貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療44例晚期持續(xù)//復(fù)發(fā)性子宮肉瘤△

韓瑛 李淑敏白萍 張蓉

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦瘤科，北京100021

子宮肉瘤是一種較少見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其在女性人群中的發(fā)病率為1.23～1.7/10萬(wàn)[1-2]，占婦科惡性腫瘤的1%～3%，占子宮體惡性腫瘤的3%～5%[3]。子宮肉瘤的生物學(xué)行為具有高度的侵襲性，即使早期患者也常發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。全子宮切除是目前治療早期子宮肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，而晚期持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮肉瘤治療困難，多采用以化療為主的綜合治療，但其化療的有效率低，接受一線化療的患者其有效率也僅為30%[3]。因此，有必要探尋治療晚期持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮肉瘤的有效藥物和方法。本文回顧性分析我院接受BEV聯(lián)合化療治療的4例晚期持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮肉瘤患者，并結(jié)合文獻(xiàn)探討B(tài)EV聯(lián)合化療治療子宮肉瘤的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

回顧性分析中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院2006年5月至2014年5月間接受BEV聯(lián)合化療治療的4例晚期持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮肉瘤患者資料，包括2例晚期（Ⅳ期）持續(xù)性子宮肉瘤患者（1例BEV一線治療，1例BEV二線治療），2例治療后復(fù)發(fā)的子宮肉瘤患者（1例BEV二線治療，1例BEV三線治療）。4例患者的病理類型分別為：未分化子宮肉瘤1例、癌肉瘤2例、平滑肌肉瘤1例?；颊吣挲g為44～79歲，平均年齡為61歲。治療前患者的Karnofsky評(píng)分均≥80分。具體見表1。

1.2 治療方法

BEV7.5 mg/kg，加入 100 ml 0.9%NaCl中，于化療開始前1 h或化療結(jié)束后1 h靜脈滴注60 min，每2周或3周1次。用藥過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)血壓和心率變化，首次用藥前可用地塞米松10 mg靜脈入壺進(jìn)行預(yù)處理。同時(shí)聯(lián)用的化療藥物包括：達(dá)卡巴嗪（DTIC）、順鉑（DDP）、依托泊苷（VP-16）、表阿霉素（EPI）、紫杉醇（T）、卡鉑（CBP）。所有患者開始BEV聯(lián)合化療前均停止治療至少4周以上，開始化療前檢查肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)和心電圖均正常，并進(jìn)行腹部和盆腔CT掃描，必要時(shí)還掃描胸部CT以評(píng)價(jià)腫瘤情況。治療前所有患者均簽署知情同意書。4例患者接受BEV治療的次數(shù)為4～12次，平均8.3次；與化療聯(lián)合完成的周期數(shù)為4～8個(gè)周期，平均6個(gè)周期。其中1例患者接受BEV 7.5 mg/kg靜脈滴注，每2周1次，共12次（每4周為1個(gè)周期），其余3例患者均為BEV 7.5 mg/kg靜脈滴注，每3周1次，聯(lián)合化療同步。但有1例患者因聯(lián)合化療8個(gè)周期后，不能耐受Ⅳ度骨髓抑制（血小板為13×109g/L），而改用單藥BEV維持治療3次（每3周1次）。

1.3 療效評(píng)價(jià)

所有患者均接受2個(gè)周期以上的BEV治療后療效評(píng)價(jià)。采用WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1版，2009年）進(jìn)行判斷，分為：腫瘤完全緩解（complete response，CR）；部分緩解（partial response，PR），穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。臨床化療總有效率=CR+PR，臨床獲益率=CR+PR+SD。

1.4 毒性評(píng)價(jià)

按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）的常見毒性標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)BEV聯(lián)合化療的相關(guān)毒性，患者接受1個(gè)周期的BEV治療后即開始評(píng)價(jià)其毒性。用血壓計(jì)、心電監(jiān)測(cè)儀及心電圖檢查判斷心血管毒性，泌尿系統(tǒng)的毒性經(jīng)尿常規(guī)和腎功能檢查評(píng)判。毒性分級(jí)為0～4級(jí)。

1.5 隨訪

采用門診或電話隨訪，末次隨訪時(shí)間為2014年10月或患者死亡。采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；PFS以Kaplan-Meier法計(jì)算，采用log-rank法檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效

