小劑量多奈哌齊與美金剛合用治療阿爾茨海默病的有效性及安全性

小劑量多奈哌齊與美金剛合用治療阿爾茨海默病的有效性及安全性

俞厚明俞一超張小平

(臨安市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江臨安311300)

摘要〔〕目的探討小劑量多奈哌齊和美金剛治療阿爾茨海默病(AD)的有效性和安全性。方法將136例AD患者作為觀察對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(68例)和對(duì)照組(68例)，分別采用小劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛、小劑量多奈哌齊進(jìn)行治療，對(duì)比觀察兩組患者治療前后各量表評(píng)分療效及不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組患者治療前MMSE、ADL、NPI評(píng)分分別為18.5±2.9、35.0±6.4和13.4±5.0，治療后分別為23.95±4.76、17.24±4.57和24.61±9.24；對(duì)照組患者治療前MMSE、ADL、NPI評(píng)分分別為18.4±3.0、34.9±7.2和13.5±4.9，治療后分別為18.86±5.21、26.74±5.12和19.74±8.96。兩組患者治療前MMSE、ADL和NPI評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05)。治療后觀察組MMSE、ADL、NPI評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療后觀察組患者的CIBIC-Plus也顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。另兩組患者治療后肝腎功能指標(biāo)和不良反應(yīng)情況無(wú)顯著差異(P>0.05)。結(jié)論小劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療AD效果好，臨床不良反應(yīng)少。

關(guān)鍵詞〔〕多奈哌齊；美金剛；阿爾茨海默病

中圖分類號(hào)〔〕R749〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

第一作者：俞厚明(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腦血管疾病研究。

阿爾茨海默病(AD)是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病〔1〕。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。多奈哌齊和美金剛都是臨床治療AD的常用藥物〔2，3〕。本研究探討小劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療的有效性及安全性。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象2009年1月至2013年1月間，我院共收治136例AD患者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(68例)與對(duì)照組(68例)。觀察組男35例，女33例，平均年齡(78.7±10.4)歲，平均病程(6.9±2.2)年；對(duì)照組男38例，女30例，平均年齡(70.4±9.3)歲，平均病程(7.1±2.4)年。兩組患者在年齡(P=0.137)、性別(P=0.172)、平均病程(P=0.187)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(P=0.095)、生活能力評(píng)分(P=0.279)和神經(jīng)精神科問卷(NPI，P=0.094)評(píng)分等方面無(wú)顯著差異，具有可比性(P>0.05)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)為〔4，5〕：①患者及其家屬確認(rèn)有至少半年以上的間歇性失憶癥狀，且通過提示和再刺激不能恢復(fù)；②核磁共振和CT檢查顯示患者大腦海馬區(qū)體積較常人縮小，基底核的扁桃體和內(nèi)嗅皮質(zhì)萎縮。排除標(biāo)準(zhǔn)為〔6〕：①繼發(fā)性老年高血壓患者；②心肌炎、冠心病和心絞痛等心臟病門診患者；③原發(fā)性肝臟和腎臟功能不良者；④藥物耐受性不良者。

1.3研究方法觀察組給予多奈哌齊和美金剛,多奈哌齊用藥方法為：2.5～5 mg/次，1 次/d，睡前服用，以1個(gè)月為治療周期，評(píng)估后，將劑量增加到10 mg/次，1次/d，睡前服用。3～6周期/療程，服藥后出現(xiàn)嚴(yán)重失眠的患者可改為晨服。美金剛用藥方法為：第1周，5 mg/d，晨服；第2周，5 mg/次，2次/d，第3周，15 mg/d，上午10 mg，下午5 mg，第4周10 mg/次，2次/d〔7，8〕。對(duì)照組僅給予多奈哌齊，用藥方法同觀察組。

1.4評(píng)價(jià)方法統(tǒng)計(jì)兩組患者觀察前后的MMSE、ADL、NPI和不良反應(yīng)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析〔9〕。并用臨床醫(yī)生對(duì)各患者病情變化的印象補(bǔ)充量表(CIBIC-Plus)評(píng)定患者的總體治療情況。該評(píng)分共分7級(jí)，級(jí)數(shù)越高表示治療效果越差。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用 SPSS11.0 軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組MMSE、ADL和NPI評(píng)分比較治療前觀察組患者的MMSE、ADL和NPI評(píng)分與對(duì)照組患者評(píng)分相當(dāng)(P>0.05)。治療后觀察組患者的MMSE、ADL和NPI評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組CIBIC-Plus評(píng)分比較觀察組患者治療后CIBIC-Plus得分情況：1級(jí)10例，2級(jí)20例，3級(jí)15例，4級(jí)13例，5級(jí)10例，6級(jí)、7級(jí)均為0例。對(duì)照組患者治療后CIBIC-plus評(píng)分情況為1級(jí)、0例，2級(jí)17例，3級(jí)12例，4級(jí)13例，5級(jí)17例，6級(jí)9例，7級(jí)0例。兩組間差異顯著(χ2=4.277,P=0.039)。

