卒中相關(guān)性肺炎診療進(jìn)展

單凱，郭偉

自2003年德國科隆大學(xué)附屬醫(yī)院Hilker教授等[1]首次提出卒中相關(guān)性肺炎（strokeassociated pneumonia，SAP）的概念以來，SAP逐漸受到學(xué)者的重視。為提高SAP的診療水平，我國于2010年發(fā)布了《卒中相關(guān)性肺炎診治中國專家共識》[2]。近年來隨著研究的深入，SAP危險因素、病理生理機(jī)制及診療策略等方面取得了諸多進(jìn)展。

1 定義和概況

長期以來SAP的定義相對籠統(tǒng)，相關(guān)術(shù)語繁多，部分文獻(xiàn)以卒中相關(guān)性胸腔感染、卒中相關(guān)性下呼吸道感染、卒中相關(guān)性急性呼吸綜合征、吸入性肺炎或卒中后肺炎等名稱術(shù)語表示。依據(jù)2010年中國專家共識意見，SAP是指原無肺部感染的卒中患者在急性期所患的感染性肺實(shí)質(zhì)（含肺泡壁即廣義上的肺間質(zhì)）炎癥[2]。英國卒中與血管研究中心Smith教授領(lǐng)導(dǎo)的卒中并發(fā)肺炎共識（Pneumonia in Stroke Consensus，PISCES）研究組近期發(fā)布共識：鑒于肺炎的概念在全球范圍內(nèi)被普遍接受和熟悉，建議將卒中急性期所并發(fā)的一系列下呼吸道感染統(tǒng)稱為SAP；并將SAP發(fā)病時間限定為卒中發(fā)病7 d內(nèi)[3]。

SAP是卒中重要的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為5%～30%。SAP多出現(xiàn)于卒中發(fā)病后1周之內(nèi)，尤其是發(fā)病后3 d左右。多項(xiàng)研究表明，SAP不但顯著延長患者住院時間、增加醫(yī)療費(fèi)用，而且是致殘率和致死率升高的重要危險因素[4-7]。

卒中并發(fā)SAP的臨床常見危險因素包括：老年、男性、吸煙史、糖尿病、高血壓、心房顫動、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、吞咽困難、喂養(yǎng)方式、機(jī)械通氣、應(yīng)用抑酸藥物、預(yù)防性應(yīng)用抗生素、卒中類型、部位和嚴(yán)重程度等?；谏鲜鑫ｋU因素，國內(nèi)外學(xué)者通過研究分析提出了多項(xiàng)SAP風(fēng)險評估工具。2012年，Hoffmann等[8]基于德國15 335例缺血性卒中病例研究，制定了A2DS2評分量表以評估SAP風(fēng)險。A2DS2評分量表總分為10分，其中年齡≥75歲（age，縮寫A）1分，心房顫動（atrial fibrillation，縮寫A）1分，吞咽困難（dysphagia，縮寫D）2分，男性（male sex，縮寫S）1分，卒中嚴(yán)重程度（stroke severity，縮寫S）總分為5分，按照美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分值分為輕度（NIHSS≤4分）為0分，中度（NIHSS 5～15分）為3分，重度（NIHSS≥16分）為5分。SAP發(fā)生率隨著A2DS2評分增加顯著上升，A2DS2評分為0分時SAP的發(fā)生率為0.3%，而A2DS2評分為10分時SAP的發(fā)生率高達(dá)39.4%[8]。李琳等[9]研究證實(shí)了A2DS2評分可為缺血性卒中SAP危險分層提供依據(jù)。冀瑞俊等[10-11]通過對中國國家卒中登記數(shù)據(jù)庫（China National Stroke Registry，CNSR）的病例進(jìn)行分析，陸續(xù)于2013年和2014年提出了2套評分系統(tǒng)，以分別預(yù)測急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）和自發(fā)性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）院內(nèi)SAP的發(fā)生。2015年，英國的一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究納入患者卒中前獨(dú)立行為能力（改良Rankin量表評分）、性別、年齡、NIHSS評分等4項(xiàng)指標(biāo)，提出了一項(xiàng)更為簡潔的評分系統(tǒng)以預(yù)測SAP的發(fā)生[12]。然而，上述評分系統(tǒng)的敏感性和特異性均有待于臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 病理生理機(jī)制

