手性萃取劑與液-液萃取拆分對映體技術研究進展

黃鈺清，鮑宗必，邢華斌，楊亦文，張治國，任其龍

（生物質(zhì)化工教育部重點實驗室，浙江大學化學工程與生物工程學院，浙江 杭州 310027）

手性萃取劑與液-液萃取拆分對映體技術研究進展

黃鈺清，鮑宗必，邢華斌，楊亦文，張治國，任其龍

（生物質(zhì)化工教育部重點實驗室，浙江大學化學工程與生物工程學院，浙江 杭州 310027）

手性對映體的拆分是當前備受關注的一個研究領域。手性對映體的拆分方法有多種，手性液-液萃取拆分法是其中有較好發(fā)展前景的一種手性對映體拆分技術。本文概述了手性液-液萃取技術的基本原理，并進一步對酒石酸類手性萃取劑、環(huán)糊精類手性萃取劑、冠醚類手性萃取劑、金屬絡合物類手性萃取劑等不同種類手性萃取劑及其研究進展進行了綜述。分析表明，手性液-液萃取拆分技術對外消旋體特別是藥物外消旋體的拆分有較好的效果，隨著對手性萃取劑研究的進一步深入，手性液-液萃取有望成為一種手性化合物拆分的重要方式。

手性萃取劑；萃取分離；手性拆分；藥物

手性是某些物質(zhì)不能與其鏡像重合的特征，互成實物和鏡像對映的兩個異構體，稱為對映異構體。由于單一對映體天然來源有限，不對稱合成仍存在一些問題有待解決，因此通過拆分外消旋體制備光學純手性化合物仍具有重要的研究意義。

目前，手性對映體拆分是獲得單一對映體的主要途徑之一，手性拆分是在手性助劑的作用下將外消旋體中的兩個對映異構體分開，從而獲得光學純手性化合物的方法?，F(xiàn)有的拆分方法[1-2]一般有化學拆分法[3]、生物拆分法[4]、結晶拆分法[5]、色譜拆分法[6]等。傳統(tǒng)手性拆分方法都存在著一定的局限性，近年來，許多新的手性拆分方法不斷發(fā)展，其中手性液-液萃取拆分法是研究較廣泛的一種手性拆分方法。

1 手性液-液萃取技術原理

傳統(tǒng)的液-液萃取工業(yè)應用表明，液-液萃取法具有設備簡單、易于放大、生產(chǎn)過程易實現(xiàn)自動化與連續(xù)化等優(yōu)點，且一般在常溫、常壓下進行，能耗低。手性液-液萃取拆分法是將傳統(tǒng)的液-液萃取技術應用于外消旋體的拆分，因此手性液-液萃取技術中也存在互不相容的兩相，多為水相和有機相。待拆分的外消旋體溶解在一相中，在另一相中溶解有手性萃取劑；也有研究同時在兩相中添加不同的手性萃取劑，通過手性萃取劑對兩對映體的手性識別使其中一個對映體被選擇地萃取到另一相中。手性識別是手性液-液萃取技術的關鍵，手性識別是通過手性萃取劑與對映體形成非對映體而實現(xiàn)的，非對映體的形成是一系列分子間作用的結果，可能有靜電作用、氫鍵作用、范德華力、π-π相互作用、立體排斥作用等。手性識別過程通常用三點相互作用模式來解釋[7]。兩種非對映體具有不同的化學和物理特性而存在一定的自由能差。手性液-液萃取正是依靠兩非對映體的自由能差實現(xiàn)外消旋體拆分，理論上，欲使兩對映體選擇性系數(shù)（或稱分離因子）達到1.2，常溫下所需的自由能差（ΔG = ?RTlnα）僅為?0.46kJ/mol，那么在足夠多的級數(shù)下，即可實現(xiàn)兩者的高純度分離。

2 手性萃取劑

目前至少存在3種萃取拆分體系：即親和萃取拆分體系、配位萃取拆分體系和形成非對映體立體異構體萃取拆分體系[8]。

在手性液-液萃取拆分外消旋體的技術中，關鍵在于高立體選擇性的萃取拆分劑。然而，目前尚無廣譜的高效手性拆分萃取劑的報道。手性萃取劑的種類較多，但對不同外消旋體的手性拆分效果差別大，且拆分效果不理想，是目前手性液-液萃取技術難以大規(guī)模推廣應用的一個重要原因。目前，研究報道的手性萃取劑主要有酒石酸類手性萃取劑、環(huán)糊精類手性萃取劑、冠醚類手性萃取劑、金屬絡合物類手性萃取劑以及其他特殊的手性萃取劑。

