心率變異性監(jiān)測靶控輸注瑞芬太尼用于下頜骨骨折患者清醒經(jīng)鼻盲探氣管插管的效應(yīng)室濃度EC50

李 榮，陳 彪，蔡 強(qiáng)，王 靜，沈宇鋼，吳 娟(包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科，包頭014010)

下頜骨骨折切開復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)的患者行經(jīng)鼻氣管插管時(shí)，表面麻醉鼻咽部及口咽部效果一般較差，傷害性刺激引起的應(yīng)激反應(yīng)明顯。瑞芬太尼可以抑制疼痛及氣管插管時(shí)的傷害性刺激引起的應(yīng)激反應(yīng)，且靶控輸注較靜注或靜脈輸注效果更好［1－4］。心率變異性(HRV)通過交感與副交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)平衡而反映傷害性刺激的強(qiáng)度，通過心率變異性功率譜分析反映全麻中的鎮(zhèn)痛程度［5］。目前關(guān)于單獨(dú)應(yīng)用瑞芬太尼抑制清醒經(jīng)鼻盲探氣管插管的傷害性刺激的效應(yīng)室靶控半數(shù)有效濃度的研究在國內(nèi)外鮮有報(bào)道。本研究擬通過序貫法測定靶控輸注瑞芬太尼于下頜骨骨折患者清醒經(jīng)鼻盲探氣管插管的效應(yīng)室濃度EC50，為精確進(jìn)行效應(yīng)室靶控輸注瑞芬太尼行清醒經(jīng)鼻氣管插管提供可靠數(shù)據(jù)依據(jù)，同時(shí)觀察HRV與相應(yīng)瑞芬太尼效應(yīng)室濃度的相關(guān)關(guān)系。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選擇2013－11～2015－06之間我院口腔科擇期行下頜骨骨折切開復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)患者，預(yù)計(jì)入選35例，年齡18－60歲，ASAⅠ－Ⅱ級。選取無心肺疾患、肝腎功能異常、糖尿病、高血壓、哮喘、凝血功能障礙等慢性疾病的患者，排除不能合作者及長期使用或?yàn)E用阿片類藥物的患者。

本研究經(jīng)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1．2 方法

患者入室后開放靜脈通路。術(shù)前常規(guī)阿托品0．3 mg靜脈注射。常規(guī)監(jiān)測 HR、無創(chuàng) MAP、SpO2、ECG，監(jiān)測HRV的低頻段功率(LF)、高頻段功率(HF)及LF/HF。2%利多卡因3 ml環(huán)甲膜穿刺氣管內(nèi)注射表面麻醉。

瑞芬太尼(批號6141212，湖北宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)應(yīng)用Minto藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)模型，靶控輸注泵采用北京思路高科技發(fā)展有限公司的TCI-I型注射泵。HRV監(jiān)測采用秦皇島市康泰醫(yī)學(xué)系統(tǒng)有限公司的CONTEC病人監(jiān)護(hù)儀(型號CMS9000)。

按照預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，行瑞芬太尼效應(yīng)室靶控輸注，Dixon-Mood 序貫法［6］給藥。

初始效應(yīng)室靶控濃度設(shè)置為3 ng/ml，相鄰患者的濃度的對數(shù)差值為 0．05，即分別為 2．12，2．38，2．67，3，3．37，3．78，4．24 ng/ml，輸注瑞芬太尼效應(yīng)室靶控濃度達(dá)到設(shè)定值后，行經(jīng)鼻氣管插管。陽性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn):患者對插管的反應(yīng)強(qiáng)烈，有明顯插管痛及明顯咽喉部嘔吐嗆咳反射、擺頭、體動(dòng)，或MAP超過基礎(chǔ)值的30%以上。當(dāng)前一患者反應(yīng)陽性，下一患者瑞芬太尼的效應(yīng)室靶控濃度增至目前濃度的1．2倍，即下一個(gè)較高的濃度設(shè)定值，當(dāng)前一患者反應(yīng)陰性較好耐受插管并插管順利，下一患者瑞芬太尼的效應(yīng)室靶控濃度減至目前濃度的負(fù)1．2倍即前一個(gè)較低設(shè)定值。當(dāng)瑞芬太尼效應(yīng)室濃度達(dá)到設(shè)定值時(shí)，再行經(jīng)鼻氣管插管。整個(gè)實(shí)驗(yàn)所有患者均由同一位有經(jīng)驗(yàn)的麻醉醫(yī)師進(jìn)行經(jīng)鼻盲探氣管插管。陽性反應(yīng)患者逐級提高瑞芬太尼的效應(yīng)室靶控濃度，直到患者可以耐受插管刺激，且可以保持意識清醒及較強(qiáng)的自主呼吸，順利插管。

