高炎癥因子水平對(duì)身體功能的影響

高炎癥因子水平對(duì)身體功能的影響

孫景權(quán)上官若男1黃文英2葉建平3謝敏豪4

(北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院，北京100084)

關(guān)鍵詞〔〕慢性炎癥；炎癥因子；慢性疾??；身體功能

中圖分類(lèi)號(hào)〔〕G804.7〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃課題(2012BAK21B02)；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金資助(No.2014BS017)

通訊作者：謝敏豪(1960-)，男，教授，主要從事運(yùn)動(dòng)型內(nèi)分泌失衡機(jī)制與調(diào)控研究。

1成都學(xué)院體育學(xué)院2江西師范大學(xué)體育學(xué)院

3彭寧頓生物醫(yī)學(xué)研究中心4國(guó)家體育總局運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究。

葉建平(1963-)，男，教授，主要從事炎癥因子與糖尿病研究。

第一作者：孫景權(quán)(1987-)，男，在讀博士，主要從事運(yùn)動(dòng)與體質(zhì)健康研究。

目前研究中常見(jiàn)的炎癥因子包括白介素(IL)-6、IL-1、腫瘤壞死因子(TNF)-α及C超敏反應(yīng)蛋白(CRP)，有關(guān)炎癥標(biāo)志物對(duì)身體功能、運(yùn)動(dòng)能力、身體力量和體育鍛煉方面的研究多集中于老年人。年齡伴隨著身體功能和運(yùn)動(dòng)能力的降低，最終影響生活質(zhì)量并可能最終導(dǎo)致獨(dú)立活動(dòng)能力降低。炎癥標(biāo)志物(尤其是TNF-α、IL-6、Il-1β和CRP)與老年人致殘率和死亡率有關(guān)。促炎癥細(xì)胞因子已經(jīng)證實(shí)與心血管疾病有關(guān)，包括動(dòng)脈粥樣硬化和腦卒中〔1〕。橫斷面和縱向研究都已顯示促炎癥細(xì)胞因子和CRP與骨骼肌體積、力量、肥胖癥、身體功能和殘疾相關(guān)。本文試圖將炎癥因子濃度增加對(duì)身體力量和身體功能所產(chǎn)生的負(fù)面影響進(jìn)行綜述，以期對(duì)后續(xù)研究提供參考。

1炎癥因子對(duì)身體力量的影響

研究表明，老年人的炎癥標(biāo)志物和骨骼肌力量(握力)以及身體活動(dòng)能力存在負(fù)相關(guān)〔2～4〕。橫斷面數(shù)據(jù)顯示，高濃度的CRP、IL-6、TNF-α、可溶性TNF-α受體I(sTNFRI)和sTNFRⅡ伴隨著較低的肌肉力量，更慢的步行速度和耐力〔2〕。更高水平的IL-6已經(jīng)被證實(shí)與較低肌肉體積和較低肌肉力量相關(guān)〔3,4〕。健康老年男性和女性骨骼肌體積和力量降低同時(shí)伴隨著血漿中IL-6和TNF-α濃度升高，表明細(xì)胞炎癥因子水平較高可能導(dǎo)致骨骼肌體積和力量丟失，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α與骨骼肌體積和力量下降存在最強(qiáng)和最一致的關(guān)聯(lián)〔5,6〕。相似的，高水平的IL-6和CRP與老年人身體運(yùn)動(dòng)能力和骨骼肌力量下降呈顯著相關(guān)性〔8〕，70～79歲男性和女性血漿中IL-6和TNF-α的高濃度與骨骼肌體積和肌力較低之間存在一個(gè)確定的關(guān)聯(lián)。Schaap等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)，炎癥標(biāo)志物水平增高與受試者5年時(shí)期肌肉力量的丟失之間存在相關(guān)性。Norman等〔7〕研究表明，獨(dú)立于年齡、性別、游離脂肪酸、身體質(zhì)量分?jǐn)?shù)和惡性疾病，CRP與住院病人的最大等長(zhǎng)握力存在一個(gè)顯著的獨(dú)立關(guān)系。細(xì)胞因子水平對(duì)骨骼肌體積的一個(gè)直接作用效果已經(jīng)在人體和動(dòng)物模型中得到證實(shí)，促炎癥因子對(duì)骨骼肌的分解作用是炎癥導(dǎo)致肌肉力量下降的原因。