2.1 酒石酸類手性萃取劑

酒石酸酯是酒石酸在酸催化下與醇發(fā)生酯化反應生成的酯。研究中較多用到的為L或D-酒石酸的正丁酯、異丁酯、正戊酯、異戊酯、正己酯、環(huán)己酯、芐酯等。不同的酒石酸酯因其取代基不同，對某種外消旋體的拆分能力也有所不同。酒石酸酯是目前研究最廣的一類手性萃取劑。

最初，Bowman等[9]研究了用酒石酸異丙酯萃取拆分一些酸、醇的外消旋體。如以 L-(+)-酒石酸異戊酯為萃取劑萃取拆分樟腦磺酸、二-(4-吡啶基)-乙二醇等消旋化合物，獲得一定拆分效果。

岑仲浙等[10]以光學純的酒石酸和醇為原料，經(jīng)酯化反應合成了左旋、右旋、消旋三種酒石酸正丁二酯、酒石酸異戊二酯，并將其應用于麻黃堿差向異構體的手性萃取。實驗表明，L-酒石酸正丁二酯作萃取劑，α可達 1.87，L-酒石酸異戊二酯作萃取劑，α可達1.93。

易健民等[11]以酒石酸酯為手性萃取劑，研究了順式二氯菊酸對映體立體選擇性萃取的分配行為，考察了有機相種類、L-酒石酸酯濃度、水相pH值、L-酒石酸酯烷基鏈長度和萃取溫度等因素對萃取分離效果的影響，獲得如下規(guī)律：酒石酸酯對順式二氯菊酸有手性識別能力，且隨著酯濃度的增加，分配系數(shù) K和分離因子α逐漸增大，當酯濃度等于0.20mol/L時，α值開始減??；水相pH值增大，分配系數(shù)和分離因子降低；L-酒石酸酯烷基鏈長度和萃取溫度對K和α也有較大影響。

Ren等[12]以L-酒石酸酯為手性萃取劑，對外消旋布洛芬進行了手性液-液萃取研究。研究考察了L-酒石酸酯的種類、萃取劑濃度、有機相種類、水相pH值等因素對萃取拆分效果的影響，結果表明L-酒石酸二戊酯為萃取劑萃取效果最佳，采用正癸醇、1,2-二氯乙烷等極性有機溶劑萃取拆分效果較好，水相 pH值減小有利于提高分配系數(shù)和分離因子。

此外，許多文獻還報道了酒石酸衍生物作為萃取劑對外消旋體進行拆分。酒石酸酯[13-14]、苯甲酰酒石酸[15]、磷酸酒石酸復合物[16-18]等酒石酸衍生物都在研究中被證實有一定的手性拆分能力。如Sunsandee等[19]以苯甲酰酒石酸為手性萃取劑，研究了氨氯地平的手性液-液萃取拆分效果。研究中萃取劑溶于正癸醇有機相，待拆分的外消旋體溶于水相，考察了萃取劑濃度、平衡時間、水相pH值等因素對萃取效果的影響。研究表明，苯甲酰酒石酸對氨氯地平有較好的手性拆分效果，單次萃取(S)-氨氯地平的對映體過量值（ee值）可達 24.27%。Tan等[20]以季銨鹽離子和酒石酸衍生物為共萃取劑，兩共萃取劑先形成復合物，對氨基酸對映體進行手性萃取分離研究。研究考察了萃取劑組成、溶質(zhì)濃度、分子結構、pH值、溫度等因素的影響。隨著體系中所加的三辛基甲基氯化銨的濃度增大，手性萃取的分配系數(shù)和分離因子均增大。隨著體系中所加的手性萃取劑濃度的增大，手性萃取的分配系數(shù)減小，分離因子增大。氨基酸的分子結構中疏水基增加，分配系數(shù)增大，親水基增加，分配系數(shù)減小。