患者退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn):若患者意識狀態(tài)降低至OAA/S評分4級或呼吸頻率下降、SpO2下降達(dá)90%及以下，均退出試驗(yàn)，指令患者呼吸，面罩正壓給氧，減低瑞芬太尼效應(yīng)室靶控濃度直到患者自主呼吸恢復(fù)較強(qiáng)，SpO2上升達(dá)95%以上。

采用OAA/S改良警覺與鎮(zhèn)靜評分法判定意識鎮(zhèn)靜程度。具體內(nèi)容:①對傷害性刺激沒有反應(yīng);②對輕度的刺痛或搖晃身體刺激有反應(yīng);③對大聲地或反復(fù)的呼叫姓名有反應(yīng);④對正常語調(diào)的呼喚反應(yīng)呈嗜睡狀態(tài);⑤對正常語調(diào)的呼喚呈正常清醒反應(yīng)。

1．3 觀察指標(biāo)

記錄每位患者首次插管時(shí)瑞芬太尼效應(yīng)室靶控輸注濃度。應(yīng)用Dixon-Mood法及Probit回歸統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算瑞芬太尼效應(yīng)室靶控濃度EC50。記錄患者入室后(T0)、靶控輸注瑞芬太尼達(dá)預(yù)定靶濃度時(shí)(T1)、進(jìn)行經(jīng)鼻氣管插管時(shí)(T2)的 MAP、HR、SpO2、HRV 值高頻值(HF)、低頻值(LF)、LF/HF值。分析LF/HF值與瑞芬太尼效應(yīng)室靶控濃度值的相關(guān)性。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS19．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示。組內(nèi)比較采用重復(fù)測量方差分析，按Dixon-Mood半數(shù)效量序貫計(jì)算法公式及Probit回歸法分別計(jì)算EC50及95%可信區(qū)間。應(yīng)用Spearman法分析LF/HF值與瑞芬太尼效應(yīng)室靶控濃度值的相關(guān)性，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 序貫分析

接受研究的患者在研究過程中有2例因意識狀態(tài)降低至OAA/S評分4級或呼吸頻率下降、SpO2下降達(dá)90%，退出研究。第31例患者試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)第7個(gè)交叉點(diǎn)，所以實(shí)際30例患者納入序貫分析(見圖1)，男18 例，女12 例;年齡(40．0 ±10．4)歲;體重指數(shù)(22．5 ±2．7)kg/m2。

圖1 序貫試驗(yàn)圖Figure 1 Statistical chart of sequential trial

2．2 EC50與 95%CI

采用Dixon-Mood法計(jì)算得出EC50及其95%CI。靶控輸注瑞芬太尼用于下頜骨骨折患者清醒經(jīng)鼻盲探氣管插管的效應(yīng)室濃度EC50為3．01 ng/ml，95%CI為2．92－3．11 ng/ml。Probit回歸法計(jì)算所得的EC50為 3．01 ng/ml，95%CI為 2．68－3．38 ng/ml。

2．3 血流動(dòng)力學(xué)、SPO2及HRV

與入室時(shí)(T0)相比，達(dá)靶控濃度時(shí)(T1)的MAP及HR明顯降低(P＜0．01)，LF/HF值明顯降低(P＜0．05)。與達(dá)靶控濃度時(shí)(T1)相比，插管時(shí)(T2)的MAP及HR明顯升高(P＜0．01)。各個(gè)時(shí)點(diǎn)的SpO2值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

表1 不同時(shí)點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)、SPO2、HRV的比較(n=30，±s)Table 1 Comparison of MAP，HR，SPO2and HRV in the patients at the three time points(n=30±s)

表1 不同時(shí)點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)、SPO2、HRV的比較(n=30，±s)Table 1 Comparison of MAP，HR，SPO2and HRV in the patients at the three time points(n=30±s)

與 T1比較，▲P ＜0．01;與 T0比較，*P ＜0．05，＊＊P ＜0．01

時(shí)間 MAP(mmHg) HR(次/min) SPO2(%) LF(ms2) HF(ms2)LF/HF T0 89．77 ±11．33 82．27 ±12．70 96．80 ±1．75 3 254．17±1 436．71 2 212．22 ±876．51 1．55 ±0．61 T1 78．76 ±8．12＊＊ 67．83 ±10．09＊＊ 96．90 ±1．63 2 608．47 ±1 174．73 2 364．53 ±885．07 1．19 ±0．63*T2 92．90 ±9．11▲ 86．80 ±13．77▲ 96．66 ±1．62 3 048．48 ±1 517．95 2 200．07 ±838．491．44 ±0．66

