多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療晚期蒽環(huán)類耐藥三陰乳腺癌的臨床觀察

戴武松 楊 蓉 陳煥偉

（廣東醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤科化療6區(qū)，廣東 湛江 524000）

多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療晚期蒽環(huán)類耐藥三陰乳腺癌的臨床觀察

戴武松 楊 蓉 陳煥偉

（廣東醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤科化療6區(qū)，廣東 湛江 524000）

目的觀察多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療晚期蒽環(huán)類耐藥三陰乳腺癌的療效、影響因素和不良反應(yīng)。方法采用多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療24例蒽環(huán)類耐藥晚期三陰性乳腺癌患者。多西他賽3周給藥劑量為75 mg/m2，靜脈滴注，第1天，卡培他濱2000 mg/m2，分早、晚2次口服，d1～14?；熞?1 d為1個(gè)周期，至少應(yīng)用2個(gè)周期。結(jié)果本組患者治療有效率為50.0%，中位疾病進(jìn)展時(shí)問為7.9個(gè)月，無化療相關(guān)死亡病例，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、手足綜合征及胃腸道反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ級白細(xì)胞下降為16.6%。結(jié)論多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療晚期蒽環(huán)類耐藥三陰乳腺癌仍有較好的近期療效，不良反應(yīng)可耐受，是有效的治療方案。

多西紫杉醇；卡培他濱；乳腺癌；療效

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，不同類型的乳腺癌在生物學(xué)行為、臨床病理特征及治療效果等方面都存在很大差異，了解這些差異可使治療更加個(gè)體化。三陰乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是近幾年提出的一類特殊乳腺癌亞型，是指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone，PR）和人表皮生長因子受體2（humanepidermal growth factor receptor-2，Her-2）均陰性的乳腺癌。因其生物學(xué)行為特殊，且治療存在爭議性，成為目前大家關(guān)注的熱點(diǎn)。由于缺乏有效的靶向內(nèi)分泌治療和抗HER-2治療，因此化療是該組患者的主要全身治療選擇，但對蒽環(huán)類耐藥的患者目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的解救治療方案。國外文獻(xiàn)報(bào)道，三陰乳腺癌約占總?cè)橄侔?0%～15%，好發(fā)于絕經(jīng)前年輕非洲女性黑人，腫瘤分級更高，確診時(shí)分期更晚以及更易發(fā)生內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移[1]。國內(nèi)鮮見相關(guān)報(bào)道。如何提高這種患者的治療效果成為近年來醫(yī)學(xué)臨床和基礎(chǔ)研究的熱門話題。研究發(fā)現(xiàn)多西紫杉醇和卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用[2]，于是本院從2010年1月至2013年12月，采用多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療24例蒽環(huán)類耐藥晚期三陰性乳腺癌患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇：24例患者均為我院乳腺外科手術(shù)后經(jīng)組織病理檢查和免疫組化檢測確診為三陰性乳腺癌，所有患者均為女性，經(jīng)過免疫組織化學(xué)方法檢測三個(gè)指標(biāo)：雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（C-erb-B-2）的表達(dá)，三者均為陰性。其中選取三者任一項(xiàng)陽性表達(dá)者，為非“三陰”型，ER、PR表達(dá)陰性，但Her-2表達(dá)，不能明確為“三陰”型或非“三陰型，故未納入本研究。中位年齡45歲。24例患者其中其中，浸潤性導(dǎo)管癌17例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤4例，黏液腺癌1例，乳頭濕疹樣癌2例。ER（-），PR（-），Her-2（-）的患者，卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70；預(yù)計(jì)生存期4個(gè)月以上。耐藥標(biāo)準(zhǔn)為：一線或二線治療已經(jīng)使用過蒽環(huán)類藥物。用含蒽環(huán)類方案化療1年內(nèi)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；IV期三陰性乳腺癌患者用含蒽環(huán)類方案治療2周期以上無效；先以蒽環(huán)類治療有效，繼續(xù)治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展?；熐安樾?、肝、腎、血淀粉酶、血糖及骨髓功能基本正常。