2.2 環(huán)糊精類手性萃取劑

環(huán)糊精（CD）是由淀粉酶經(jīng)環(huán)合而得的 6～8個 D-吡喃葡萄糖單元以α-(1,4)糖苷鍵連接成的低聚糖化合物。環(huán)糊精的葡萄糖單元已知有6～12個，最常見的3種是α、β、γ-CD，其中以β-環(huán)糊精的應用最為廣泛。β-環(huán)糊精是由 7個葡萄糖殘基通過α-(1,4)糖苷鍵連接的類似于厚壁截頂圓錐桶的環(huán)狀分子，筒狀內(nèi)腔密布氧原子，具有很高的電子云密度，而分布在筒狀兩端的羥基使得分子表面呈現(xiàn)親水性。這種“外親水，內(nèi)疏水”的結構特性使環(huán)糊精可與一些化合物分子形成包合物，使親水性較差的化合物和化合物的基團能包合在環(huán)糊精的分子空腔里得到保護。目前，關于環(huán)糊精在手性物質(zhì)的分析分離上的應用越來越受關注，尤其是在色譜分析分離領域常用作色譜手性固定相或手性流動相添加劑，因此β-環(huán)糊精及其衍生物有望作為新的手性萃取劑[21]。

圖1 β-環(huán)糊精的分子結構

苗家兵[22]研究了親水性β-環(huán)糊精衍生物作為手性萃取劑在兩相體系中對α-環(huán)己基扁桃酸和苯基琥珀酸外消旋體的手性拆分效果，其中萃取劑溶解于水相，待拆分的外消旋體溶解于有機相。研究中對不同的β-環(huán)糊精衍生物萃取劑（β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精）、有機溶劑種類、水相中萃取劑濃度、對映體濃度、pH值、溫度等因素進行了考察。研究表明，在較優(yōu)的條件下，α-環(huán)己基扁桃酸和苯基琥珀酸的分離因子均可達到2.4左右。周從山等[23]以磺丁基-β-環(huán)糊精為萃取劑研究了氯丙那林的萃取拆分。

環(huán)糊精類手性萃取劑也常和其他手性萃取劑同時使用，兩者分別溶解在兩相中，構成雙相識別手性萃取體系。唐課文等[24]研究了萘普生在 D(L)-酒石酸異丁酯的1,2-二氯乙烷有機相和羥丙基-β-環(huán)糊精的水相組成雙相萃取體系中的分配行為。研究中合成的酒石酸酯溶于1,2-二氯乙烷中配成一定濃度的有機相，萘普生外消旋體溶于含有羥丙基-β-環(huán)糊精的 0.1mol/LNaH2PO4/H3PO4緩沖溶液中作為水相。在較優(yōu)的條件下，分離因子可達1.65。雙相識別手性萃取是一種新的手性分離技術，其分離能力比只在單一相中添加手性萃取劑的分離能力好。此外，也有許多研究者研究了環(huán)糊精和其他手性萃取劑構成的雙相識別手性萃取體系的萃取效果[25-27]，證實雙相識別手性萃取體系有較理想手性萃取效果。

2.3 冠醚類手性萃取劑

冠醚類手性萃取劑是一種高手性選擇性的手性萃取劑，是一種重要的手性萃取劑。手性冠醚的合成可從聯(lián)萘酚及其衍生物、手性有機酸、單糖及其他天然或非天然的手性源出發(fā)。手性冠醚的一大用途是用于對映體的手性識別與拆分，特別是對某些手性氨基酸、氨基醇和胺類物質(zhì)選擇性較高。手性冠醚的結構特征是大醚環(huán)上必須含有或兼連有手性中心，使手性冠醚分子對被絡合的客體分子具有結構選擇性和手性選擇性，或可根據(jù)被識別的客體分子的立體模型而設計主體手性冠醚，其空腔大小、電荷分布以及分子的不對稱性必須使之能與客體分子相匹配[28]。

Colera等[29]合成了4種新的疏水性手性18-冠-6-醚（圖2），并將合成的冠醚作為手性萃取劑，對苦味酸銨外消旋體進行了手性萃取拆分研究。萃取研究中，苦味酸銨外消旋體溶解在水相，合成的冠醚手性萃取劑溶解在氯仿有機相。研究表明，4種冠醚作手性萃取劑均有較好的手性拆分效果，最大的分離因子達2.8，單次萃取后水相中的對映體過量值（ee值）均大于23%，最大可達33%。

