)支循環(huán)不盡相同，且每位患者發(fā)生永久性缺血的閾值也各有不同，確定每一個(gè)體從癥狀開始到接受治療的允許時(shí)間，其最理想的方式是評(píng)估每一患者的組織活力或缺血半暗帶。應(yīng)用包括磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）灌注/彌散不匹配、CT灌注和攝氧率在內(nèi)的多模式影像技術(shù)進(jìn)行半暗帶成像，極具希望可以建立一種“組織時(shí)間窗”，而不是對(duì)所有患者使用同一種標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間窗。這已經(jīng)超出了本聲明所回顧的有關(guān)多模式成像在溶栓治療中應(yīng)用的文獻(xiàn)范圍。然而，到目前為止，尚無證據(jù)明確證實(shí)這些技術(shù)在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）中可有效地篩選那些需要接受溶栓治療的缺陷血性卒中患者，相反，其可能顯著地延誤治療時(shí)間。因此，我們?nèi)皂毻ㄟ^患者或家屬獲得其最后一次處于正?；蚪】祷€狀態(tài)的時(shí)間，并且只有在卒中癥狀出現(xiàn)后4.5 h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療，我們才有信心認(rèn)為這可能是有效的。請(qǐng)參閱下面章節(jié)中關(guān)于醒后卒中的更多數(shù)據(jù)。

5.2 擴(kuò)大時(shí)間窗

在歐洲進(jìn)行的ECASSⅢ試驗(yàn)，納入了3～4.5 h進(jìn)行的溶栓治療，但附加了4項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡＞80歲；NIHSS評(píng)分＞25分；既往有卒中病史合并糖尿病；口服抗凝血?jiǎng)ㄕ?qǐng)參閱下方有關(guān)擴(kuò)大時(shí)間窗內(nèi)排除標(biāo)準(zhǔn)的原理說明）。ECASS Ⅲ試驗(yàn)得出的OR值顯示為整體結(jié)局良好（OR1.28；95%CI1.00～1.65）。這一關(guān)鍵性試驗(yàn)使AHA/ASA急性卒中管理指南進(jìn)行了重新修訂，現(xiàn)在建議將溶栓時(shí)間窗擴(kuò)大至4.5 h，前提是沒有其他排除條件。然而，在回顧了這一試驗(yàn)結(jié)果及阿替普酶生產(chǎn)商的未發(fā)表數(shù)據(jù)后，F(xiàn)DA并未批準(zhǔn)適應(yīng)證的改變。急性卒中管理指南的撰寫組建議：為了進(jìn)行指南更新，AHA/ASA撰寫組的領(lǐng)導(dǎo)人員要求并獲得了由美國(guó)制造商（Genentech公司）提供的FDA回復(fù)有關(guān)決定的部分內(nèi)容。AHA/ASA做出B級(jí)推薦所需的證據(jù)程度要低于做出A級(jí)推薦，而A級(jí)推薦的證據(jù)水平更接近于FDA準(zhǔn)許所需的證據(jù)級(jí)別。在本綜述的基礎(chǔ)之上，撰寫組的領(lǐng)導(dǎo)人員認(rèn)為現(xiàn)有的B級(jí)推薦是合理的。

5.3 癥狀出現(xiàn)后的時(shí)間：推薦建議

（1）按照經(jīng)典的入組標(biāo)準(zhǔn)，符合靜脈阿替普酶治療的患者其末次看上去正常至接受治療的時(shí)間應(yīng)＜3 h（Ⅰ級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）。

（2）若患者符合年齡＜80歲，無既往卒中病史合并糖尿病，NIHSS評(píng)分＜25分，未服用任何OAC，且影像學(xué)可見的缺血損傷未超過MCA的1/3供血區(qū)，推薦其可在3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)接受靜脈阿替普酶治療（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

（3）應(yīng)在上述時(shí)間窗內(nèi)盡早開始治療，因?yàn)橹委煏r(shí)間與結(jié)局密切相關(guān)（Ⅰ級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）。

（4）對(duì)于符合靜脈阿替普酶治療標(biāo)準(zhǔn)并在0～4.5 h時(shí)間窗的患者，不推薦為了在治療前獲得其缺血半暗帶成像而顯著延誤溶栓治療（Ⅲ級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。