劉海峰,張 曉,王偉岸,屈亞威,陳曉光
武警總醫(yī)院消化內(nèi)科,北京100039
質(zhì)子泵抑制劑(proton-pump inhibitor,PPI)是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)的一線治療藥物[1-3]。研究表明經(jīng)PPI 治療后大多數(shù)GERD 患者的臨床癥狀可以完全緩解或顯著改善,但約1/3 的患者經(jīng)4 ~8 周標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI 治療后癥狀仍不能緩解,即所謂的PPI 難治性GERD (refractory GERD,rGERD)[1-5]。我們和國(guó)內(nèi)外學(xué)者的食管測(cè)壓和24 h 食管腔內(nèi)pH-阻抗監(jiān)測(cè)研究顯示,rGERD 的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,涉及抑酸不夠、非酸性反流、食管運(yùn)動(dòng)異常、食管高敏感性及心理因素[4-8]。因此,基于上述檢測(cè)結(jié)果的rGERD 的病理生理分型將可能有助于指導(dǎo)rGERD 患者的個(gè)體化治療。本研究旨在探討這種個(gè)體化治療的可行性。
1.1 一般資料 經(jīng)至少4 周標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI(埃索美拉唑,40 mg,1 次/d)治療后,如果GERD 患者反流癥狀無緩解或緩解不明顯、胃鏡提示食管黏膜病變無明顯改善或停藥后1 周內(nèi)反流癥狀復(fù)發(fā),就被視為rGERD。武警總醫(yī)院GERD 專病門診2013 年1 月-2013 年12 月共確診的46 例rGERD 患者,男25 例,女21 例,年齡29 ~65 歲,平均年齡(47.7 ±9.9)歲。這些患者均排除賁門失弛緩、胃腸梗阻、食管胃底靜脈曲張、合并消化性潰瘍、消化道腫瘤、胃腸道手術(shù)史、妊娠和哺乳期婦女及嚴(yán)重的心、肝、腎、肺、血液等系統(tǒng)性疾病,并簽署參加此項(xiàng)研究的知情同意書。
1.2 方法 在食管測(cè)壓和24 h 食管多通道腔內(nèi)阻抗-pH 監(jiān)測(cè)(multichannel intraluminal impedance-pH,MII-pH)基礎(chǔ)上進(jìn)行病理生理學(xué)分型[6-7],在此基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化治療(見圖1):(1)殘余酸反流:埃索美拉唑40 mg,2 次/d;(2)夜間酸突破(nocturnal acid breakthrough,NAB ):埃索美拉唑20 mg,2 次/d+雷尼替丁150 mg,1 次/睡前;(3)非酸反流:埃索美拉唑20 mg,2 次/d +鋁鎂加混懸液15 ml,3 次/d;(4)動(dòng)力異常:埃索美拉唑20 mg,2 次/d+莫沙必利5 mg,3 次/d;(5)食管高敏感和焦慮抑郁:埃索美拉唑20 mg,2次/d+氟哌噻噸美利曲辛片10.5 mg,2 次/d;(6)功能性燒心(functional heartburt,F(xiàn)H):氟哌噻噸美利曲辛片10.5 mg,2 次/d+鋁鎂加混懸液15 ml,3 次/d。
圖1 基于病理生理分型的rGERD 個(gè)體化治療方案Fig 1 The individualized treatment flowchart of the study based on the pathophysiological typing
1.3 療效評(píng)價(jià) 采用自身對(duì)照研究,以病理生理分型時(shí)做基線評(píng)價(jià),除一般人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)(性別、年齡、身高、體質(zhì)量)外,重點(diǎn)評(píng)價(jià)胃食管反流病問卷(gastroesophageal reflux disease questionnaire,GerdQ 量表)、反流癥狀積分、焦慮自評(píng)量表(self-rating anxiety scale,SAS量表)和抑郁自評(píng)量表(self-rating depression scale,SDS量表)的評(píng)分[8]。經(jīng)個(gè)體化方案治療4 周后,重新評(píng)估上述指標(biāo)積分。根據(jù)基線和治療后GerdQ 量表評(píng)分評(píng)價(jià)療效(見表1),療效評(píng)價(jià)公式:P =(H0 -H1)/H0,P:改進(jìn)率,H0:治療前得分,H1:治療后得分。
表1 GerdQ 癥狀療效評(píng)價(jià)表Tab 1 The assessment of therapeutic effect by GerdQ
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s 表示;非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)M 和百分位數(shù)表示(25th,75th);服從正態(tài)分布的計(jì)量資料,獨(dú)立樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn);不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料,獨(dú)立樣本均數(shù)比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn);服從正態(tài)分布多樣本間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 根據(jù)食管測(cè)壓的rGERD 分型 結(jié)果發(fā)現(xiàn),46 例rGERD 患者中,食管下括約肌(lower esophageal sphincter,LES)長(zhǎng)度短于正常平均值者10 例,LES 靜息壓低于正常平均值者26 例,食管上括約肌(upper esophageal sphincter,UES)靜息壓低于正常平均值者10 例。