2.1 誤吸理論 卒中患者通常伴有不同程度的意識障礙和吞咽功能障礙，兩者是導(dǎo)致誤吸的重要因素。卒中患者吞咽障礙的發(fā)生率為37%～78%，其進(jìn)一步導(dǎo)致誤吸，誤吸物不僅是口咽部的分泌物，還有吸入鼻腔慢性炎性分泌物、口腔內(nèi)殘留的食物、胃腸道內(nèi)容物和反流的消化液，其中含有大量病原微生物，病原體負(fù)荷達(dá)到一定程度就會引發(fā)肺炎[13]。此外，部分患者還有隱性吸入的可能，這些患者雖然沒有劇烈的咳嗽表現(xiàn)，依然存在誤吸，需要臨床醫(yī)生高度重視。

SAP的概念提出伊始，誤吸理論被認(rèn)為是導(dǎo)致其發(fā)生的主要病理生理機(jī)制。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)在相同的意識障礙和吞咽功能障礙水平下，卒中患者發(fā)生肺炎的概率要顯著高于其他疾病患者。此外，盡管卒中患者意識障礙和吞咽功能障礙持續(xù)存在，卒中急性期肺炎的發(fā)生率要顯著高于其他病程時段。上述現(xiàn)象單純用誤吸理論不能得到很好的解釋，因此提示SAP的發(fā)生尚存在其他重要的病理生理機(jī)制。

2.2 卒中后免疫功能障礙 早在20世紀(jì)70年代，研究者就在AIS患者中發(fā)現(xiàn)免疫功能障礙現(xiàn)象。2005年Meisel等[14]發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后可引發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)失衡，導(dǎo)致繼發(fā)性免疫抑制，并將其稱為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷介導(dǎo)的免疫缺陷綜合征（CNS injuryinduced immunodepression，CIDS）。目前，已有多項(xiàng)研究證實(shí)卒中后可引發(fā)機(jī)體出現(xiàn)免疫功能障礙，其在SAP的發(fā)生中所起到的作用也日益受到重視。

卒中后引發(fā)機(jī)體出現(xiàn)的免疫功能障礙可能與交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）軸的過度激活有關(guān)。2003年，Prass等[15]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腦缺血局部促炎細(xì)胞因子增加，通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致快速而持久的細(xì)胞免疫功能抑制，表現(xiàn)為單核細(xì)胞活性下降、淋巴細(xì)胞凋亡和Th1/Th2比例改變，從而使機(jī)體免疫功能下降，易于引發(fā)感染。此后，多項(xiàng)針對卒中患者的臨床研究也觀察到了類似的現(xiàn)象，且在病灶范圍較大或位于島葉皮層的卒中患者中，免疫功能抑制表現(xiàn)得更為突出[16]。上述研究進(jìn)一步證實(shí)了交感神經(jīng)系統(tǒng)激活是卒中后機(jī)體出現(xiàn)免疫功能障礙的重要原因。卒中還可激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)，通過巨噬細(xì)胞煙堿受體抑制外周細(xì)胞因子釋放，從而抑制機(jī)體免疫功能[17]。此外，卒中可通過激活HPA軸，促使腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌大量的糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素本身具有較強(qiáng)的抗炎癥反應(yīng)，并可通過引發(fā)T淋巴細(xì)胞凋亡而抑制機(jī)體免疫功能[18]。

2007年，Dirnagl等[19]提出卒中后免疫抑制對腦損傷可能是一種保護(hù)機(jī)制，即卒中后血腦屏障和腦組織的破壞，使正常情況下免疫細(xì)胞不能識別的腦部抗原表位暴露出來，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞發(fā)生抗炎性攻擊反應(yīng)，而卒中后免疫功能障礙可能對其有阻抑作用，從而產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)的作用。然而，近期Winklewski等[20]經(jīng)過研究提出卒中后發(fā)生的SAP可以反過來作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，重新啟動針對腦部抗原的免疫反應(yīng)，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的二次損傷，即所謂的“腦-肺炎癥反應(yīng)惡性循環(huán)”學(xué)說。此學(xué)說或許可以作為卒中患者并發(fā)SAP臨床預(yù)后不良的原因之一。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，SAP尚缺乏國際統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)多依據(jù)2010版《卒中相關(guān)性肺炎診治中國專家共識》，將SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為臨床診斷和病原學(xué)診斷兩個方面[2]。

