高遷移率族蛋白B1在TIA患者中的表達(dá)水平和臨床意義

劉志加 龔 霞 匡良洪

1）武鋼大冶鐵礦醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 黃石 435006 2）湖北黃石市中心醫(yī)院（湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科 黃石 435000

短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）是最常見的缺血性腦血管病 之一，易進(jìn)展成為不可逆性腦梗死。因此，有效的評(píng)估和防治TIA顯得尤為重要。高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種存在于真核細(xì)胞核內(nèi)的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，參與了基因轉(zhuǎn)錄、DNA修復(fù)、炎癥反應(yīng)等多種體內(nèi)的病理和生理過程［1］。有報(bào)道顯示，HMGB1可能參與了心肌梗死、腦梗死、動(dòng)脈粥樣硬化等多種心腦血管疾?。?］。但目前有關(guān)TIA患者HMGB1表達(dá)水平尚未見報(bào)道。本研究通過分析TIA患者血清HMGB1水平與ABCD2評(píng)分的相關(guān)性，探討HMGB1在預(yù)測(cè)TIA進(jìn)展為腦梗死中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入2011-01—2013-06我院收治的TIA患者76例（TIA組），男57例，女19例；年齡43～82歲。全部病例均符合短暫性腦缺血發(fā)作的中國(guó)專家共識(shí)更新版（2011年）推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。根據(jù)TIA患者1個(gè)月內(nèi)是否出現(xiàn)急性腦梗死，又分為2個(gè)亞組，即TIA1組（30d內(nèi)未進(jìn)展為腦梗死）和TIA2組（30d內(nèi)進(jìn)展為腦梗死）。對(duì)照組為我院同期的健康體檢者33例，男24例，女9例；年齡42～72歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心肌梗死、房顫、自身免疫性疾病、3月內(nèi)感染性疾病、腫瘤、近期外傷或手術(shù)史。2組間年齡和性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 HMGB1檢測(cè)：TIA組于發(fā)病后24h內(nèi)，對(duì)照組于體檢當(dāng)日，抽取清晨空腹肘靜脈血3mL，離心分離血清，-20℃保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測(cè)定HMGB1濃度，試劑盒為武漢中美科技有限公司產(chǎn)品，按說明書操作。

1.2.2 ABCD2評(píng)分：根據(jù)ABCD2評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（見表1），對(duì)門診或住院診斷的TIA患者，24h內(nèi)進(jìn)行評(píng)分。記錄TIA首次發(fā)作后30d內(nèi)的腦梗死事件發(fā)生率。

表1 ABCD2評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。兩變量間采用Spearman相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TIA首次發(fā)作后30d內(nèi)的腦梗死事件發(fā)生率 TIA患者中共發(fā)生急性腦梗死10例，發(fā)生率為13.2%。

2.2 TIA患者的血清HMGB1水平 TIA組的血清HMGB1水平高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（4.63±1.25）ng／mL vs.（3.87±0.78）ng／mL，P＞0.05］。

2.3 TIA亞組間血清HMGB1水平及ABCD2評(píng)分比較 TIA2組患者血清HMGB1水平明顯高于TIA1組（P＜0.01）；TIA2組的ABCD2評(píng)分明顯高于TIA1組（P＜0.01）。見表2。且TIA患者的血清HMGB1水平與ABCD2評(píng)分呈正相關(guān)（r＝0.71，P＜0.01）。

表2 2組間血清HMGB1水平及ABCD2評(píng)分比較 （±s）

表2 2組間血清HMGB1水平及ABCD2評(píng)分比較 （±s）

組別 n HMGB1（ng／mL） ABCD2評(píng)分TIA1組66 4.17±0.96 2.45±0.33 TIA2組 10 6.24±1.72 4.16±0.62 t 值2.42 2.66 P值 ＜0.01 ＜0.01

3 討論

一般認(rèn)為TIA患者的臨床轉(zhuǎn)歸分為3種：1／3的患者將發(fā)生腦梗死，1／3的患者反復(fù)發(fā)作TIA，1／3的患者停止發(fā)作。本研究結(jié)果顯示，TIA患者在1個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為急性腦梗死的比例為13.2%。因此，如何盡早并準(zhǔn)確地對(duì)TIA患者的臨床轉(zhuǎn)歸作出預(yù)測(cè)非常必要。雖然ABCD2評(píng)分是目前最為成熟和應(yīng)用最為廣泛的模型，但由于該評(píng)分僅包括臨床資料，從而削弱了該評(píng)分的有效性［4］。因此，如果能聯(lián)合其他檢驗(yàn)指標(biāo)則其預(yù)測(cè)價(jià)值可能會(huì)更高。