2.2 根據(jù)食管測(cè)壓的rGERD 分型 46 例rGERD 患者中,82.6%(38 例)為反流相關(guān)疾病,其中13.0%(6例)為酸反流、47.8%(22 例)為弱酸反流,21.7%(10例)為弱堿反流。8 例(17.4%)非反流相關(guān)患者最終被診斷為FH。
2.3 rGERD 患者心理障礙評(píng)估 SAS、SDS 量表評(píng)分發(fā)現(xiàn),rGERD 患者合并焦慮抑郁者共17 例,占37.0%。
2.4 根據(jù)病理生理分型的個(gè)體化治療療效 46 例rGERD 患者中,個(gè)體化治療有效(包括顯效和有效)者共33 例,總有效率為71.7%。治療后GerdQ 量表、反流癥狀積分、SAS、SDS 量表評(píng)分較治療前明顯降低(P <0.05,見表2)。酸反流、弱酸反流、弱堿反流及FH 患者中,治療有效者分別為5、16、8、5 例,治療有效率分別為83.3%、72.7%、80.0%、62.5%。療效差的13例患者中,1 例為酸反流合并焦慮;7 例為弱酸反流,其中3 例合并焦慮性抑郁;2 例為弱堿反流,1 例合并焦慮抑郁;3 例為FH,2 例合并焦慮抑郁。
表2 個(gè)體化治療前后rGERD 患者各項(xiàng)量表評(píng)分比較[M(25th,75th)]Tab 2 Comparison of the parameters of rGERD patients between at baseline and after 4 weeks treatment [M(25th,75th)]
rGERD 患者的治療一直是臨床難題,尤其對(duì)缺乏檢測(cè)設(shè)備的基層醫(yī)師而言更是如此[4-5,9]。隨著食管測(cè)壓、24 h MII-pH 監(jiān)測(cè)在綜合性醫(yī)療中心的廣泛應(yīng)用,越來越多的研究表明rGERD 是病理生理異質(zhì)性疾病群[2,5]。因此,單純的PPI 治療對(duì)多數(shù)rGERD 患者而言難以達(dá)到理想的治療效果,只有建立在病理生理分型基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療才有可能實(shí)現(xiàn)較好的療效。
我們的研究顯示盡管標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI 治療,仍有13.1%的患者存在酸反流,說明這一劑量的PPI 并沒有達(dá)到足夠抑酸,隨后劑量翻倍治療后患者臨床癥狀明顯緩解。這進(jìn)一步佐證了當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI 治療失敗后,更換另一種PPI 或PPI 劑量加倍的后續(xù)治療策略的可行性[3,5,9]。研究還表明在雙倍劑量治療的GERD患者中,仍有高達(dá)70%的患者存在NAB,導(dǎo)致夜間反流癥狀,睡前加用H2RA 可有效控制NAB 引起的癥狀[10-11]。黏膜保護(hù)劑可以中和胃酸,有效吸附胃蛋白酶及胃內(nèi)膽汁酸,降低其對(duì)黏膜的損傷,從而增強(qiáng)食管、胃黏膜屏障的防御功能,通常作為GERD 治療的輔助用藥[12]。研究發(fā)現(xiàn)埃索美拉唑聯(lián)合鋁鎂加混懸液可有效緩解癥狀,總有效率(97.14%)明顯高于對(duì)照組(91.43%)。PPI 聯(lián)合鋁鎂加混懸液可有效緩解rGERD 患者的癥狀。GERD 是經(jīng)典的胃食管動(dòng)力障礙性疾病,LES 功能異常是重要的病理生理改變,我們的研究發(fā)現(xiàn),rGERD 患者LES 長(zhǎng)度、靜息壓等都明顯降低,而促胃腸動(dòng)力藥可增加LES 張力、增強(qiáng)食管廓清能力、促進(jìn)胃排空,減少胃食管反流的發(fā)生。有學(xué)者[13]研究發(fā)現(xiàn),莫沙必利可增加GERD 患者食管收縮的時(shí)間和幅度,使食管pH <4 的總時(shí)間明顯縮短。這些結(jié)果都在本研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。
部分rGERD 患者難治性的原因是存在內(nèi)臟高敏感性,即對(duì)正常生理性的食管酸暴露表現(xiàn)出明顯的癥狀反應(yīng),推測(cè)內(nèi)臟疼痛調(diào)節(jié)劑對(duì)這類患者可能有效。研究表明抗抑郁和焦慮類藥物具有內(nèi)臟敏感性調(diào)節(jié)的作用[5,14]。同樣,研究表明rGERD 患者焦慮、抑郁等心理障礙的發(fā)生率高,采用抗焦慮、抑郁藥物治療這類患者具有合理性[14-15]。氟哌噻噸美利曲辛片是氟哌噻噸和美利曲辛的復(fù)方制劑,其中氟哌噻噸作為一種神經(jīng)阻滯劑,小劑量具有抗焦慮、抑郁作用,而美利曲辛是一種雙相抗抑郁劑,小劑量應(yīng)用時(shí),具有興奮特性。這種藥物具有抗焦慮、抑郁、興奮特性和調(diào)節(jié)植物神經(jīng)的功能,起效快、安全性高,廣泛應(yīng)用于綜合醫(yī)院焦慮抑郁患者的治療。本組研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過氟哌噻噸美利曲辛片4 周治療,部分rGERD 患者GerdQ 量表、反流癥狀積分、SAS、SDS 量表評(píng)分均較治療前明顯降低,癥狀明顯改善,與文獻(xiàn)報(bào)道類似[16]。
盡管采用針對(duì)病理生理分型的個(gè)體化治療,總有效率達(dá)71.7%,但在本組研究仍有13 例rGERD 患者療效差。進(jìn)一步分析這些患者多合并焦慮或(和)抑郁癥狀,一般抗抑郁、焦慮藥物出現(xiàn)明顯療效的療程1個(gè)月以上,顯然本組療程不夠。同時(shí),不少rGERD 患者存在多種病理生理異常,而本組研究中只是針對(duì)主要的病理生理異常進(jìn)行分型和針對(duì)性治療。因此,未來的研究仍需要進(jìn)一步細(xì)化rGERD 患者的病理生理分型,以取得更好的臨床效果。
[1] Alzubaidi M,Gabbard S. GERD:diagnosing and treating the burn[J].Cleve Clin J Med,2015,82(10):685-692.