表1　兩組患者治療前后MMSE、ADL和NPI評(píng)分比較

兩組相比：1)P<0.05

2.3兩組肝腎功能情況比較治療前觀察組患者的肌酐、尿素氮等肝腎功能指標(biāo)與對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組各項(xiàng)肝腎功能指標(biāo)仍無(wú)顯著差異(P>0.05)。見表2。

2.4兩組不良反應(yīng)比較治療后兩組出現(xiàn)的惡心嘔吐、頭暈、失眠等不良反應(yīng)率分別為5.88%和2.94%，兩組比較無(wú)顯著差異，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2　兩組患者治療前后肝腎功能情況比較 ± s, n=68)

兩組相比：1)P>0.05

表3　兩組不良反應(yīng)比較〔 n(%)， n=68〕

3討論

AD是一種以記憶減退為主要表現(xiàn)，伴有其他認(rèn)知功能損害的獲得性智能減退，其發(fā)病機(jī)制是腦組織內(nèi)存在乙酰膽堿合成缺陷，患者額葉、顳葉、海馬、基底核以及頂葉皮質(zhì)等因無(wú)法有效地合成乙酰膽堿而出現(xiàn)乙酰膽堿濃度降低現(xiàn)象，進(jìn)而導(dǎo)致患者局部腦血液循環(huán)出現(xiàn)障礙，使得患者腦底核由于缺血而發(fā)生病變以及淀粉樣沉積。有關(guān)報(bào)道〔10，11〕指出，AD膽堿能神經(jīng)元的進(jìn)行性退變是記憶力減退、定向力喪失、行為和個(gè)性改變的原因。當(dāng)前治療AD的藥物有很多，作用機(jī)制也有很大差異：如有改善患者腦細(xì)胞代謝以及腦血液循環(huán)的藥物；有改善膽堿能神經(jīng)傳遞的藥物；還有鈣離子拮抗劑、非甾體抗炎類藥物以及激素類藥物等的。

多奈哌齊第二代膽堿酯酶抑制劑(CHEI)，是一種適用于輕、中度AD的長(zhǎng)效對(duì)癥治療藥〔12〕。從本次觀察的結(jié)果來(lái)看，多奈哌齊可以通過作用于神經(jīng)遞質(zhì)受體或Ca2+通道，可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶(ACHE)引起的乙酰膽酰水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量。多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑，可對(duì)膽堿酯酶產(chǎn)生一定的特異性抑制作用，提高乙酰膽堿含量，此外，其對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、鈣離子通道等也有一定程度的影響效果。多奈哌齊適用于輕、中度AD。從具體用藥方法上看，多奈哌齊以5 mg/次劑量為最佳，治療4 w后，患者M(jìn)MSE評(píng)分即可有明顯改善。同時(shí)，NPI和ADL評(píng)分也有明顯改善；患者的精神癥狀、生活和社交能力均有改善，自知力、生活自理能力和自制力均有提高 ，并一直持續(xù)到服藥末〔13〕。

美金剛是一種電壓依賴性、中親和度、非競(jìng)爭(zhēng)性門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑。本觀察顯示，在AD患者的大腦中，升高的谷氨酸水平有可能導(dǎo)致細(xì)胞膜的部分去極化，Ca2+通過NMDA受體內(nèi)流增加，從而產(chǎn)生“背景噪音”，持續(xù)升高的鈣離子水平導(dǎo)致神經(jīng)變性。從患者的治療結(jié)果來(lái)看，通過在多奈哌齊的基礎(chǔ)上加用美金剛，能夠有效防止Ca2+離子經(jīng)NMDA通道的內(nèi)流，拮抗谷氨酸的興奮性毒性〔14,15〕。同時(shí)由于美金剛具有電壓依賴性，在生理刺激下受體激活可不受其影響，從而達(dá)到保護(hù)膽堿能神經(jīng)元，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化的作用。

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〔2014-06-17修回〕

(編輯安冉冉/曹夢(mèng)園)