1.2 治療方法：化療前均做CT、B超、X線，均有可評價(jià)病灶。多西他賽三周給藥劑量為75 mg/m2，靜脈滴注，第1天，21 d重復(fù)1次。在多西他賽用藥前1 d開始口服地塞米松7.5 mg，每天2次，連用3 d，預(yù)處理以減少水鈉潴留。多西他賽化療前常規(guī)應(yīng)用5-羥色胺受體阻滯劑及甲氧氯普胺鎮(zhèn)吐治療?？ㄅ嗨麨I2000 mg/m2分早、晚2次口服，d1～14。于多西他賽化療后第3天口服。化療期間如果血細(xì)胞≤3.0×109/L，則給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）支持治療。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：療效參照WHO文體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進(jìn)展（PD），有效（RR）=CR+PR；不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定，分0～Ⅳ度，所有患者每2周期化療后評價(jià)1次，無失訪。不良反應(yīng)評價(jià)按照WHO急性、亞急性性不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。主要觀察指標(biāo)為有效率（RR），疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）。按1979年WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)將毒性反應(yīng)分為0～I(xiàn)V度。

2 結(jié) 果

2.1 化療效果：24例共完成96個(gè)周期的化療，平均每例完成4個(gè)周期。全部患者均可評價(jià)療效，CR 3例、PR 9例、SD 8例、PD 4例，總有效率（CR+PR）為50%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為7.9個(gè)月。見表1。

表1 24例患者的化療結(jié)果

2.2 不良反應(yīng)：主要表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和手足綜合征。經(jīng)處理后可耐受，均為可逆性。見表2。

表2 多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)治療蒽環(huán)類耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的不良反應(yīng)[n（%）]

3 討 論

由于“三陰”型乳腺癌獨(dú)特的病理學(xué)特點(diǎn)（ER、PR、Her-2均陰性），對此類患者無法應(yīng)用常規(guī)的內(nèi)分泌治療及Her-2單克隆抗體曲妥珠單抗治療，目前治療手段有限。全身治療方面主要依靠化療，晚期“三陰”型乳腺癌患者治療仍以化療為主。一項(xiàng)回顧性分析（n=245，TN=31例）經(jīng)蒽環(huán)類治療的TN乳腺癌資料表明，手術(shù)后繼以標(biāo)準(zhǔn)劑量的以蒽環(huán)類為主的化療方案，并不能改善患者的不良預(yù)后，可能的原因是TN乳腺癌中P53變異多見，而P53變異常導(dǎo)致蒽環(huán)類耐藥[3]。因此，對蒽環(huán)類耐藥的三陰性乳腺癌如何提高化疔療效，延長患者生存時(shí)問，改善患者預(yù)后已成為腫瘤學(xué)者的研究熱點(diǎn)。多西他賽能增強(qiáng)乳腺癌組織中胸苷磷酸化酶（TP）的活性，與卡培他濱聯(lián)用有協(xié)同作用。多個(gè)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，卡培他濱在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中有確切的療效；FinXX及USON01062兩個(gè)研究有力的證實(shí)了標(biāo)準(zhǔn)化療中加入卡培他濱可以改善高危乳腺癌尤其是TNBC的預(yù)后。以上兩項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)希羅達(dá)聯(lián)合紫杉類化療治療三陰乳腺癌療效突出，RFS和OS雙重獲益，為臨床治療三陰乳腺癌提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和武器。

多西他賽是一種半合成的紫杉類抗腫瘤藥物，具有強(qiáng)大的細(xì)胞毒性作用，作用靶點(diǎn)是微管，有穩(wěn)定微管、阻斷細(xì)胞有絲分裂作用[4]。它通過阻滯腫瘤細(xì)胞周期發(fā)揮抗腫瘤作用，誘導(dǎo)凋亡可能是化療藥物抗腫瘤作用的一個(gè)重要機(jī)制，Bcl-2蛋白是一種凋亡抑制劑，而多西他賽是一種有效的Bcl-2磷酸化誘導(dǎo)劑，由于它破壞了微管的完整性，導(dǎo)致Bcl-2磷酸化，從而誘導(dǎo)Bcl-2蛋白過度表達(dá)的實(shí)體瘤細(xì)胞凋亡。多西他賽對一線治療失敗的晚期乳腺癌單藥有效率達(dá)43.9% ，臨床獲益率85.4%[5]。聯(lián)合化療有效率51%～60%[6]。

