一氧化氮在腦血流自動調(diào)節(jié)中的作用

楊弋

腦血流自動調(diào)節(jié)是指全身動脈血壓發(fā)生變化和因而產(chǎn)生的腦灌注壓在一個較大范圍內(nèi)發(fā)生變化時，腦通過調(diào)節(jié)腦小血管的口徑使腦血管阻力發(fā)生相應(yīng)變化，從而使腦血流量維持恒定的一個復(fù)雜的多因素過程。在調(diào)控腦血流自動調(diào)節(jié)的復(fù)雜的機制中，一氧化氮作為重要的血管舒張因子，其作用不容忽視[1-2]。本文重點介紹一氧化氮在腦血流自動調(diào)節(jié)中的作用、與常見腦血管病的關(guān)系及研究前景。

1 一氧化氮的生理功能

內(nèi)皮型一氧化氮合酶主要存在于內(nèi)皮細胞，一氧化氮從內(nèi)皮細胞釋放出來，可彌散進入鄰近的平滑肌細胞，通過增加環(huán)氧鳥苷的含量達到擴張血管張力的目的[3-4]。此外，神經(jīng)元型一氧化氮合酶存在于神經(jīng)元、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶存在于小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞等多種細胞類型，這些細胞釋放的一氧化氮也可以調(diào)節(jié)血管的舒張功能。之前的報道發(fā)現(xiàn)，當動脈血壓突然降低時，腦內(nèi)一氧化氮的生成增加，使得腦小動脈擴張，以維持穩(wěn)定的腦血流[3]。由此可見，一氧化氮不足或缺如會影響腦血流自動調(diào)節(jié)，但是當一氧化氮生產(chǎn)過多時，也會產(chǎn)生一氧化氮毒性作用，同樣會對機體造成傷害[5]。

2 一氧化氮對腦血流自動調(diào)節(jié)功能的調(diào)控作用

理論上，一氧化氮在調(diào)節(jié)血管張力方面有著重要作用，在其含量降低時，腦血流自動調(diào)節(jié)的功能勢必會受到影響。但是，在動物實驗中，專家們得出了相互矛盾的結(jié)論。一些報道指出，在抑制一氧化氮合酶后，腦血流自動調(diào)節(jié)的功能確實受到了影響[2，6]，但還有一些報道指出一氧化氮與腦血流自動調(diào)節(jié)無相關(guān)性[7]。以人為實驗對象觀察一氧化氮作用的研究較少。White等[8]以健康人為研究對象，應(yīng)用一氧化氮合酶抑制劑NG-單甲基-L-精氨酸后，發(fā)現(xiàn)腦血流自動調(diào)節(jié)指數(shù)顯著降低。但是Zhang等的實驗卻發(fā)現(xiàn)應(yīng)用NG-單甲基-L-精氨酸后，機體動脈血壓和腦血流速率均未發(fā)生改變，提示腦血流自動調(diào)節(jié)并未發(fā)生明顯變化[9]。這些實驗之所以會得出不同的結(jié)論，一方面可能與實驗使用的方法不同有關(guān)（如有的實驗使用的是止血帶法，有的則用了傾斜法）；另一方面可能與樣本數(shù)量過少有關(guān)。