臨床診斷是指卒中發(fā)生后新出現(xiàn)或進(jìn)展性肺部浸潤性病變，合并2個以上臨床感染癥狀：發(fā)熱≥38℃；新出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，并出現(xiàn)膿性分泌物，伴或不伴胸痛；肺實(shí)變體征，和（或）濕羅音；外周血白細(xì)胞≥10×109/L或≤4×109/L，伴或不伴核左移。同時排除某些與肺炎臨床表現(xiàn)相近的情況如肺結(jié)核、肺部腫瘤、非感染性肺間質(zhì)病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及肺血管炎等。病原學(xué)診斷通常應(yīng)用深部咳痰、氣管內(nèi)吸引、肺泡灌洗、保護(hù)性毛刷采集呼吸道標(biāo)本，并進(jìn)行細(xì)菌定量培養(yǎng)；4種標(biāo)本分別采用107、106、104和103cfu/ml為診斷閾值。超過閾值濃度生長的細(xì)菌判斷為病原菌，低于閾值濃度的則認(rèn)定為定植或污染菌。病原學(xué)診斷較臨床診斷可提高SAP診斷的準(zhǔn)確性，且有助于指導(dǎo)針對性抗生素治療方案的制定，臨床工作中應(yīng)盡可能地積極采用。

PISCES研究組建議采用改良的美國疾病預(yù)防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，并依據(jù)胸片是否具有典型肺炎表現(xiàn)將診斷標(biāo)準(zhǔn)分為確診患者和疑診患者。該診斷標(biāo)準(zhǔn)較為實(shí)用，且有助于SAP早期診斷，但其可靠性、有效性以及對于指導(dǎo)臨床診療行為（包括抗生素應(yīng)用）和改善預(yù)后的價值，尚有待于進(jìn)一步的研究驗(yàn)證[3]。

4 病原學(xué)特點(diǎn)

肺炎的總體病原學(xué)培養(yǎng)的陽性率偏低，卒中患者由于神經(jīng)功能受損通常存在意識障礙、咳嗽反射減弱等情況導(dǎo)致SAP病原學(xué)標(biāo)本取材尤為困難，因此國內(nèi)外關(guān)于SAP的病原學(xué)資料較為有限。2011年，Westendorp等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)meta分析研究顯示，SAP與早發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎和社區(qū)獲得性吸入綜合征的致病菌譜相似，其最常見的致病菌為金黃色葡萄球菌和革蘭陰性菌（如肺炎克雷白桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和腸桿菌屬等）。SAP的致病菌譜特點(diǎn)與卒中患者鼻腔及口咽部的常見定植菌分布大致相吻合，這也間接證實(shí)了誤吸是導(dǎo)致SAP的重要因素之一。

郭偉等[21]對367例SAP患者病原菌及耐藥情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，病原菌以革蘭陰性菌為主，占97.82%，其中銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷白桿菌和大腸埃希菌為優(yōu)勢菌，上述菌株總體耐藥率比較高，以鮑曼不動桿菌最為顯著，哌拉西林/舒巴坦對臨床分離的優(yōu)勢菌具有相對較好的敏感性；革蘭陽性菌占2.18%，以金黃色葡萄球菌為主，并且均為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）。近期一項(xiàng)針對老年SAP患者進(jìn)行的病原學(xué)回顧性研究顯示，病原菌以革蘭陰性菌為主，占81.82%，其中前4位病原菌分別為肺炎克雷白桿菌、銅綠假單胞菌、鮑氏不動桿菌和大腸埃希菌，革蘭陰性菌對頭孢他啶、頭孢呋辛和頭孢西丁等常用抗菌藥物耐藥率均超過50%；革蘭陽性菌占9.41%，以金黃色葡萄球菌為主，對萬古霉素、替考拉寧耐藥率較低；真菌占8.77%，以白色假絲酵母菌為主[22]。