截至末次隨訪時(shí)有3例患者死亡，均死于腫瘤進(jìn)展。PFS分別為96個(gè)月（至2014年10月仍生存）、13個(gè)月、9個(gè)月和3個(gè)月；OS分別為96個(gè)月、25個(gè)月、24個(gè)月和9個(gè)月（表1）。

BEV與化療聯(lián)合治療4例晚期持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮肉瘤的總有效率為50%（2/4），臨床獲益率為75%（3/4）。4例患者的療效評(píng)價(jià)為：1例為CR、1例為PR、1例為SD、1例為PD。平均PFS為30.25個(gè)月，平均OS為38.5個(gè)月。圖1為1例經(jīng)治療后達(dá)CR的患者治療前后CT掃描對(duì)比。

2.2 毒副反應(yīng)

主要的毒性反應(yīng)為血液學(xué)毒性，其中1例患者為4度血液學(xué)毒性（血小板減少，最低為13×109/L），其余3例為2度骨髓抑制（白細(xì)胞減少，最低為2.6×109/L）；非血液學(xué)毒性主要是胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐），其中2例患者為2度胃腸道反應(yīng)，2例患者為1度胃腸道反應(yīng)。

3 討論

子宮肉瘤是來(lái)源于子宮間葉組織的一組非均質(zhì)惡性腫瘤，其包括子宮平滑肌肉瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、子宮腺肉瘤、子宮癌肉瘤等，目前將子宮癌肉瘤歸類于子宮內(nèi)膜癌。子宮肉瘤患者的預(yù)后差，5年生存率僅為30%[4]，主要因?yàn)檫@類患者初次治療后容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，甚至部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)即為晚期（伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），其5年生存率還不到15%[5]。而晚期持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮肉瘤的治療效果差，尤其是經(jīng)過(guò)化療治療失敗后的患者，再接受二線以上單藥或聯(lián)合化療（包括異環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、順鉑、拓?fù)涮婵怠⒆仙即?、多西他賽、吉西他濱和吉西他濱聯(lián)合多西他賽）的有效率僅為5%～27%[6-8]。近年，國(guó)外多個(gè)腫瘤治療中心仍在積極尋找治療子宮肉瘤的新方法、新的化療藥物及分子靶向治療藥物，但結(jié)果均不理想。Bernstein-Molho等[9]報(bào)道用曲貝替定二線/三線治療轉(zhuǎn)移性子宮平滑肌肉瘤的總有效率為0，SD為60%。Aghajanian等[10]報(bào)道伊尼帕尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療17例晚期持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮癌肉瘤的總有效率為23.5%（4/17），但有35.3%（6/17）的患者獲得SD。Hensley等[11]等報(bào)道了美國(guó)婦科腫瘤學(xué)組（GOG）采用舒尼替尼單藥治療治療持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮平滑肌肉瘤患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果：PR為8.7%（2/23）,且3級(jí)血液學(xué)毒性達(dá)17.4%，3～4級(jí)的非血液學(xué)毒性高達(dá)30%。因此，繼續(xù)探索治療子宮肉瘤的有效藥物仍是目前婦科腫瘤醫(yī)生的迫切需求。

阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（the vascular endothelial growth factor，VEGF）通路是近年治療惡性腫瘤的新方法。BEV是一種人源化的重組抗VEGF的單克隆抗體，且已有大量的研究證實(shí)BEV對(duì)結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等多種實(shí)體瘤有效，但BEV治療子宮肉瘤或其他軟組織肉瘤的報(bào)道非常少，有研究[12]顯示VEGF在子宮癌肉瘤的上皮和間質(zhì)中高表達(dá)，GOG目前正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)研究[12]：觀察吉西他濱聯(lián)合多西他賽加或不加BEV治療晚期持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮平滑肌肉瘤患者的療效。本研究中4例接受BEV聯(lián)合化療的子宮肉瘤患者，2例為晚期（Ⅳ期）持續(xù)性子宮肉瘤患者（1例BEV一線治療，1例BEV二線治療），另外2例為治療后復(fù)發(fā)的子宮肉瘤患者（1例BEV二線治療，1例BEV三線治療），其治療的總有效率為50%（2/4），明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道的其他化療藥物的有效率（5%～27%）[6-8]；治療的臨床獲益率為75%（3/4），包括CR、PR、SD各1例，與Olawalye等[13]報(bào)道的結(jié)果一致：1例復(fù)發(fā)性子宮上皮樣血管肉瘤患者經(jīng)BEV與化療聯(lián)合治療6個(gè)周期后獲得CR，截至報(bào)告時(shí)已無(wú)瘤生存12個(gè)月。本研究的4例患者中，療效達(dá)CR和PR的2例患者均接受了6個(gè)周期以上的BEV和DTIC+VP-16+DDP聯(lián)合化療，分別獲得長(zhǎng)達(dá)96個(gè)月和13個(gè)月的PFS及96個(gè)月（目前仍健在）和25個(gè)月的OS；即使1例經(jīng)BEV聯(lián)合化療4個(gè)周期后臨床療效總體評(píng)價(jià)為SD的患者，其盆腔復(fù)發(fā)腫瘤經(jīng)治療后完全消失，而雙側(cè)肺內(nèi)的多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤評(píng)價(jià)為SD，也獲得了9個(gè)月的PFS，后因患者改變治療方案致腫瘤進(jìn)展而死于并發(fā)癥（腎衰竭）。本研究中的4例患者的平均PFS為30.25個(gè)月，平均OS達(dá)38.5個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于文獻(xiàn)報(bào)道的晚期持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮肉瘤化療后獲得平均OS的4.9個(gè)月，以及的平均PFS的1.8個(gè)月[6]。說(shuō)明BEV聯(lián)合化療治療晚期持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮肉瘤有一定的價(jià)值，有可能成為晚期持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮肉瘤患者有效的二線/三線治療方案。若給予BEV適當(dāng)?shù)乃幬飫┝亢徒o藥間隔，并且聯(lián)合適宜的化療方案治療持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮肉瘤，療效可達(dá)到CR，患者甚至可獲得長(zhǎng)達(dá)96個(gè)月的PFS。經(jīng)BEV聯(lián)合化療后腫瘤進(jìn)展，可能與患者的子宮肉瘤發(fā)生在宮頸癌根治性放射治療后，因子宮及其周圍組織纖維化，導(dǎo)致腫瘤血管的分布或形成與僅進(jìn)行化療的患者不同，以及患者的肉瘤成分復(fù)雜（包括橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤）有關(guān)，從而導(dǎo)致BEV聯(lián)合化療無(wú)效。此外，本研究中的4例患者經(jīng)過(guò)平均8.3次的BEV治療后，僅有1例患者出現(xiàn)4度血小板減少（血小板 13×109/L），而其余3例患者均未發(fā)生3級(jí)以上的化療毒副反應(yīng)，可能與該患者的年齡較高（63歲）且經(jīng)過(guò)多達(dá)13個(gè)周期（三線）的化療有關(guān)。但無(wú)1例患者發(fā)生文獻(xiàn)報(bào)道的與BEV治療相關(guān)的胃腸穿孔、出血或血管栓塞、高血壓及重度蛋白尿等嚴(yán)重不良反應(yīng)[14]。因此，BEV聯(lián)合化療治療晚期持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮肉瘤安全、有效。

表1 .4例接受BEV BEV聯(lián)合化療治療晚期持續(xù)//復(fù)發(fā)性子宮肉瘤患者資料

總之，BEV聯(lián)合化療治療晚期持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮肉瘤有一定的療效，且毒副反應(yīng)小，部分患者可達(dá)到CR，甚至可以長(zhǎng)期無(wú)瘤生存。因此，BEV聯(lián)合化療可能是治療晚期持續(xù)/復(fù)發(fā)性子宮肉瘤的安全、有效的候選方案，可為今后開展大樣本的臨床研究提供理論依據(jù)。

［1］Nordal RR,Thoresen S.Uterine sarcomas in norway 1956-1992:incidence,survival and mortality[J].Eur J Cancer,19.3(6):907-911.

［2］Olah KS,Gee H,Blunt S,et al.Retrospective analysis of 318 cases of uterine sarcoma[J].Eur J Caner,2001,27(9):1095-1099.

［3］孫建衡.婦科腫瘤學(xué)[M].第2版.北京:北京大學(xué)出版社,2011.

［4］TropéCG,Abeler VM,Kristensen GB.Diagnosis and treatment of sarcoma of the uterus.A review[J].Acta Oncol,2012,51(6):694-705.

［5］Powell MA,Filiac VL,Rose PG,et al.PhaseⅡ Evaluation of paclitaxel and carboplatin in the treatment of carcinosarcoma of the uterus;a gynecologic oncology group study[J].JClin Oncol,2010,28(16):2727-2731.

［6］Miller BE,Blessing JA,Stehman FB,et al.A phaseⅡevaluation of weekly gemcitabine and docetaxel for second-line treatmentof recurrent carcinosarcoma of the uterus:a gynecologic oncology group study[J].Gynecol Oncol,2010,118(2):139-144.

