超早期運(yùn)用重組活化凝血因子Ⅶ減少高血壓腦出血繼續(xù)出血研究

周 斌

江蘇宿遷市宿豫區(qū)珠江醫(yī)院內(nèi)科 宿遷 223800

超早期運(yùn)用重組活化凝血因子Ⅶ減少高血壓腦出血繼續(xù)出血研究

周 斌

江蘇宿遷市宿豫區(qū)珠江醫(yī)院內(nèi)科 宿遷 223800

目的 分析超早期運(yùn)用重組活化凝血因子Ⅶ減少高血壓腦出血繼續(xù)出血的臨床效果。方法 將118例高血壓腦出血患者隨機(jī)分為研究組和對照組，每組59例。對照組患者于發(fā)病后3h內(nèi)給予止血敏1.0g靜脈注射；研究組于發(fā)病后3h內(nèi)給予重組活化凝血因子Ⅶ40μg/kg靜脈注射。比較2組患者用藥24h后顱內(nèi)血腫體積變化情況、用藥72h后顱內(nèi)總病變體積變化、NIHSS評分和Barthel指數(shù)。結(jié)果 治療前2組血腫體積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝1.50，P＞0.05），治療24 h后，對照組和研究組患者的血腫體積分別為（30.12±9.21）mL和（21.91±9.54）mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝4.70，P＜0.01）；治療72h后血腫+水腫體積分別為（35.3±10.27）mL和（25.94±10.28）mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝4.89，P＜0.01）。治療前2組NIHSS評分和Barthel指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后24h、72h、15d、90d差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論 超早期運(yùn)用重組活化凝血因子Ⅶ減少高血壓腦出血繼續(xù)出血臨床效果顯著，可有效降低繼續(xù)出血量以減少血腫體積增加和腦神經(jīng)損傷，增加患者生活能力。

高血壓腦出血；血腫；繼續(xù)出血；重組活化凝血因子Ⅶ

腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）是一種具有極高致殘率和致死率的疾病。研究證實，在HICH發(fā)病后1個月內(nèi)的致死率高達(dá)30％以上，且僅約20％的HICH患者神經(jīng)功能恢復(fù)較好，早期繼續(xù)出血及其引起血腫擴(kuò)大是導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損加重和致死的主要原因，且血腫體積是決定病死率和神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵性決定因素［1-2］。重組活化凝血因子Ⅶ（recombinatant activated factorⅦ，rFⅦa）在降低出血率、調(diào)控細(xì)胞凋亡、血管新生、冠脈粥樣硬化和再狹窄等方面均有重要作用［3］。因此，探討rFⅦa在預(yù)防高血壓腦出血繼續(xù)出血中的效果，以改善高血壓腦出血患者的臨床療效具有重要意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2012-12—2014-01住院接受治療的高血壓腦出血患者118例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18歲以上；出現(xiàn)癥狀3h內(nèi)經(jīng)CT或MRI確診為自發(fā)性高血壓腦出血；取得患者或家屬的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：深度昏迷或神經(jīng)功能嚴(yán)重?fù)p傷患者；繼發(fā)性腦出血；存在血小板減少癥（PLT＜5 000/μL）；存在凝血功能異常；妊娠。將患者通過數(shù)字表法隨機(jī)分為研究組和對照組，2組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 2組患者一般資料比較（±s）

表1 2組患者一般資料比較（±s）

組別 n 血腫量（mL）血腫形態(tài) NIHSS評分規(guī)則 不規(guī)則 中位數(shù) 范圍發(fā)病到治療時間（min）研究組59 21.52±7.13 51 8 14.5 8～21 170.5±42.7對照組59 19.44±7.70 53 6 15.5 7～21 166.8±37.0

1.2 方法 2組患者均于發(fā)病后3h內(nèi)止血治療，對照組采用止血敏（湖北中佳藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H42020621）1.0g靜脈注射；研究組采用rFⅦa（丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字S20050003）80μg/kg靜脈注射。

1.3 評價指標(biāo) 評價用藥后24h顱內(nèi)血腫體積變化和72h后顱內(nèi)總病變體積變化；術(shù)后24h、72h、15d和90d的NIHSS評分和Barthel指數(shù)（BI）。