5 預(yù)防策略

SAP與卒中患者不良神經(jīng)功能預(yù)后和死亡率升高密切相關(guān)。如何進(jìn)行有效預(yù)防避免其發(fā)生發(fā)展臨床意義重大，近年來相關(guān)研究層出不窮。然而，SAP發(fā)病的危險因素眾多，病理生理機(jī)制復(fù)雜，雖然部分預(yù)防策略已應(yīng)用于臨床實(shí)踐并取得了較好的效果，但是許多預(yù)防策略仍存在爭議，有待于進(jìn)一步的研究。SAP預(yù)防策略主要包括非藥物預(yù)防策略和藥物預(yù)防策略兩大類。

5.1 非藥物預(yù)防策略 保持床頭抬高30°～45°、加強(qiáng)手衛(wèi)生和口腔護(hù)理是預(yù)防SAP發(fā)生的簡單有效方法。所有卒中患者入院初期避免經(jīng)口進(jìn)食，并接受吞咽功能篩查，可顯著降低誤吸的發(fā)生，從而減少SAP發(fā)生率[23]。對卒中急性期患者進(jìn)行呼吸肌功能訓(xùn)練，可增強(qiáng)咳嗽功能，提高氣道保護(hù)能力，有助于降低SAP的發(fā)生[24]。此外，早期被動活動康復(fù)、間斷聲門下吸引對于SAP預(yù)防也具有積極的意義[25-26]。

對于存在持續(xù)吞咽功能障礙的卒中患者，臨床上通常采用鼻飼術(shù)和經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺術(shù)（percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）為患者進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)。然而，這兩種方法不能避免經(jīng)口誤吸的發(fā)生，故并不能有效預(yù)防SAP。近期一項(xiàng)研究對上述兩種方法進(jìn)行系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，PEG在營養(yǎng)支持的安全性和有效性方面優(yōu)于鼻飼術(shù)，但在肺炎的發(fā)生率方面兩者之間差異并無顯著性[27]。

5.2 藥物預(yù)防策略

5.2.1 預(yù)防性應(yīng)用抗生素 動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)預(yù)防性應(yīng)用抗生素可顯著降低卒中的病死率及改善預(yù)后。然而，預(yù)防性應(yīng)用抗生素的臨床價值一直以來飽受爭議。2012年發(fā)表的一項(xiàng)相關(guān)臨床研究的薈萃分析顯示，預(yù)防性應(yīng)用抗生素可以降低卒中后感染的總體發(fā)生率，但并不能降低死亡率[28]。卒中的預(yù)防性應(yīng)用抗生素研究（Preventive Antibiotics in Stroke Study，PASS）作為此方面首個設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行碾S機(jī)對照試驗(yàn)，共納入2010至2014年間荷蘭30個研究中心內(nèi)2550例卒中患者，其結(jié)果顯示預(yù)防性應(yīng)用頭孢曲松可以降低卒中后感染的發(fā)生率，不能改善卒中患者發(fā)病3個月的神經(jīng)功能預(yù)后[29]。

總之，目前臨床研究提示預(yù)防性應(yīng)用抗生素可降低患者卒中后感染的風(fēng)險，但并不能改善神經(jīng)功能預(yù)后和死亡率；另一方面，預(yù)防性應(yīng)用抗生素存在誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險；故此預(yù)防策略至今未被任何權(quán)威指南納入卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

5.2.2 選擇性消化道去污染（selective decontamination of the digestive tract，SDD） SDD旨在通過口服或胃管應(yīng)用不經(jīng)消化道吸收的抗生素，殺滅口咽部和胃腸道的條件致病性需氧菌，避免其移行和異位，以預(yù)防SAP的發(fā)生。迄今為止，僅有一項(xiàng)英國的小樣本研究發(fā)現(xiàn)SDD可減少卒中患者口咽部革蘭陰性需氧菌的定植和SAP的發(fā)生率，但對死亡率沒有顯著影響[30]。SDD對SAP發(fā)生率和預(yù)后的作用尚有待進(jìn)一步明確，目前并不建議在卒中患者中常規(guī)應(yīng)用。

