腹腔鏡與開(kāi)腹直腸癌切除術(shù)對(duì)機(jī)體免疫功能影響的Meta分析*

賴(lài)添武　趙權(quán)　徐奎　莫志和　林坤娟　黃敏　林世雨

(防城港市中醫(yī)醫(yī)院　廣西防城港　538021)

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腹腔鏡與開(kāi)腹直腸癌切除術(shù)對(duì)機(jī)體免疫功能影響的Meta分析*

賴(lài)添武趙權(quán)徐奎莫志和林坤娟黃敏林世雨

(防城港市中醫(yī)醫(yī)院廣西防城港538021)

[摘要]目的比較腹腔鏡直腸癌切除術(shù)(laparoscopic rectal cancer surgery，LRS)與開(kāi)腹直腸癌切除術(shù)(open rectal cancer surgery，ORS)對(duì)機(jī)體免疫功能的影響。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，納入有關(guān)比較LRS與ORS對(duì)機(jī)體免疫功能影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和前瞻性隊(duì)列研究，對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入10個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和9個(gè)前瞻性隊(duì)列研究，共1110例患者，其中LRS組552例，ORS組558例。Meta分析結(jié)果顯示：在術(shù)后的1 d、3 d、7 d，LRS組的CD4+T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞均高于ORS組(均P<0.05)，但兩組的CD8+T淋巴細(xì)胞無(wú)明顯差別(均P>0.05)。術(shù)后1d，兩組的CD4+/ CD8+比值無(wú)明顯差別(P>0.05)；術(shù)后3 d、7 d，LRS組的CD4+/ CD8+比值高于ORS組(均P<0.05)。兩組的IgG和IgM在術(shù)后1 d無(wú)明顯差別(均P>0.05)，但LRS組術(shù)后1 d的IgA高于ORS組。此外，LRS組術(shù)后1 d、3 d的白細(xì)胞介素-6水平小于ORS組(均P<0.05)。結(jié)論與ORS相比，LRS對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的抑制較小，但由于納入研究的質(zhì)量不高，期待高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞]直腸癌；腹腔鏡；免疫；Meta分析

直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、居民生活習(xí)慣的改變和人口老齡化的加快，直腸癌的發(fā)病率和死亡率在我國(guó)和西方國(guó)家均呈上升趨勢(shì)[1~3]。外科手術(shù)切除腫瘤是治療直腸癌的主要方式。隨著腹腔鏡技術(shù)的迅速發(fā)展，腹腔鏡已被廣泛用于臨床工作中。相對(duì)于傳統(tǒng)的開(kāi)腹直腸癌切除術(shù)(open rectal cancer surgery，ORS)，腹腔鏡直腸癌切除術(shù)(laparoscopic rectal cancer surgery，LRS)具有創(chuàng)傷小，出血少，術(shù)后并發(fā)癥少，胃腸道功能恢復(fù)快，住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)[4、5]。同時(shí)，大量的臨床研究證實(shí)LRS患者在術(shù)后總生存期和無(wú)瘤生存期方面可以獲得與ORS同等的效果[6]。

免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定，是機(jī)體抗感染、抗腫瘤的重要保障，而手術(shù)創(chuàng)傷的打擊會(huì)不同程度地抑制機(jī)體的免疫功能[7]。近年來(lái)，在LRS廣泛開(kāi)展的同時(shí)，關(guān)于其對(duì)機(jī)體免疫功能影響的研究也越來(lái)越多[8~11]。但由于這些研究的質(zhì)量參差不齊，研究結(jié)果差異較大，對(duì)于LRS與ORS對(duì)機(jī)體免疫功能影響的差異尚無(wú)確切的結(jié)果。因此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，評(píng)價(jià)LRS與ORS對(duì)機(jī)體免疫功能的影響。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)或前瞻性隊(duì)列研究；(2)研究人群為經(jīng)病理診斷的直腸癌患者；(3)干預(yù)措施：對(duì)照組采用ORS，試驗(yàn)組采用LRS；(4)結(jié)局測(cè)量指標(biāo)：具有反映細(xì)胞免疫的相關(guān)指標(biāo)如外周血T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞等；反映體液免疫的相關(guān)指標(biāo)如免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)、細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-6)等。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)患者腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)患者術(shù)前行放療、化療或免疫治療；(3)組間基線(xiàn)資料差異較大或未進(jìn)行比較的文獻(xiàn)；(4)結(jié)局測(cè)量指標(biāo)未采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式描述或無(wú)具體數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，截止日期到2014年11月30日。中文檢索詞包括直腸癌、直腸腫瘤、腹腔鏡、手術(shù)、免疫、淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子。英文檢索詞為rectal neoplasms、laparoscopy、immunity、lymphocyte、cytokine。中、英文檢索均采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式。