研究表明，促炎癥狀態(tài)對(duì)骨骼肌具有直接的促分解作用，導(dǎo)致肌少癥以及隨后伴隨著移動(dòng)的受限和殘疾〔8～10〕。肌少癥定義為年齡伴隨著骨骼肌體積和力量的丟失。肌肉體積和力量丟失的主要結(jié)果是老年人身體功能和移動(dòng)的受限，從而增加了摔倒、骨折和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。許多細(xì)胞炎癥因子通過(guò)激活骨骼肌組織中蛋白酶體途徑促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，IL-6和白介素IL-1作用于腎上腺-垂體軸來(lái)釋放促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇，TNF信號(hào)是通過(guò)神經(jīng)性一氧化氮(nNOS)和活性氧(ROS)來(lái)降低骨骼肌力量和抑制收縮功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，IL-6升高可以抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子1的血漿濃度，從而可能損害骨骼肌合成過(guò)程。

但是關(guān)于炎癥因子與肌肉力量的相關(guān)程度仍存在不同看法〔11～13〕。Legrand等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)，IL-6和CRP增加了骨骼肌力量丟失的風(fēng)險(xiǎn)，支持了炎癥對(duì)骨骼肌分解的作用，但是兩者之間是否存在相關(guān)關(guān)系不能確定。大鼠模型結(jié)果顯示，IL-6和TNF-α灌注可減少骨骼肌蛋白質(zhì)合成，增加骨骼肌降解〔12〕。Diana等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)，血漿中CRP和紅細(xì)胞沉降率(ESR)增高與骨骼肌肌力下降相關(guān)，但當(dāng)控制身體質(zhì)量分?jǐn)?shù)(BMI)時(shí)，這種關(guān)系不存在顯著性，提示炎癥可能影響關(guān)節(jié)炎病人的肌肉力量。

2炎癥因子對(duì)身體功能的影響

目前評(píng)價(jià)身體功能和運(yùn)動(dòng)能力的常用生理測(cè)試方法及指標(biāo)是步行速度、站椅子測(cè)試、站立平衡、400m步行時(shí)間、4m步行、6m步行和20m步行等。研究表明，炎癥因子水平升高能夠影響機(jī)體的身體功能狀態(tài)〔2,15～18〕。身體功能下降的生物學(xué)機(jī)制是慢性炎癥因子濃度增加。

早期關(guān)于炎癥因子和身體功能的橫斷面研究認(rèn)為，單一的炎癥標(biāo)志物與身體功能存在負(fù)相關(guān)〔2,15〕，但關(guān)于它們之間縱向關(guān)系的研究很少。許多的縱向研究集中于一個(gè)或兩個(gè)炎癥標(biāo)志物，如IL-6和CRP水平升高與老年人握力降低、4m步行時(shí)間增加相關(guān)，但是目前關(guān)于多層次炎癥標(biāo)志物和身體功能改變之間關(guān)系的研究很少〔16〕，鑒于這種復(fù)雜性，任何單一的炎癥標(biāo)志物都不能代表整體炎癥因子對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的應(yīng)激壓力，因此應(yīng)該評(píng)價(jià)這些炎癥因子的協(xié)同作用。