HMGB1是由Goodwin等首先發(fā)現(xiàn)的存在于真核細(xì)胞核內(nèi)的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，1999年Wang等發(fā)現(xiàn)，HMGB1可以釋放到胞外并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，隨后胞外HMGB1的致炎作用引起研究者的重視。近年來人們也把注意力放在其與心腦血管疾病之間的聯(lián)系。腦缺血后，過度表達(dá)的HMGB1參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元死亡、血腦屏障的破壞等病理、生理過程。腦梗死后HMGB1不僅被釋放，同時(shí)能激活其他炎癥介質(zhì)，放大炎癥反應(yīng)，加劇腦缺血性損傷［5］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在大腦動(dòng)脈出現(xiàn)阻塞后，HMGB1被神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞迅速釋放至胞外，釋放的HMGB1，可以誘導(dǎo)缺血缺氧的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活，加重局部的炎癥反應(yīng)，并通過正反饋的方式促進(jìn)HMGB1的釋放［6］。此外，局部壞死細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等都能釋放HMGB1。但本研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)其在TIA患者血清中明顯升高，這可能與TIA的自身特點(diǎn)有關(guān)。由于TIA患者出現(xiàn)缺血缺氧的時(shí)間短，具有一過性和可逆性的特點(diǎn)，局部的炎癥反應(yīng)較輕，并未造成神經(jīng)元細(xì)胞或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的大面積壞死。因此，局部細(xì)胞釋放的HMGB1較為有限。

本文通過亞組分析顯示，在TIA進(jìn)展為ACI的這部分患者中，其HMGB1的水平明顯高于單純TIA者。且血清HMGB1的水平與ABCD2評(píng)分呈一定的相關(guān)性。說明血清HMGB1與TIA患者的疾病進(jìn)展有關(guān)或由于這部分TIA患者的局部缺氧缺血和炎癥反應(yīng)較重。

Kim等［6］研究報(bào)道，HMGB1是在缺血性損傷早期被神經(jīng)細(xì)胞釋放。急性腦缺血后的數(shù)分鐘內(nèi)興奮性毒性損傷便會(huì)發(fā)生，進(jìn)而引起HMGB1釋放，并激活其他炎癥介質(zhì)，放大炎癥反應(yīng)，加劇腦缺血性損傷。這些均表明HMGB1在缺血性腦損傷中有舉足輕重的作用。周平等［7］研究報(bào)道HMGB1作為重要的炎癥因子參與了ACI的發(fā)病過程，并與ACI的病情發(fā)展密切相關(guān)，血清HMGB1水平作為ACI患者病情判斷的監(jiān)測(cè)指標(biāo)可能具有顯著的臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，雖然血清HMGB1在TIA組患者中未見明顯變化，但其在TIA進(jìn)展為腦梗死患者中的水平明顯升高，且與TIA患者的ABCD2評(píng)分有一定的相關(guān)性。該結(jié)果提示HMGB1可能參與了TIA患者的疾病進(jìn)展過程，可作為評(píng)價(jià)TIA進(jìn)展為腦梗死的指標(biāo)之一。但是，HMGB1在TIA進(jìn)展過程中的具體作用尚需要進(jìn)一步探討。

［1］姚昕，儲(chǔ)照虎.高遷移率族蛋白B1與腦梗死關(guān)系的研究［J］.卒中與神經(jīng)疾病，2013，20（2）：121-122.

［2］Goldstein RS，Gallowitsch-Puerta M，Yang L，et al.Elevated highmobility group box 1levels in patients with cerebral and myocardial ischemia［J］.Shock，2006，25（6）：571-574.

［3］短暫性腦缺血發(fā)作中國(guó)專家共識(shí)組.短暫性腦缺血發(fā)作的中國(guó)專家共識(shí)更新版（2011年）［J］.中華內(nèi)科雜志，2011，50（6）：530-533.

［4］張東平，李淮玉.ABCD2評(píng)分結(jié)合hs-CRP對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作后發(fā)生腦梗死的評(píng)估價(jià)值［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（22）：6-8.

［5］殷益宏，任明山.高遷移率族蛋白B1與腦缺血［J］.國(guó)際腦血管病雜志，2010，18（3）：228-230.

［6］Kim JB，Lim CM，Yu YM，et al.Induction and subcellular localization of high-mobility group box-1（HMGB1）in the postischemic rat brain［J］.J Neurosci Res，2008，86（5）：1 125-1 131.

［7］周平，李迎秋，李衛(wèi)東，等.急性腦梗死患者血清高遷移率族蛋白B1和超敏C-反應(yīng)蛋白水平的變化及其臨床意義［J］.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2012，24（5）：265-268.