2．4 瑞芬太尼效應(yīng)室靶控濃度與LF/HF值的相關(guān)性

瑞芬太尼效應(yīng)室靶控濃度與T1、T2時(shí)點(diǎn)LF/HF值的相關(guān)性分析顯示，r1=－0．842(P ＜0．01)、r2=－0．804(P ＜0．01)，瑞芬太尼效應(yīng)室靶控濃度與患者插管前達(dá)靶控濃度時(shí)及插管時(shí)的HRV的LF/HF值呈顯著負(fù)相關(guān)(見圖2，3)。

圖2 瑞芬太尼效應(yīng)室靶控濃度與達(dá)靶控濃度時(shí)LF/HF值的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖Figure 2 Scatter diagram for the correlation between the effect-site concentration of remifentanil and value of LF/HF at the target concentration

2．5 不良反應(yīng)

靶控輸注瑞芬太尼過程中，所有受試患者均未出現(xiàn)肌肉僵直不良反應(yīng)。

3 討論

圖3 瑞芬太尼效應(yīng)室靶控濃度與插管時(shí)LF/HF值的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖Figure 3 Scatter diagram for the correlation between the effect-site concentration of remifentanil and value of LF/HF at the time of intubation

下頜骨骨折手術(shù)患者麻醉時(shí)存在明顯的張口困難，經(jīng)口氣管插管無法置入喉鏡［7］，如果在全麻誘導(dǎo)下經(jīng)鼻盲探氣管插管，插管困難時(shí)如無纖維支氣管鏡或熟練的纖維支氣管鏡氣管插管操作經(jīng)驗(yàn)，勢必明顯增加麻醉風(fēng)險(xiǎn)。保留自主呼吸下清醒經(jīng)鼻盲探插管依然是臨床麻醉中安全且易于掌握的一種方法。由于鼻腔、咽部表面麻醉效果往往不盡如人意，患者在插管過程中多伴有鼻腔的疼痛、咽喉部反射強(qiáng)烈等傷害性刺激反應(yīng)、甚或由于刺激引起過度恐懼及心律失常等并發(fā)癥，使得這一相對安全的方法應(yīng)用受限。有研究表明，應(yīng)用丙泊酚與芬太尼復(fù)合麻醉誘導(dǎo)下可以緩解患者的緊張情緒，減輕插管反應(yīng)［8］。適量的咪唑安定復(fù)合氟芬合劑結(jié)合地卡因表面麻醉可以減輕經(jīng)鼻腔盲探清醒氣管插管的應(yīng)激反應(yīng)［9］。靜脈輸注瑞芬太尼與右美托咪啶靜脈泵注同樣可以用于經(jīng)鼻纖維支氣管鏡氣管插管中達(dá)到有效鎮(zhèn)靜的效應(yīng)且右美托咪啶鎮(zhèn)靜效果更明顯［10］。鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛等輔助藥物可能引起意識模糊及明顯的呼吸抑制。

瑞芬太尼是純粹的阿片受體激動(dòng)劑，注射后起效迅速，在體內(nèi)被組織和血漿內(nèi)的非特異性酯酶迅速水解，與分布無關(guān)［11］。其血液與效應(yīng)器之間轉(zhuǎn)運(yùn)迅速的特點(diǎn)尤其符合靶控輸注的要求。瑞芬太尼的Keo=1．14/min，t1/2Keo=0．76 min，效應(yīng)室濃度達(dá)峰效應(yīng)時(shí)間1．2 min，停止輸注后持續(xù)輸注半衰期短(t1/2c－s為 3．7 min)，藥效消失快。瑞芬太尼的清醒下鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的血漿靶控濃度為1－2 ng/ml，在1－3 ng/ml可以保持患者清醒并保留自主呼吸。即使?jié)舛冗^大出現(xiàn)呼吸抑制也可采取降低劑量來迅速恢復(fù)呼吸。瑞芬太尼的呼吸抑制作用以減少呼吸頻率為主，一般患者在發(fā)生呼吸抑制時(shí)意識并未消失，可通過言語指令刺激(使其增加呼吸頻率和幅度)的方法來對抗這種抑制作用［12］。瑞芬太尼可抑制應(yīng)激時(shí)兒茶酚胺類物質(zhì)的釋放［13］。應(yīng)用靶控輸注，與丙泊酚相比，保持自主呼吸下清醒經(jīng)鼻盲探插管，瑞芬太尼會(huì)令患者更舒適且安全［1］。國外有研究，術(shù)前咪達(dá)唑侖靜注后，在纖維支氣管鏡下清醒經(jīng)鼻氣管插管中，瑞芬太尼負(fù)荷量0．75 μg/kg靜注后，行0．075 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈輸注，可獲得滿意的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及插管效果［14］。在頸椎損傷患者經(jīng)鼻纖維支氣管鏡氣管插管中，與咪達(dá)唑侖(靜脈注射1．5－2 mg)協(xié)同應(yīng)用時(shí)，瑞芬太尼靜脈輸注劑量不宜過大，半數(shù)有效效應(yīng)室靶控濃度為(2．33±0．38)ng/ml［4］。不使用肌松藥時(shí)丙泊酚輸注維持適度鎮(zhèn)靜深度，瑞芬太尼抑制經(jīng)口氣管插管刺激引起的體動(dòng)反應(yīng)的 EC50和 EC95分別是 3．74 ng/ml和 4．31 ng/ml［15］。序貫法測定復(fù)合靶控輸注丙泊酚時(shí)瑞芬太尼抑制非帕金森病患者氣管插管心血管反應(yīng)的EC50為2．93 ng/ml(95%CI:2．72－3．15 ng/ml)［16］。