1.3文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)和信息提取由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量的評(píng)價(jià)，具體方法參照Cochrane 手冊(cè) 5.1.0版的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)價(jià)的內(nèi)容主要包括：是否進(jìn)行了正確的隨機(jī)分組；是否做到分配隱藏；有無(wú)采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，有失訪或退出時(shí)，是否采用意向性分析；其他影響研究質(zhì)量的因素，如組間患者的同質(zhì)性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果等。遇到不同意見(jiàn)，經(jīng)討論或第三者解決。制定數(shù)據(jù)提取表，提取各研究的一般情況、研究特點(diǎn)、結(jié)局測(cè)量指標(biāo)、文獻(xiàn)質(zhì)量情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，當(dāng)同一結(jié)局測(cè)量指標(biāo)的單位相同時(shí)，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示；當(dāng)同一結(jié)局測(cè)量指標(biāo)的單位不同時(shí)，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardised mean difference,WMD)及其95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)評(píng)估各研究間的異質(zhì)性，顯著性水準(zhǔn)α=0.1。I2≥20%，20%< I2≥50%，I2>50%分別表示異質(zhì)性低、中、高。I2≥50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；I2>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索的結(jié)果和納入研究的基本特征根據(jù)上述檢索策略，共檢索到334篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)的文獻(xiàn)后得到116篇。經(jīng)閱讀題目和摘要，剔除綜述和系統(tǒng)評(píng)價(jià)17篇，剔除研究人群不符合的文獻(xiàn)49篇，剔除干預(yù)措施不符合的文獻(xiàn)9篇；查閱全文后，排除研究設(shè)計(jì)不符合的文獻(xiàn)13篇，排除無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)7篇；2篇英文文獻(xiàn)因數(shù)據(jù)報(bào)告的形式不符合納入標(biāo)準(zhǔn)也被排除。最終納入RCT10篇[9,12~20]，前瞻性隊(duì)列研究9篇[11,21~28]；共1110例患者，其中LRS組552例，ORS組558例。納入研究的最大樣本量為120例，最小樣本量28例。納入研究的基本特征，見(jiàn)表1。

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

2.3統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

表1　納入研究的基本特征

2.3.1T淋巴細(xì)胞亞群

(1)CD4+T淋巴細(xì)胞：有8個(gè)研究[11、12、15、18、20、21、26、27]報(bào)告了兩組患者術(shù)后1 d的CD4+T淋巴細(xì)胞水平，8個(gè)研究[12~14、16、19、20、26、27]報(bào)告了兩組患者術(shù)后3 d的CD4+T淋巴細(xì)胞水平，6個(gè)研究[12~14、16、19、20]報(bào)告了兩組患者術(shù)后7 d的CD4+T淋巴細(xì)胞水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各亞組的研究間均存在較高的異質(zhì)性(P<0.001，I2=79%；P<0.001，I2=72%；P<0.001，I2=85%)。Meta分析結(jié)果顯示LRS組術(shù)后1 d、3 d、7 d的CD4+T淋巴細(xì)胞水平均明顯高于ORS組，SMD=0.5，95%CI (0.05,0.95)，P=0.03；SMD=0.78，95%CI (0.41,1.16)，P<0.001；SMD=1.12，95%CI (0.54,1.71)，P<0.001，見(jiàn)圖1。

表2　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

(2)CD8+T淋巴細(xì)胞：8個(gè)研究[11、12、15、18、20、21、26、27]報(bào)告了兩組患者術(shù)后1 d的CD8+T淋巴細(xì)胞水平，8個(gè)研究[12~14、16、19、20、26、27]報(bào)告了兩組患者術(shù)后3 d的CD8+T淋巴細(xì)胞水平，6個(gè)研究[12~14、16、19、20]報(bào)告了兩組患者術(shù)后7 d的CD8+T淋巴細(xì)胞水平。各亞組的研究間均存在較高的異質(zhì)性(P<0.001，I2=87%；P<0.001，I2=94%；P<0.001，I2=90%)。Meta分析結(jié)果顯示LRS組與ORS組術(shù)后1 d、3 d、7 d的CD8+T淋巴細(xì)胞水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05，見(jiàn)圖2)。