1.4 血腫和水腫測量方法

1.4.1 血腫、水腫測量方法：采用1/2×ABC法：A、B分別為血腫面積最大平面上血腫的長短軸長度，C為血腫的厚度，且A、B、C相互垂直。血腫面積＝1/2×A×B×C。水腫體積＝血水腫體積-血腫體積。

1.4.2 腦水腫判斷：采用顱腦CT進(jìn)行判斷，以CT圖像上高密度區(qū)域周圍的低密度區(qū)域為水腫區(qū)域。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者腦血腫和腦水腫體積變化 研究組57例完成24h和72h的顱腦CT檢查，對照組58例完成檢查。治療前2組血腫面積差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后各時段差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者腦血腫和腦水腫體積變化（±s，mL）

表2 2組患者腦血腫和腦水腫體積變化（±s，mL）

注：t1為治療前與治療后24h比較，t2為治療前與治療后72h比較

血腫體積 對照組（n＝58）研究組（n＝57） t值 P值治療前血腫體積 21.52±7.13 19.44±7.90 1.50 ＞0.05治療后24h血腫體積 30.12±9.21 21.91±9.54 4.70 ＜0.01治療后72h血腫體積 35.31±10.27 25.94±10.33 4.88 ＜0.01 t1值5.62 1.49 P1值 ＜0.01 ＞0.05 t2值 8.40 3.77 P2值 ＜0.01 ＜0.01

表3 2組NIHSS評分及BI比較（±s）

表3 2組NIHSS評分及BI比較（±s）

項目 時間 對照組 研究組 t值 P值NIHSS評分治療前 14.9±8.7 13.1±9.7 1.00 ＞0.05治療后24h 22.0±5.6 14.5±4.5 7.54＜0.01治療后72h 26.5±4.0 16.5±4.7 11.76＜0.01治療后15d 16.2±7.4 5.5±3.4 9.43＜0.01治療后90d 10.3±4.4 5.4±3.2 6.49＜0.01 Barthel Index治療前 34.3±14.4 36.0±16.2-0.23＞0.05治療后15d 32.5±11.8 65.2±13.1-13.40＜0.01治療后90d 47.4±15.3 77.9±0.68-14.32＜0.01

2.2 2組患NIHSS評分及BI比較 研究組54例患者接受90d后隨訪，對照組51例。治療前2組NIHSS評分和Barthel指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后24h、72h、15d、90d存在差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

3 討論

由于腦部的容積恒定，在高血壓腦出血發(fā)生后會在周圍腦組織的壓迫下使出血處在數(shù)分鐘至2h內(nèi)自然凝結(jié)，停止出血。而高血壓腦出血數(shù)天后的病情加重是由于HICH所引起的直接損傷和由于凝血酶的釋放而引發(fā)腦血腫周圍組織水腫導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷［4-5］。然而，有研究通過高血壓腦出血患者顱腦X線體層顯像表明，一次性HICH發(fā)生后，即便是凝血機(jī)制正常的患者，在發(fā)病后1d內(nèi)仍會觀察到血腫逐漸擴(kuò)大，提示一次性HICH并不一定在2h內(nèi)發(fā)生自然停止，而是可持續(xù)較長時間的流血狀態(tài)［6］。高血壓腦出血患者急性期的繼續(xù)再出血機(jī)制目前尚不清楚，公認(rèn)的是多處小動脈和小靜脈的出血可能是由血管內(nèi)壓的增加而開始的，而血漿炎性組織的破壞可能是出血持續(xù)較長時間的原因之一。隨著腦出血患者顱內(nèi)血腫凝塊的形成，血漿中凝血酶的含量急劇增加，纖維蛋白降解產(chǎn)物以及纖維蛋白溶酶等會逐漸滲入至血腫附近的腦組織并導(dǎo)致炎癥發(fā)生，同時在局部金屬蛋白酶的作用下，血腦屏障通透性發(fā)生一定的改變，造成HICH患者顱內(nèi)局部的凝血功能紊亂，也造成顱內(nèi)小血管的持續(xù)出血［7-8］。