Bredikhina等[30]以愈創(chuàng)木酚甘油醚為原料合成了帶有ArO-或MeO-側鏈的套索醚（圖3）。將合成的幾種套索醚作為手性萃取劑分別應用于甲基苯基甘氨酸六氟磷酸鹽、α-苯乙胺六氟磷酸鹽外消旋體的手性拆分，其中手性萃取劑溶解在氯仿有機相，待拆分的外消旋體溶解在水相。研究表明，11c手性萃取劑有較好的手性識別效果。

圖2 4種疏水性手性18-冠-6-醚

圖3 5種套索醚

Steensma等[31]考察了偶氮酚冠醚手性萃取劑（圖 4）的手性拆分效果。偶氮酚冠醚最初被用作制備手性色譜固定相。研究考察了偶氮酚冠醚作為手性萃取劑萃取拆分多種胺類和氨基醇，其中偶氮酚冠醚溶解在氯仿有機相，待拆分的外消旋體溶解于水相。研究表明，偶氮酚冠醚對部分胺類和氨基醇有明顯的手性拆分效果，對苯甘氨醇的手性萃取分離因子可達5.0。

Demirel等[32]合成了二氮烷基冠醚手性萃取劑，這是一種含氮的雜環(huán)冠醚（圖5）。研究考察了二氮烷基冠醚作為手性萃取劑對苯甘氨酸、苯丙氨酸、色氨酸等多種手性氨基酸外消旋體的萃取拆分效果，其中二氮烷基冠醚溶解在氯仿有機相，待拆分的外消旋體溶解在水相。研究表明，二氮烷基冠醚對氨基酸外消旋體的拆分效果較好，最高的分離因子達1.95。

圖4 偶氮酚冠醚

圖5 二氮烷基-18-冠-6醚

2.4 金屬絡合物類手性萃取劑

近年來，過渡金屬復合物應用于手性液-液萃取取得了較好的萃取拆分效果。銅、鈀、鈷、鎳等金屬與不同配體作用形成的復合物均有一定的手性拆分能力。研究中，金屬復合物類手性萃取劑較多應用于手性氨基酸的拆分，并有較好的拆分效果。

唐課文等[33]研究了氧氟沙星對映體在含有Cu2+和 N-n-十二烷基-L-脯氨酸手性配體(L)兩相體系中的分配平衡。氨基酸衍生物萃取劑作為手性配體存在于有機相，水相則含有Cu2+等配體離子，基于配體交換反應，兩個對映體分別和Cu2+及手性配體形成銅三元配合物，兩對映體轉變成兩個非對映體，從而可在兩相中實現(xiàn)分配。研究考察了pH值、Cu2+濃度、手性配體濃度等因素對氧氟沙星對映體在兩相中的分配系數(shù)和分離因子的影響。隨著 pH值增大，分配系數(shù)增大，分離因子減??；隨著Cu2+濃度的增大，分配系數(shù)和分離因子先增大后減??；隨著手性配體濃度的增大，分配系數(shù)和分離因子先增大后略有減小。Steensma等[31]以銅-脯氨酸衍生物作萃取劑研究了胺類和氨基醇的液-液萃取拆分。

Verkuijl等[34-35]以鈀-BINAP（聯(lián)萘二苯基磷）復合物為手性萃取劑（圖6），研究了其對未衍生化的氨基酸、苯丙氨酸衍生物的手性拆分效果。萃取過程可用界面反應萃取機理來解釋（圖7），氨基酸在水相中電離，陰離子和萃取劑鈀-BINAP復合物在相界面進行離子交換，從而以形成新絡合物的方式將氨基酸萃取到有機相中。萃取研究中，鈀-BINAP復合物溶解在二氯甲烷有機相，待拆分的氨基酸外消旋體溶解在水相。研究表明，萃取分離因子可高達2.4。此外，唐課文等[36]和張盼良等[37-39]還研究了多種金屬-BINAP復合物為手性萃取劑對手性氨基酸的手性拆分效果。

圖6 可能的[PdCl((S)-BINAP)D-Trp]復合物結構

圖7 萃取模型

Verkuijl等[40]以鈀-N配體復合物為手性萃取劑（圖8），研究了其對未衍生化氨基酸的手性萃取拆分效果。萃取研究中，鈀復合物作為萃取劑溶解在有機相，待拆分的氨基酸溶解在水相。以Pd-pyBOX作萃取劑(1.0mmol/L)，蛋氨酸為拆分對象（2.0mmol/L），6℃和pH值為8時，氯苯為有機相時萃取分離因子可達2.3。