(3)CD4+/ CD8+比值：有4個(gè)研究[12、15、26、27]報(bào)告了兩組患者術(shù)后1 d的CD4+/CD8+比值，研究間的異質(zhì)性較高(P=0.03，I2=66%)，Meta分析結(jié)果顯示LRS組與ORS組術(shù)后1 d的CD4+/CD8+比值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)圖3)。5個(gè)研究[12、14、16、26、27]報(bào)告了兩組患者術(shù)后3 d的CD4+/CD8+比值，只有3個(gè)研究[12、14、16]報(bào)告了兩組患者術(shù)后7 d的CD4+/CD8+比值。研究間分別存在中度和低度的異質(zhì)性(P=0.24，I2=27%；P=0.99，I2=0%)，Meta分析結(jié)果顯示LRS組術(shù)后3 d、7 d的CD4+/CD8+比值均明顯高于ORS組，WMD=0.33，95%CI(0.27,0.38)，P<0.001；WMD=0.38，95%CI (0.30-0.46)，P<0.001，見(jiàn)圖3。

2.3.2NK細(xì)胞分別有6個(gè)研究[11、12、15、21、26、27]、8個(gè)研究[12~14、16、19、24、26、27]、5個(gè)研究[12~14、16、19]報(bào)告了兩組患者術(shù)后1 d、3 d、7 d的NK細(xì)胞的水平。研究間的異質(zhì)性均較低(P=0.30，I2=18%；P<0.001，I2=6%；P<0.001，I2=0%)。Meta分析結(jié)果顯示LRS組術(shù)后1 d、3 d、7 d的NK細(xì)胞的水平均明顯高于ORS組，SMD=0.23，95%CI(0.00,0.45)，P=0.05；SMD=0.77，95%CI (0.57,0.97)，P<0.001；SMD=0.94，95%CI (0.71,1.17)，P<0.001，見(jiàn)圖4。

2.3.3免疫球蛋白有3個(gè)研究[12、21、22]報(bào)告兩組患者術(shù)后1 d的IgG、IgA、IgM的水平，在IgG、IgA、IgM三個(gè)亞組中，3個(gè)研究間的異質(zhì)性分別為高、低、高(P=0.09，I2=59%；P=0.84，I2=0%；P=0.04，I2=70%)。Meta分析結(jié)果顯示LRS組術(shù)后1 d 的IgA的水平均明顯高于ORS組，WMD= 0.32，95%CI (0.13,0.50)，P<0.001，見(jiàn)圖5；但兩組術(shù)后1d的IgG、IgM水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)圖5。

2.3.4白細(xì)胞介素-6有8個(gè)研究[9、17、18、23~26、28]報(bào)告了兩組患者術(shù)后1 d的白細(xì)胞介素-6的水平，6個(gè)研究[9、17、23、24、26、28]報(bào)告了術(shù)后3 d的白細(xì)胞介素-6的水平。研究間均存在較高的異質(zhì)性(P<0.001，I2=88%；P<0.001，I2=91%)，Meta分析結(jié)果顯示LRS組術(shù)后1 d、3 d白細(xì)胞介素-6的水平均明顯低于ORS組，SMD= -1.54，95%CI (-2.17,-0.91)，P<0.001；SMD= -1.09，95%CI (-1.84,-0.34)，P<0.001，見(jiàn)圖6。

圖1　腹腔鏡與開(kāi)腹直腸癌切除術(shù)后CD4+T淋巴細(xì)胞水平的比較

圖2　腹腔鏡與開(kāi)腹直腸癌切除術(shù)后CD8+T淋巴細(xì)胞水平的比較

圖3　腹腔鏡與開(kāi)腹直腸癌切除術(shù)后CD4+/CD8+比值的比較

圖4　腹腔鏡與開(kāi)腹直腸癌切除術(shù)后NK細(xì)胞水平的比較

圖5　腹腔鏡與開(kāi)腹直腸癌切除術(shù)后免疫球蛋白水平的比較

圖6腹腔鏡與開(kāi)腹直腸癌切除術(shù)后白細(xì)胞介素-6水平的比較

2.4敏感性分析為了檢驗(yàn)合并分析后結(jié)果的可靠性，以術(shù)后1 d的CD4+T淋巴細(xì)胞水平進(jìn)行敏感性分析，原分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，SMD=0.5，95%CI (0.05,0.95)，P=0.03；改用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，SMD=0.43，95%CI (0.23,0.63)，P<0.001，兩種模型結(jié)果沒(méi)有本質(zhì)差別。去除所納入的前瞻性隊(duì)列研究后，SMD=0.74，95%CI (0.00,1.48)，P=0.05，結(jié)果仍無(wú)本質(zhì)性改變。

3討論

細(xì)胞免疫是腫瘤免疫的主要組成部分，本研究Meta分析結(jié)果顯示：在術(shù)后的1 d、3 d、7 d，雖然兩組的CD8+T淋巴細(xì)胞無(wú)明顯差別，但LRS組的CD4+T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞均明顯高于ORS組；而且，在術(shù)后的3 d、7 d，LRS組的CD4+/ CD8+比值也高于ORS組。這表明，LRS對(duì)患者術(shù)后細(xì)胞免疫的抑制效應(yīng)要小于ORS，且LRS組患者術(shù)后機(jī)體的抗腫瘤能力也要強(qiáng)于ORS組。