本研究表明，在未行鼻腔及咽喉部表面麻醉的情況下，靶控輸注瑞芬太尼達(dá)效應(yīng)室靶濃度后患者的MAP及HR均明顯低于入室時(shí)，經(jīng)鼻氣管插管時(shí)的MAP及HR與入室時(shí)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明在插管的傷害性刺激時(shí)，瑞芬太尼明顯抑制了患者心血管方面的應(yīng)激反應(yīng)。血氧飽和度沒有明顯的降低，說明適度的效應(yīng)室靶控輸注劑量對患者雖有呼吸抑制，卻沒有造成患者明顯缺氧。效應(yīng)部位藥物濃度常常滯后于血漿藥物濃度，但其與麻醉效應(yīng)是平行的。對于芬太尼類藥物，效應(yīng)室靶控濃度較血漿靶控濃度更能準(zhǔn)確反映患者的鎮(zhèn)痛程度，易于把握。本研究結(jié)果表明:單純應(yīng)用瑞芬太尼靶控輸注于下頜骨骨折患者清醒經(jīng)鼻盲探氣管插管的效應(yīng)室濃度EC50經(jīng)Dixon-Mood法及Probit回歸法均為3．01 ng/ml。本研究可為精確進(jìn)行效應(yīng)室靶控輸注瑞芬太尼行清醒經(jīng)鼻氣管插管提供可靠數(shù)據(jù)。

心率變異性(HRV)新近被認(rèn)為可以作為監(jiān)測麻醉深度的指標(biāo)之一，它主要反映傷害性刺激強(qiáng)度。鎮(zhèn)痛－傷害性指數(shù)(ANI)是通過實(shí)時(shí)在線分析心率變異性中的高頻成分來測定自主神經(jīng)活性、反映鎮(zhèn)痛－傷害性刺激之間平衡的指標(biāo)［17］。代表HRV的LF/HF值的增加隨著鎮(zhèn)痛程度增加而降低，而反映鎮(zhèn)靜深度的BIS值與鎮(zhèn)痛深度則沒有這種量效關(guān)系。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，HRV的LF、HF值與丙泊酚不同血漿靶控濃度抑制傷害性刺激的麻醉深度無明顯相關(guān)性［18］。臨床麻醉中 HRV的LF/HF值可以通過敏感地反映交感、副交感的平衡而反映全麻中鎮(zhèn)痛程度，從而將麻醉中意識與鎮(zhèn)痛的成分分離監(jiān)測［5］。本研究中，HRV的LF/HF值在靶控輸注瑞芬太尼達(dá)效應(yīng)室靶濃度后低于靶控輸注前，經(jīng)鼻盲探氣管插管時(shí)與靶控輸注前差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，符合瑞芬太尼對心血管系統(tǒng)及傷害性刺激反應(yīng)的抑制作用。在無其他鎮(zhèn)靜藥及輔助藥物的情況下，瑞芬太尼效應(yīng)室靶控輸注的濃度與相應(yīng)的LF/HF值均呈負(fù)相關(guān)性，提示我們，HRV的LF/HF值可以作為監(jiān)測瑞芬太尼抑制傷害性刺激反應(yīng)的指標(biāo)，對今后進(jìn)一步研究應(yīng)用LF/HF值進(jìn)行麻醉中鎮(zhèn)痛效果監(jiān)測的精確數(shù)據(jù)方面可能有指導(dǎo)意義。

總之，靶控輸注瑞芬太尼用于下頜骨骨折患者清醒經(jīng)鼻盲探氣管插管的效應(yīng)室濃度EC50為3．01 ng/ml。瑞芬太尼效應(yīng)室靶控濃度與患者HRV的LF/HF值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

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