UGT1A1*28 基因多態(tài)性與伊立替康二線治療小細(xì)胞肺癌患者臨床觀察

何偉娜　盛立軍　孫亞紅　龐敏

【摘要】 目的 觀察尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1*28（UGT1A1*28）基因多態(tài)性與伊立替康CPT11二線治療小細(xì)胞肺癌患者臨床療效和毒副反應(yīng)的相關(guān)性。方法 62例小細(xì)胞肺癌患者， 給予二線伊立替康化療， 化療前行UGT1A1*28的基因多態(tài)性檢測。結(jié)果 突變型患者3～4級腹瀉和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率明顯高于野生型（P<0.05）， 兩者有效率、疾病控制率、疾病進(jìn)展時間、生存時間方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 UGT1A1*28 基因多態(tài)性與伊立替康二線治療小細(xì)胞肺癌發(fā)生嚴(yán)重的腹瀉和中性粒細(xì)胞減少有關(guān)， 但與其臨床療效無關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 UGT1A1*28基因多態(tài)性；伊立替康；小細(xì)胞肺癌；二線治療

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.02.132

化療為小細(xì)胞肺癌主要的治療手段之一， 多數(shù)患者一線治療后易復(fù)發(fā)[1， 2]。伊立替康在近年的臨床研究中報道效果較好[3， 4]， 該藥常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、延遲性腹瀉?；诮Y(jié)直腸癌的研究指出UGT1A1基因多態(tài)性與其不良反應(yīng)及療效相關(guān)。本研究旨在觀察在小細(xì)胞肺癌患者中UGT1A1*28基因多態(tài)性與CPT-11的不良反應(yīng)及臨床療效的關(guān)系。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2012年12月～2015年2月在本院接受治療的小細(xì)胞肺癌患者62例， 患者均經(jīng)病理和影像學(xué)檢查確診。至少有1個可測量病灶， 均為首次應(yīng)用伊立替康二線治療， 用藥前均行UGT1A1*28基因檢測。預(yù)計生存期>3個月， 功能狀態(tài)評分（PS）評分0～2分， 血常規(guī)、肝功、腎功、心電圖均正常。

1. 2 給藥方法 所有患者均給予伊立替康180 mg/m2， 21 d為1個周期， 至少應(yīng)用2個周期， 最多6個周期。

1. 3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)與藥物不良反應(yīng) 按RECIST1.1療效評價標(biāo)準(zhǔn)， 分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。以CR+PR計算治療有效率（RR）， 以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。依據(jù)美國國立癌癥研究所藥物毒性評價標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）3.0對中性粒細(xì)胞減少、腹瀉進(jìn)行評價。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 UGT1A1*28多態(tài)性與伊立替康不良反應(yīng)的關(guān)系 62例患者中發(fā)生3～4級中性粒細(xì)胞減少的患者為9例， 其中（TA）6/（TA）6野生型4例， （TA）6/（TA）7雜合突變型4例， （TA）7/（TA）7純合突變型1例， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；發(fā)生3～4級延遲性腹瀉的患者為8例， 其中（TA）6/（TA）6野生型2例， （TA）6/（TA）7雜合突變型5例， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2. 2 UGT1A1*28基因多態(tài)性與伊立替康療效的關(guān)系 62例患者中TA6/6野生型患者CR 0例， PR 15例， SD 21例， PD 11例， RR 31.3%， DCR 75.0%， 中位進(jìn)展時間（mTTP）（11.03±5.24）周， 中位生存期（mOS）（24.72±5.68）周， 突變型患者（雜合突變型+純合突變型）CR 0例， PR 4例， SD 5例， PD 4例， RR 28.6%， DCR 71.4%， mTTP（11.58±7.14）周， mOS（23.66±5.61）周， RR、DCR、mTTP、mOS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

伊立替康首批的適應(yīng)證為晚期結(jié)直腸癌， 目前已廣泛應(yīng)用于消化道腫瘤、肺癌、卵巢癌等多種實(shí)體腫瘤。該藥進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN-38， 后者被UGT1A1滅活后進(jìn)入腸道， 又在腸道內(nèi)再次轉(zhuǎn)換為SN-38， 引發(fā)腸黏膜損傷甚至遲發(fā)性腹瀉。UGT1A1為其在體內(nèi)代謝失活的關(guān)鍵酶， 該酶的功能及其基因多態(tài)性與伊立替康的毒性、療效密切相關(guān)。

UGT1A1基因突變可達(dá)60多種， 其中研究最多的一種是UGT1A1*28， 有（TA）6/（TA）6野生型、（TA）6/（TA）7雜合突變型、（TA）7/（TA）7純合突變型三種。根據(jù)藥代動力學(xué)， 突變型患者尤其是純合突變的患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險高于野生型患者， 大量研究都表明UGT1A1*28突變與伊立替康毒副反應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。本研究中， UGT1A1*28 基因突變的患者應(yīng)用伊立替康后3～4級的延遲性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均高于野生型患者， 且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

UGT1A1基因啟動子的多態(tài)性與伊立替康化療的關(guān)系， 國內(nèi)外的多項(xiàng)研究均顯示兩者之間無相關(guān)性。在相關(guān)學(xué)者的研究中， 野生型和突變型患者在治療有效率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.09<0.05）， 但是他們觀察到野生型患者的生存期有延長的趨勢。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是在突變型患者中因嚴(yán)重腹瀉導(dǎo)致伊立替康劑量降低的緣故。相關(guān)學(xué)者在研究中選用了不同的含伊立替康方案， 其結(jié)果顯示TA6/TA6野生型與TA6/TA7、TA7/TA7突變型在伊立替康化療療效方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究中， 應(yīng)用伊立替康二線治療的小細(xì)胞肺癌患者的有效率、疾病控制率、疾病進(jìn)展時間、生存時間， UGT1A1*28野生型和突變型之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 與國內(nèi)外報道結(jié)果一致[5]。

綜上所述， UGT1A1*28 基因多態(tài)性有利于預(yù)測伊立替康的不良反應(yīng)， 尚缺乏明確的證據(jù)預(yù)測療效， 聯(lián)合檢測UGT1A1多基因多態(tài)性是否可預(yù)測療效有待進(jìn)一步臨床研究。

參考文獻(xiàn)

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[收稿日期：2015-09-01]