經(jīng)典的凝血機(jī)制包括外源性的凝血途徑以及內(nèi)源性凝血途徑［9］。重組活化凝血因子Ⅶ主要通過外源性途徑起作用，同時形成TF-Ca2+-rFⅦa復(fù)合物直接激活FIX，加強(qiáng)內(nèi)源性的凝血途徑［10］。且rFⅦa的作用范圍局限于小動脈損傷處而非激活全身凝血系統(tǒng)極大降低了由凝血異常所引起的諸多不良反應(yīng)［11］。雖然rFⅦa的半衰期僅為2.6h左右，然而其所形成的密集血凝塊可具有持續(xù)長久的凝血功能［12］。

本研究證實，通過于超早期運(yùn)用rFⅦa可有效減少高血壓腦出血患者的繼續(xù)出血，治療后24h和72h的血腫體積顯著小于對照組。提示rFⅦa止血效果見效迅速且作用時間較長。研究組患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況顯著優(yōu)于對照組，其可能的原因：一方面是由于通過運(yùn)用rFⅦa降低了顱內(nèi)出血的出血量和血腫體積，另一方面rFⅦa具有抗炎作用，通過rFⅦa發(fā)揮的抗炎作用，預(yù)防了由于血腫部分炎癥反應(yīng)帶來的神經(jīng)功能損傷。通過改善出血量和神經(jīng)功能損傷，患者的生活自理能力得到顯著改善，且效果優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法。

綜上所述，通過運(yùn)用重組活化凝血因子Ⅶ可顯著降低高血壓腦出血患者的繼續(xù)出血現(xiàn)象，且由于出血現(xiàn)象患者的神經(jīng)功能缺失情況和生活自理能力均可得到顯著改善，具有重要的臨床應(yīng)用價值。

［1］Falcone GJ，Brouwers HB，Biffi A，et al.Warfarin and statins are associated with hematoma volume in primary infratentorial intracerebral hemorrhage［J］.Neurocritical care，2014，21（2）：192-199.

［2］Morgenstern LB，Hemphill JC，Anderson C，et al.Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage.A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association［J］.Stroke，2010，41（9）：2 108-2 129.

［3］Levi M，Levy JH，Andersen HF，et al.Safety of recombinant activated factorⅦin randomized clinical trials［J］.New England Journal of Medicine，2010，363（19）：1 791-1 800.

［4］Menon RS，Burgess RE，Wing JJ，et al.Predictors of highly prevalent brain ischemia in intracerebral hemorrhage［J］.Annals of Neurology，2012，71（2）：199-205.

［5］Elliott J，Smith M.The acute management of intracerebral hemorrhage：a clinical review［J］.Anesthesia ＆Analgesia，2010，110（5）：1 419-1 427.

［6］Brouwers HB，Biffi A，McNamara KA，et al.Apolipoprotein E genotype is associated with CT angiography spot sign in lobar intracerebral hemorrhage［J］.Stroke，2012，43（8）：2 120-2 125.

［7］Nakase T，Yoshioka S，Sasaki M，et al.Clinical features of recurrent stroke after intracerebral hemorrhage［J］.Neurology International，2012，4（2）：10.

［8］Balami JS，Buchan AM.Complications of intracerebral haemorrhage［J］.The Lancet Neurology，2012，11（1）：101-118.

［9］傘勇智，李峰，楊鳴，等.凝血機(jī)制新進(jìn)展及腦梗死抗凝治療的展望［J］.中華腦血管病雜志（電子版），2012，6（2）：35-40.

［10］李濱，孫立忠，鄭軍.重組活化凝血因子 Ⅶ臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］.中國醫(yī)藥，2010，4（2）：188-190.

［11］范建輝，陳新娟，滕奔琦，等.重組活化凝血因子Ⅶa在產(chǎn)科出血中的應(yīng)用［J］.中國新藥雜志，2011，20（6）：523-525.

［12］曹政紅，付剛，龔珉，等.蛋白類抗凝血藥物的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代藥物與臨床，2012，27（5）：503-506.

（收稿2014-05-11）

R743.34

A

1673-5110（2015）05-0054-02