卡培他濱是腫瘤選擇性靶向化療藥物的代表，是新一代腫瘤內(nèi)激活的口服氟尿嘧啶前體藥物，口服后被小腸黏膜以原形吸收，在腫瘤組織內(nèi)被胸苷磷酸化酶（TP）轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性物氟尿嘧啶，明顯提高了腫瘤內(nèi)藥物濃度，同時(shí)由于正常組織中的TP活性較低，可以明顯降低正常組織中的藥物濃度，達(dá)到既可以提高藥物的抗腫瘤作用又減少藥物的全身毒性作用[7]。而TP在乳腺癌組織中的濃度明顯高于正常組織，所以卡培他濱對乳腺癌具有較高療效。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，單用卡培他濱治療葸環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌患者有效率為20.0%～26.0%[7]。何勁松等[8]報(bào)道，多西他賽可上調(diào)腫瘤組織中的TP活性，有助于進(jìn)一步提高希羅達(dá)的抗腫瘤活性，兩藥聯(lián)合有協(xié)同作用，且毒性不重合，是較為理想的聯(lián)合模式。

本研究采用多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)治療蒽環(huán)類耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效率達(dá)50.0%。與國內(nèi)外研究報(bào)道兩藥聯(lián)合治療蒽環(huán)類晚期乳腺瘤療效為42.0%～62.0%相仿，進(jìn)一步說明了多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)治療蒽環(huán)類耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療效果確切。全組不良反應(yīng)均為手足綜合征、骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。手足綜合征化療前、后均大劑量維生素B6、維生素C處理，無出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，均為可逆性。骨髓抑制以白細(xì)胞減少為主，Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制發(fā)生率為16.0%，用粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療后均可很快恢復(fù)正常，不影響治療。消化道反應(yīng)較輕，使用托烷司瓊、甲氧氯普胺等止吐藥后能較快恢復(fù)，其他不良反應(yīng)較少見，亦無因治療出現(xiàn)相關(guān)性死亡。

綜上所述，三陰乳腺癌作為一種獨(dú)特的乳腺癌亞型，其臨床、病理以及分子生物學(xué)特征具有高度異質(zhì)性，預(yù)后差，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療三陰性乳腺癌患者有較好的療效，不良反應(yīng)可以耐受，但本組資料例數(shù)有限，還有待進(jìn)一步臨床研究。

[1]Lueck H,Minckwitz GV,Du Bios A,et a1.Epirubicin/paclitaxel(EP)VS. capecita ne/paclitaxel(XP)in first—line me—tastatic breast cancer(M BC):a prospective,randomized muhicentre phase llI study of the AGO breast cancer study group[J]. J Clin Oncol, 2006,24:517.

[2]Tsuda H,Takarabe T,Hasegawa F,et al.Large,central cellular zones indicating myoepithelial tumor differentiation in high-grade invasive ductal carcinomas as markers of predisposition to lung and brain metastases[J].Am J Surg Pathol,2000,24(2):197-202.

[3]Tan DS,Marchi6 C,Jones RL,et al.Triple negative breas t cancer: molecular profiling and prognostic impact in adjuvant anthracyclinetreated patients[J].Breast Cancer Res Treat,2008,111:27-44.

[4]Rischin D,BoyerM,Smith J,et a1.A phase I trial of doeetaxel andgem eitabine in patients with advanced cancer[J].Ann Oncol, 2000,11(4):421-426.

[5]王子平,孫燕,張湘茹,等.多西他賽治療晚期乳腺癌的臨床研究[J].中華腫瘤雜志,2006,28(6):468.

[6]張少華,江澤飛,宋三泰,等.泰索帝聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類化療失敗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究[J].癌癥進(jìn)展,2004,2(3):217.

[7]Miwa M,Ura M,Nishida M,et a1.Design of an novel oralfluoropyrimidine c arbamate,capecitahine,which generates5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrate-ed in human liver and cancer tissue[J].Eur J Cancer,1998,34(8):1274-1281.

[8]何勁松,王先明,朱國獻(xiàn),等.立體超選擇動(dòng)脈灌注治療三陰乳腺癌的療效[J].廣東醫(yī)學(xué),2008,29(2):297-299.

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1671-8194（2015）01-0121-02