圖8 兩種Pd-N配體復合物

Tsukube等[41]以鑭-氟化-β-二酮復合物為手性萃取劑（圖 9）研究了其對未受保護的氨基酸的萃取拆分效果?？疾於喾N鑭系金屬離子作金屬中心，包括鐠、銪、鏑、鉺、鐿等。氨基酸陰離子或兩性離子和萃取劑絡合方式如圖10所示，萃取劑通過絡合反應方式將氨基酸萃取到有機相中。不同金屬離子的手性選擇性順序為Yb3+>Er3+>Eu3+≥Pr3+。研究中，部分拆分對象的對映體過量值（ee值）較高，最高為2e，以2e作萃取劑溶解在二氯甲烷有機相，拆分水相的苯甘氨酸，pH值為6.2時，ee值達49%。

Reeve等[42]以疏水性手性salen配體-鈷復合物為手性萃取劑（圖11），研究了其對N-芐基-α-氨基酸的手性萃取效果。該鈷復合物萃取 N-芐基-α-氨基酸的反應過程如圖12所示，萃取劑與一個對映體通過絡合形成新復合物，從而拆分兩個對映體。研究中，萃取劑溶于二氯甲烷有機相，待拆分的氨基酸溶于水相。研究表明，不同萃取劑拆分 N-芐基-丙氨酸，(R,R)-[CoIII(3)(OAc)]萃取劑拆分效果最好，對映體過量值（ee值）達93.0%；以(R,R)-[CoIII(3) (OAc)]為萃取劑拆分不同的N-芐基-α-氨基酸，拆分N-芐基-亮氨酸效果最好，ee值可達99.0%。

2.5 其他手性萃取劑

此外，有研究考察了一些特殊的具有手性識別能力的手性萃取劑，這些手性萃取劑對部分手性化合物有一定的拆分效果。

Schuur等[43-44]以金雞納堿作為手性萃取劑，見手性酮(S)-3萃取劑（圖15），在含有三辛基甲基氯化銨的萃取體系中考察了其對一般未衍生化氨基酸圖 13），在離心萃取器中萃取拆分 3,5-二硝基苯甲酰基-D,L-亮氨酸。萃取機理如圖14所示，CA代表萃取劑。研究中，萃取劑溶解在 1,2-二氯乙烷有機相，拆分對象溶解在水相，在反萃后水相無回流的情況下，萃取級數(shù)為12時可實現(xiàn)對映體過量值（ee值）大于99%。

圖9 鑭系金屬復合物萃取劑

圖10 陰離子、兩性離子與萃取劑絡合

圖11 手性salen配體

圖12 salen配體-鈷復合物萃取外消旋的N-芐基-丙氨酸

圖13 金雞納堿萃取劑

圖14 萃取模型

Huang等[45]以手性聯(lián)萘酚醛為原料合成了一種的萃取拆分效果，并對萃取機理進行了探索。研究中，該萃取劑溶于氯仿有機相，拆分對象溶于水相，該萃取劑對大部分氨基酸都有一定的手性拆分效果。對其萃取苯丙氨酸的研究表明，萃取可能是通過形成中間產(chǎn)物(S)-3-苯丙氨酸-水實現(xiàn)的。手性選擇性(D∶L)可達18∶1。

圖15 手性酮萃取劑

Verkuijl等[46]以3,3'-二芳基-二萘酚磷酸為手性萃取劑（圖 16），將其應用于外消旋芐基伯胺的手性拆分。研究中，萃取劑溶于有機相，拆分對象溶于水相。研究表明，以PA1為萃取劑拆分不同消旋體，對苯甘氨醇拆分效果最好；拆分苯甘氨醇PA1萃取劑效果最好，拆分苯丙胺PA4萃取劑效果最好；以四氯化碳、1,2-二氯甲烷等為有機溶劑拆分效果較好。

圖16 聯(lián)萘酚磷酸

Lacour等[47]以TRISPHAT鹽為手性萃取劑（圖17），將其應用于三（二亞胺）釕復合物（圖 18）的手性萃取。研究中，萃取劑溶于氯仿有機相，拆分對象溶于水相。研究表明，萃取率可達45%以上，有機相中兩復合物比例最高可達49∶1。