步行作為老年人在小區(qū)內(nèi)進(jìn)行鍛煉的有效方式，能夠步行400m是一個(gè)主要的健康預(yù)示指標(biāo)，不能步行400m伴隨著心血管疾病、移動(dòng)受限、殘疾和死亡率的高發(fā)。一項(xiàng)關(guān)于老年人前瞻性研究發(fā)現(xiàn)〔17〕，促炎癥狀態(tài)(依據(jù)TNFR1、TNFR2和炎癥狀態(tài)得分)與老年人隨后6年時(shí)間內(nèi)400m步行能力的丟失呈現(xiàn)密切聯(lián)系，當(dāng)將年齡帶來(lái)的疾病和損傷變量控制后，高水平的TNFR1導(dǎo)致老年人步行能力下降，甚至相比于炎癥標(biāo)志物沒(méi)有處于最高的1/4百分位數(shù)區(qū)間內(nèi)的受試者來(lái)說(shuō)，當(dāng)受試者有3個(gè)或者更多炎癥標(biāo)志物出于最高的1/4百分位數(shù)區(qū)間內(nèi)時(shí)，其400m步行能力丟失的可能性更高，這表示炎癥標(biāo)志物水平較高對(duì)身體功能的影響可能存在一個(gè)累積效應(yīng)。這一研究表明，與單一的炎癥指標(biāo)相比，評(píng)價(jià)炎癥指標(biāo)的累積效應(yīng)更能用于評(píng)價(jià)走動(dòng)障礙，這一研究使我們對(duì)于炎癥和步行殘疾之間的關(guān)系有更深的了解，那就是獨(dú)立的和累積效應(yīng)的促炎癥標(biāo)志物都可能導(dǎo)致步行障礙，但累積效應(yīng)可能性更高。另外研究發(fā)現(xiàn)，步行障礙發(fā)生率與TNFR1和TNFR2水平相關(guān)，其可能原因是TNF超家族成員在細(xì)胞分化、增殖、細(xì)胞凋亡和炎癥誘發(fā)方面表達(dá)和角色不同〔18〕。TNF根據(jù)細(xì)胞類(lèi)型誘發(fā)多種效應(yīng)，其通過(guò)結(jié)合TNFR1和TNFR2受體發(fā)揮作用，這可能解釋步行障礙率與TNFR1和TNFR2相關(guān)而與TNF-α無(wú)關(guān)的原因。TNFR1是TNF-α主要的信號(hào)受體，在人體所有組織中均有表達(dá)，然而TNFR2主要在免疫細(xì)胞中表達(dá)，介導(dǎo)有限的生物反應(yīng)。在將醫(yī)療條件和生理指標(biāo)當(dāng)成協(xié)變量時(shí)，TNFR1細(xì)胞功能方面的主要作用可能部分解釋了它與步行障礙之間的關(guān)系，但是當(dāng)將其余變量當(dāng)成協(xié)變量時(shí)，TNFR2的功能和數(shù)量多少與400m步行能力沒(méi)有關(guān)系。

另一研究采用主成分分析法從一系列數(shù)據(jù)中確定出兩種炎癥組分，并評(píng)價(jià)兩種炎癥因子組分與身體功能之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TNF-α相關(guān)物質(zhì)(TNF-α、sTNFR1,sTNFR2,IL-6sR,andIL-2sR)與身體運(yùn)動(dòng)的儲(chǔ)備能力評(píng)分相關(guān)，然而CRP相關(guān)物質(zhì)(CRP、IL-6和PAI-1)與任何的身體功能無(wú)關(guān)〔15〕。但是有研究報(bào)道：患有膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎老年人的TNFR1和TNFR2與身體功能較低存在相關(guān)性，CRP、IL-6和IL-1受體(IL-1RA)水平與較差的身體活動(dòng)能力和肌肉力量存在獨(dú)立和顯著相關(guān)關(guān)系。通過(guò)這兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，400m走路能力降低與TNF-α及其受體TNFR1之間相關(guān)程度較大，可能是因?yàn)檠h(huán)系統(tǒng)中TNF-α的半衰期比其他炎癥標(biāo)志物更長(zhǎng)，可能對(duì)身體產(chǎn)生一個(gè)更大的累積效果。盡管CRP相關(guān)炎癥標(biāo)志物與身體功能之間具有相關(guān)性，但是關(guān)于其相關(guān)程度大小的報(bào)道結(jié)果不一致，可能與研究人群的種族、年齡和研究方法不一致相關(guān)。

表1　炎癥因子升高與肌肉力量和體積呈負(fù)相關(guān)的研究文獻(xiàn)

表2　炎癥因子升高對(duì)肌肉力量和體積相關(guān)性不高的研究文獻(xiàn)

表2　炎癥升高對(duì)身體機(jī)能負(fù)面影響及相關(guān)程度的研究文獻(xiàn)

3結(jié)論與展望

炎癥因子水平增加能夠加強(qiáng)骨骼肌分解，降低肌力和體積，減弱身體力量，但對(duì)于炎癥因子水平和身體力量之間是否存在顯著相關(guān)目前還存在爭(zhēng)論；炎癥因子水平增加可使身體功能下降，但炎癥因子影響機(jī)體功能具有特異性，對(duì)于哪種炎癥因子對(duì)身體功能影響具有相關(guān)性目前研究仍存在爭(zhēng)論。

綜上，通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子改善身體功能的研究意義重大，期望在今后的研究中對(duì)此問(wèn)題作進(jìn)一步深入研究。

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〔2015-02-19修回〕

(編輯滕欣航)