［7］Yoo HJ,Lim MC,Lim S,et al.PhaseⅡ study of paclitaxel in combination with carboplatin for patients with recurrent or persistent uterine sarcoma[J].Arch Gynecol Obstet,2012,286(6):1529-1535.

［8］Gupta AA,Yao X,Verma S,et al.Chemotherapy(gemcitabine,docetaxel plus gemcitabine,doxorubicin,or trabectedin)in inoperable,locally advanced,recurrent,or metastatic uterine leiomyosarcoma:a clinical practice guideline[J].Curr Oncol,2013,20(5):e448-454.

［9］Bernstein-Molho R,Grisaro T,Soyfer V,et al.Metastatic uterine leiomyosarcomas:a single-institution experience[J].Int JGynecol Cancer,2010,20(2):255-260.

［10］Aghajanian C,Sill MW,Secord AA,et al.Iniparib plus paclitaxel and carboplatin as initial treatment of advanced or recurrent uterine carcinosarcoma:a gynecologic oncology group study[J].Gynecol Oncol,2012,126(3):424-427.

［11］Hensley ML,Sill MW,Scribner DR,et al.Sunitinib Malate in the treatment of recurrent or persistent uterine leiomyosarcoma;a gynecologic oncology group phaseⅡstudy[J].Gynecol Oncol,2009,115(3):460-465.

［12］Gupta AA,Yao X,Verma S,et al.Chemotherapy(gemcitabine,docetaxel plus gemcitabine,doxorubicin,or Trabectedin)for inoperable,locally advanced,recurrent,or metastatic uterine leiomyo-sarcoma:a clinical practice guideline[J].Curr Oncol,2013,20(5):e448-454.

［13］Olawaiye AB,Morgan JA,Goodman AK,et al.Epithelioid angiosarcoma of the uterus:a review of management[J].Arch Gynecol Obstet,2008,278(5):401-404.

［14］Homesley,Filiaci V,Markman M,et al.PhaseⅢ trial of ifosfamide with or without paclitaxel in advanceed uterine carcinosacroma:a gynecologic oncology group study[J].JCO,2007,25(5):526-531.

［15］Akihiko S,Junichi K,Yasunari M,et al.Amplication of the mdm-2 gene and p53 abnormalities in the sarcoma[J].Int JCancer,2007,73(1):33-37.

［16］Paweu MA,Filiaci VL,Rose PG,et a1.PhaseⅡevaluation of paditaxel and carboplatin in the treatment of carcinosarcoma of the uterus:a gynecologic oncology group study[J].J Clin Oncol,2010,28(16):2727-2731.

［17］Sanfilippo R,Grosso F,Jones RL,et a1.Trabectedin in advanced uterine leiomyosarcomas:a retrospective case series analysis from two reference centers[J].J Clin Oncol,2011,123(3):553-556.

［18］RGeva R,Vecchione L,Tejpar S,et al.Bevacizumab plus chemotherapy as salvage treatment in chemorefractory patients with metastatic colorectal cancer[J].Onco Targets Ther,2013,6:53-58.

［19］Sugimoto H,HamanoY,Charytan D,et al.Neutralition of culation vascularendothelial growth factor(VEGF)by anti-VEGF antibodyies and soluble VEGF receptorl(sF1t-1)induces proteinuria[J].Biol Chem,2003,278(15):1260-1268.

［20］Hensley ML,Sill MW,Scribner DR Jr,et a1.Sunitinib malate in the treatment of recurrent or persistent uterine leiomyosarcoma:a Gynecologic Oncology Group phaseⅡstudy[J].Gynecol Oncol,2009,115(3):460-465.

［21］Parker WH,Fu YS,Berek JS.Uterine sarcoma in patients operated on for presumed leiomyoma and rapidly growing leiomyma[J].Obstet Gynecol,1994,83(3):414-418.

［22］Moskovic V,Macsweeney E,Law M,et al.Survival patterns of spread and prognostic factors in uterine sarcoma:a study of 76 patients[J].Br J Radiol,2003,66(791):1009-1015.

［23］Francis JM,John AB,Steven GS,et al.Prognostic factors in early-stage uterine sarcoma[J].Cancer,1993,71(4 Suppl):1702-1709.

［24］王丹,沈鏗.貝伐珠單抗治療卵巢上皮性癌的研究進(jìn)展[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2012,47(1):71-73.