Baraga?a等[48]合成了甾體類胍鹽（圖19）并將其作為手性萃取劑用于 N-乙酰-α-氨基酸的萃取拆分。實驗中，萃取劑溶于氯仿有機相，拆分對象溶于水相，萃取劑作為手性受體將氨基酸萃取到有機相中，手性選擇性（L∶D）達7∶1-10∶1。

圖17 TRISPHAT鹽

圖18 兩種釕復合物

圖19 甾體類胍基鹽萃取劑

Peng等[49]合成了扁桃酸酯衍生物，并將其作為手性萃取劑用于萃取拆分左匹克隆外消旋體。研究中，萃取劑溶于有機相，拆分對象溶于水相，考察了不同酒石酸酯、萃取劑濃度、有機溶劑種類、pH值、溫度等因素對萃取效果的影響。結果表明，鄰氯扁桃酸丙酯為萃取劑拆分效果較好，最高分離因子可達1.64。

Schuur等[50]以杯芳烴為萃取劑（圖20），將其應用于甲基苯甘氨酸的手性萃取。研究中，萃取劑溶于甲苯有機相，拆分對象溶于水相。研究表明，溫度25℃，pH值8.8時，分離因子可達1.5。

圖20 杯芳烴萃取劑

3 總結和展望

以手性萃取劑為介質(zhì)，通過液-液萃取對手性化合物的外消旋體進行拆分是有研究意義的。研究中主要的難點在于開發(fā)高效的手性萃取劑，理想的萃取劑應能通過簡單、廉價的合成途徑獲得，有較高的萃取選擇性，且適用的萃取拆分對象范圍較廣。酒石酸酯類手性萃取劑的的手性識別能力相對較差；環(huán)糊精類手性萃取劑對疏水性物質(zhì)的包結作用使其對部分手性物質(zhì)有較理想的手性識別能力；冠醚類手性萃取劑的空腔結構使其手性識別能力較好；金屬絡合物類手性萃取劑對于能形成絡合物的手性物質(zhì)的手性識別能力好，大多應用于氨基酸及其衍生物的手性拆分，但一些金屬的價格較高；其他新開發(fā)的手性萃取劑對一部分手性物質(zhì)也有著較好的手性識別能力，特別是一些大分子物質(zhì)顯示出較好的手性識別能力。隨著研究的不斷完善，更多的手性萃取劑應用于手性液-液萃取，手性液-液萃取有望成為一種手性化合物拆分的重要方式。

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Chiral extractants and enantioselective liquid-liquid extraction

HUANG Yuqing，BAO Zongbi，XING Huabin，YANG Yiwen，ZHANG Zhiguo，REN Qilong
（Key Laboratory of Biomass Chemical Engineering of Ministry of Education，College of Chemical and Biological Engineering，Zhejiang University，Hangzhou 310027，Zhejiang，China）

Techniques for separating enantiomers are the focus of concern currently. Among numerous techniques for separating enantiomers，such as crystallization，chromatography，enantioselective liquid-liquid extraction is one of the most promising techniques for industrial application. This review firstly introduced the basic principles of the enantioselective liquid-liquid extraction technique，and then summarized various chiral extractants including tartrates-based extractants，cyclodextrin-based extractants，crown ether based-extractants，metal complexes-based extractants，and other enantioselective extraction agents as well as their recent advances. Researches indicate that enantioselective liquid-liquid extraction shows remarkable enantioseparation ability for enantiomers especially racemic pharmaceuticals. With the developing of new chiral extractants，enantioselective liquid-liquid extraction can be an important technique for enantiomers separation.

chiral extractants; extraction separation; enantioseparation; pharmaceuticals

TQ 460.6

A

1000-6613（2015）12-4324-09

10.16085/j.issn.1000-6613.2015.12.032

2015-03-09；修改稿日期:2015-04-08。

浙江省教育廳科研項目（Y201016430）、國家自然科學基金（21376205）及浙江省自然科學基金（Y13B060004）項目。

黃鈺清（1992—），女，碩士研究生。E-mail yuqing_wong @163.com。聯(lián)系人：鮑宗必，副教授。E-mail baozb@zju.edu.cn。