5.2.3 針對誤吸理論的藥物預(yù)防策略 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）可能通過增加血清P物質(zhì)水平，提高機(jī)體咳嗽反射水平，減少誤吸，從而降低SAP的發(fā)生。抗血小板藥物西洛他唑也可通過促進(jìn)局部血液循環(huán)，增加P物質(zhì)和多巴胺水平，起到類似的預(yù)防作用。由于ACEI和西洛他唑均需要較長的時間才能發(fā)揮上述效應(yīng)，因此兩者對于卒中急性期的SAP預(yù)防價值有限[31]。此外值得一提的是，上述兩種藥物對于SAP的預(yù)防效果在不同種群之間的差異巨大，表現(xiàn)為在日裔和亞洲人群中效果顯著，而在白種人群中則基本無效[32]。

5.2.4 針對卒中后免疫功能障礙的藥物預(yù)防策略 此類藥物主要通過作用于卒中后免疫功能障礙的病理生理機(jī)制的不同環(huán)節(jié)，改善機(jī)體免疫功能，是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)β受體阻滯劑普萘洛爾可通過阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，減少淋巴細(xì)胞凋亡和Th1/Th2比例改變，從而改善機(jī)體免疫功能，降低SAP的發(fā)生率和病死率[15]。此外，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑（如美服培酮）、半胱氨酸蛋白酶抑制劑Q-VD-OPH和高選擇性免疫抑制劑FTY720等藥物研究均顯示出較好的應(yīng)用前景[15，33-34]。然而，上述藥物多處于基礎(chǔ)研究或動物實(shí)驗(yàn)階段，其有效性和安全性尚有待于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

6 治療策略

6.1 綜合治療 SAP的綜合治療主要包括：積極治療原發(fā)病、維持呼吸道通暢、保證充分的氧合、相關(guān)并發(fā)癥的處理、營養(yǎng)支持治療和維持水電解質(zhì)平衡。

6.2 抗生素治療 SAP的診斷一旦確立，應(yīng)盡早開始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療抗生素方案的選擇應(yīng)該綜合考慮宿主因素、SAP發(fā)病時間、藥物的抗菌譜、抗菌活性、藥動學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）特征以及當(dāng)?shù)夭≡餍胁W(xué)特點(diǎn)等因素。鑒于SAP多于患者入院后數(shù)天之內(nèi)發(fā)病，國外有學(xué)者提出其初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療可參照早發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎治療指南的相關(guān)內(nèi)容[35]。國內(nèi)SAP診治專家共識推薦廣譜青霉素-β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑作為初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的常用藥物，重癥患者則首選碳青霉烯類抗生素[2]。在初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)盡快通過臨床標(biāo)本培養(yǎng)和藥敏鑒定，確定致病原，為靶向抗生素治療提供依據(jù)。

初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療推薦選用靜脈制劑，且療程一般不超過3～5 d，期間應(yīng)在療效反應(yīng)和病原學(xué)資料的基礎(chǔ)上及時調(diào)整用藥。一旦患者臨床癥狀改善且胃腸道功能正常，可改為口服治療，平均總療程7～10 d。如致病菌考慮為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和不動桿菌，應(yīng)適當(dāng)延長療程至10～21 d[2]。

7 展望

SAP是卒中后嚴(yán)重的并發(fā)癥，與患者神經(jīng)功能預(yù)后不良和死亡率升高密切相關(guān)。盡管近年來相關(guān)研究取得了一些進(jìn)展，但仍有許多問題懸而未決。首先，目前尚缺乏國際公認(rèn)的SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致相關(guān)臨床研究結(jié)果之間呈現(xiàn)出較大的異質(zhì)性，研究價值和意義削弱[36]。作為一種特殊類型的醫(yī)院獲得性肺炎，SAP的病理生理機(jī)制和臨床特點(diǎn)有待于進(jìn)一步闡明，為早期識別高危因素及針對性防治提供指導(dǎo)。預(yù)防性應(yīng)用抗生素、SDD、ACEI及β受體阻滯劑等藥物預(yù)防策略的作用也亟需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

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