IgG、IgA、IgM等免疫球蛋白是機(jī)體體液免疫的重要組成，本研究Meta分析結(jié)果顯示：兩組間的IgG和IgM在術(shù)后1 d無(wú)明顯差別，但LRS組術(shù)后1 d的IgA要高于ORS組。由于納入的研究只有3個(gè)研究[12、21、22]報(bào)告了兩組患者術(shù)后的IgG、IgA、IgM的水平，樣本量較小。Hu等[10]的研究因數(shù)據(jù)報(bào)告形式不符合未納入本研究，但他們發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后的IgG、IgA和IgM均無(wú)明顯差別。所以，尚不能說(shuō)明LRS與ORS對(duì)機(jī)體體液免疫的影響有差異。白細(xì)胞介素-6是反應(yīng)患者術(shù)后全身炎癥反應(yīng)的可靠指標(biāo)，本研究Meta分析結(jié)果顯示：LRS組術(shù)后1 d、3 d的白細(xì)胞介素-6和C反應(yīng)蛋白均小于ORS組。這表明LRS組患者術(shù)后的炎癥反應(yīng)也要小于ORS組。

本研究共納入10個(gè)RCT和9個(gè)前瞻性隊(duì)列研究，納入的研究均為低質(zhì)量。10個(gè)RCT均只提到隨機(jī)分組，都沒(méi)有具體描述所采用的隨機(jī)方法，也沒(méi)有提到分配隱藏；所有的研究都未提及盲法。因此，所納入的研究存在較高的選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)。所納入的研究樣本量都偏小，只有3個(gè)研究[11、16、28]的樣本量超過(guò)100例，且所有的研究均未提及樣本量的估算，不排除檢驗(yàn)效能不足的問(wèn)題。由于各納入研究所報(bào)告指標(biāo)檢測(cè)的時(shí)間點(diǎn)不一致，使得部分?jǐn)?shù)據(jù)無(wú)法進(jìn)行有效合并，降低了結(jié)果的可靠性。

本研究結(jié)果顯示，LRS對(duì)機(jī)體免疫功能的抑制效應(yīng)要小于ORS，其主要體現(xiàn)在細(xì)胞免疫方面；且LRS組患者術(shù)后的炎癥反應(yīng)也要小于ORS組。但由于納入研究的質(zhì)量較低，尚不能證實(shí)LRS對(duì)患者術(shù)后免疫功能的影響好于ORS，期待高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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*基金項(xiàng)目：防城港市科學(xué)研究與技術(shù)開(kāi)發(fā)計(jì)劃課題(防科攻1102001)

Laparoscopic versus open surgery for immune function in patients with rectal cancer:A Meta-analysis

Lai Tianwu,Zhao Quan,Xu Kui,et al.(Department of Guangxi Fang Cheng Gang Shi ZHong Yi Yi Yuan,538021)

[Abstract]Objective To compare the impacts of immune function between patients treated with laparoscopic rectal cancer surgery (LRS) or open rectal cancer surgery (ORS).Methods The Medline,Cochrane Library,CNKI,Wanfang Database,VIP,CBM Disc were searched electronically.Randomized controlled trials or prospective cohort studies comparing the impacts of immune function between patients treated with LRS or ORS were collected,and Meta-analysis was performed to evaluate related parameters.Results Ten randomized controlled trials and nine prospective cohort studies involving 1110 patients were included,with 552 patients in LRS group and 558 patients in ORS group.Meta-analysis showed that the levels of CD4+T lymphocytes and natural killer cells in LRS group were significantly higher than those in ORS group on postoperative day 1,3 and 7 (all P<0.05),however,no significant differences were found in CD8+T lymphocytes between the two groups (P>0.05).LRS group had significantly higher ratio of CD4+/CD8+than ORS group on postoperative day 3 and 7 (all P<0.05),but not on postoperative day 1.On the postoperative day 1,the levels of IgG and IgM between the two groups showed no significant difference (all P>0.05),nevertheless,the level of IgA in LRS group was significantly higher than ORS group (P<0.05).Additionally,LRS group had a significantly lower level of interleukin-6 than ORS group both on postoperative day 1 and 3 (all P<0.05).Conclusion Compared with ORS,LRS exerts a less negative impacts on the cellular immunity of patients with rectal cancer.Nevertheless,with the poor quality of included studies,further high-quality,large-size,multi-center randomized trials are needed to confirm our conclusions.

[Key words]Rectal neoplasms; Laparoscopy; Immunity; Meta-analysis

[收稿日期：2015-06-11]

[中圖分類(lèi)號(hào)]R735.3

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1009-8771(2015)03-0200-09