[2] Chen SS,Meng LN. Diagnosis and treatment of refractory gastroesophageal reflux[J]. Chin J Gastroenterol Hepatol,2013,22 (10):1051-1054.陳珊珊,孟立娜. 難治性胃食管反流病的診治[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2013,22(10):1051-1054.
[3] Sobrino-Cossío S,López-Alvarenga JC,Remes-Troche JM,et al. Proton pump inhibitors in gastroesophageal reflux disease:“a custom-tailored therapeutic regimen”[J].Rev Esp Enferm Dig,2012,104(7):367-378.
[4] Sifrim D,Zerbib F. Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors [J]. Gut,2012,61(9):1340-1354.
[5] Kahrilas PJ,Keefer L,Pandolfino JE. Patients with refractory reflux symptoms:what do they have and how should they be managed?[J].Neurogastroenterol Motil,2015,27(9):1195-1201.
[6] Wang WA,Zhang X,Liu HF,et al. The study on esophageal manometric characteristics of the patients with refractory gastroesophageal reflux disease[J]. Chin J Gastroenterol Hepatol,2015,24(12):1448-1450.王偉岸,張曉,劉海峰,等.難治性胃食管反流病患者的食管測(cè)壓研究[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2015,24(12):1448-1450.
[7] Wang WA,Zhang X,Liu HF,et al. The study on the pathophysiological typing based on 24 hours pH-impedance monitoring in patients with refractory gastroesophageal reflux disease [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol,2015,24(12):1453-1456.王偉岸,張曉,劉海峰,等.基于24h pH-阻抗監(jiān)測(cè)的難治性胃食管反流病的病理生理分型研究[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2015,24(12):1453-1456.
[8] Zhang X,Liu HF,Wang WA. Epidemiologic features in patients with PPI-refractory GERD [J]. Med J Chin PAPF,2015,26 (4):376-378.張曉,劉海峰,王偉岸. 質(zhì)子泵抑制藥難治的胃食管反流病的流行病學(xué)特征[J].武警醫(yī)學(xué),2015,26(4):376-378.
[9] Mospan CM. What are the precautions with proton pump inhibitor use for reflux disease?[J]. JAAPA,2015,28(12):23-26.
[10] Fackler WK,Ours TM,Vaezi MF,et al. Long-term effect of H2RA therapy on nocturnal gastric acid breakthrough[J]. Gastroenterology,2002,122(3):625-632.
[11] Mainie I,Tutuian R,Castell DO. Addition of a H2 receptor antagonist to PPI improves acid control and decreases nocturnal acid breakthrough[J].J Clin Gastroenterol,2008,42(6):676-679.
[12] Kapadia CJ,Mane VB. Raft-forming agents:antireflux formulations[J].Drug Dev Ind Pharm,2007,33(12):1350-1361.
[13] Cho YK,Choi MG,Park EY,et al. Effect of mosapride combined with esomeprazole improves esophageal peristaltic function in patients with gastroesophageal reflux disease:a study using high resolution manometry[J].Dig Dis Sci,2013,58(4):1035-1041.
[14] Weijenborg PW,de Schepper HS,Smout AJ,et al.Effects of antidepressants in patients with functional esophageal disorders or gastroesophageal reflux disease:asystematic review[J]. Clin Gastroenterol Hepatol,2015,13(2):251-259.
[15] Viazis N,Keyoglou A,Kanellopoulos AK,et al. Selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of hypersensitive esophagus:a randomized,double-blind,placebo-controlled study[J]. Am J Gastroenterol,2012,107(11):1662-1667.
[16] Yu YY,F(xiàn)ang DC,F(xiàn)an LL,et al. Efficacy and safety of esomeprazole with flupentixol/melitracen in treating gastroesophageal reflux disease patients with emotional disorders[J]. J Gastroenterol Hepatol,2014,29(6):1200-1206.