3 腦梗死后一氧化氮對腦血流自動調(diào)節(jié)功能的影響

腦梗死的患者存在腦血流自動調(diào)節(jié)受損已是較公認的結(jié)論[10-12]。究其機制，尚不明確，一氧化氮可能參與其中。大腦中動脈梗死的動物實驗顯示，腦梗死后腦內(nèi)一氧化氮含量會發(fā)生復(fù)雜獨特的變化。首先，腦梗死后會出現(xiàn)約30 min的一氧化氮增長期，此時，一氧化氮會增高20倍，可能與內(nèi)皮型一氧化氮合酶和神經(jīng)元型一氧化氮合酶的激活有關(guān)，約60 min回歸基線水平[13-14]；而后的7 d，一氧化氮維持在較低水平，提示一氧化氮合酶活性的降低[14-15]。一氧化氮的這種變化趨勢與Petersen等[11]得出的大動脈型急性卒中患者發(fā)病第1周腦血流自動調(diào)節(jié)降低，而第2周恢復(fù)的結(jié)論相一致。理論上，增加體內(nèi)一氧化氮含量應(yīng)該可以改善腦血流自動調(diào)節(jié)功能及卒中預(yù)后，但是一些實驗發(fā)現(xiàn)，提供一氧化氮供體后并未改善腦血流及預(yù)后[16]，其可能的原因是一氧化氮供體可影響動脈血壓，動脈血壓的降低使患者病情惡化[5]?？上驳氖?，專家們發(fā)現(xiàn)了一種可增加一氧化氮含量又不影響動脈血壓的藥物。Giannopoulos等[17]的文章指出，他汀類藥物可以增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性，進而使一氧化氮生成增加，患者腦血流自動調(diào)節(jié)功能的改善可能與此有關(guān)。

4 蛛網(wǎng)膜下腔出血后一氧化氮對腦血流自動調(diào)節(jié)功能的影響

蛛網(wǎng)膜下腔出血是一種高死亡率的疾病。遲發(fā)性腦血管痙攣和遲發(fā)性腦缺血是造成死亡的重要原因[18]。有報道指出，腦血流自動調(diào)節(jié)與遲發(fā)性腦血管痙攣/遲發(fā)性腦缺血有關(guān)[18-19]。對腦血流自動調(diào)節(jié)的全面理解有助于幫助臨床醫(yī)生辨識蛛網(wǎng)膜下腔出血后可能發(fā)生二次腦損傷的高危患者。

蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血流自動調(diào)節(jié)與一氧化氮相關(guān)性的研究很少，我們只能從側(cè)面來了解。Kim等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔出血后大動脈解偶聯(lián)的一氧化氮合酶增多，使得有效的一氧化氮含量減少，而有效一氧化氮含量的減少是導(dǎo)致腦血管痙攣的重要危險因素。同時蛛網(wǎng)膜下腔中的血紅蛋白可抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性，一氧化氮的生成減少可導(dǎo)致平滑肌細胞的收縮[20-21]。Sabri等[22]的實驗發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用辛伐他汀使解耦聯(lián)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶重新耦聯(lián)后，可以降低蛛網(wǎng)膜下腔出血后的二次腦損傷。一些研究應(yīng)用增加一氧化氮含量或激動一氧化氮合酶的方法均可減少二次腦損傷的發(fā)生[23-25]。聯(lián)系到之前所述的一氧化氮在腦血流自動調(diào)節(jié)中的作用，我們推測增加一氧化氮含量或激動一氧化氮合酶可能是通過改善腦血流自動調(diào)節(jié)來起作用的。

需要注意的是，腦血流自動調(diào)節(jié)的機制涉及多種學說的相互交叉，如神經(jīng)源性學說、肌源性學說、代謝學說和內(nèi)皮細胞學說。一氧化氮在其中只起著一部分作用。針對具體的疾病，我們研究腦血流自動調(diào)節(jié)時，需要綜合考慮以上多種機制。

5 目前的研究中存在的問題

盡管在一氧化氮與腦血流自動調(diào)節(jié)的研究中已經(jīng)取得了一些突破性的進展，但是存在的問題也不少。首先，進行腦血流自動調(diào)節(jié)檢測的方法尚不統(tǒng)一，以至于不能得出有效的一致性較強的結(jié)論；其次，針對腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血等具體疾病的研究多為描述性現(xiàn)象研究，亟需更深入的機制研究；再次，腦血流自動調(diào)節(jié)與其他反映腦血管功能的指標如腦血管反應(yīng)性和神經(jīng)血管耦聯(lián)之間的聯(lián)系尚不清楚。最重要的一點，目前尚無有效的藥物改善腦血流自動調(diào)節(jié)，這應(yīng)該是以后研究的重點。

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