左卡尼汀對(duì)冠心病合并糖尿病患者介入治療術(shù)后發(fā)生對(duì)比劑腎病的臨床療效觀察

何海燕，李文華,王琳，余亞仁，陳靜

左卡尼汀對(duì)冠心病合并糖尿病患者介入治療術(shù)后發(fā)生對(duì)比劑腎病的臨床療效觀察

何海燕，李文華,王琳，余亞仁，陳靜

目的：探討在常規(guī)水化治療的基礎(chǔ)上加用左卡尼?。↙-carnitine）能否更有效地減少冠心病合并糖尿病高?；颊呓?jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后對(duì)比劑腎?。–IN） 的發(fā)生率，并觀察其臨床療效。

方法：連續(xù)入選145例冠心病合并糖尿病的患者，隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組（73例）：僅用0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行常規(guī)水化；治療組（72例）：在上述對(duì)照組的基礎(chǔ)上，于術(shù)前三天及術(shù)后連續(xù)三天予以左卡尼汀注射液3.0 g靜脈輸注。所有入選患者分別于術(shù)前、術(shù)后24 h及48 h測(cè)定血清肌酐。留取尿液標(biāo)本檢測(cè)尿腎損傷分子1（KIM-1）。根據(jù)腎臟病飲食調(diào)整研究公式計(jì)算估測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。比較兩組患者對(duì)比劑腎病的發(fā)生率，觀察術(shù)后患者的血肌酐（Scr）、尿KIM-1濃度變化及心血管不良事件發(fā)生情況。

結(jié)果：145例患者中19例（13.1%）發(fā)生對(duì)比劑腎病，其中對(duì)照組14例（19.2%）發(fā)生對(duì)比劑腎病，治療組5例（6.9%）發(fā)生對(duì)比劑腎病，治療組與對(duì)照組比較，對(duì)比劑腎病的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者血肌酐 、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率及尿腎損傷分子1變化顯示，與對(duì)照組比較，治療組術(shù)后24 h、48 h血肌酐降低 、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率升高及尿腎損傷分子1降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜ 0.05）。所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的心血管不良事件。

結(jié)論：對(duì)于冠心病合并糖尿病的患者短期應(yīng)用左卡尼汀注射液可降低對(duì)比劑腎病的發(fā)生率。

左卡尼汀；對(duì)比劑腎??；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

Methods: A total of 145 consecutive CAD patients with DM were enrolled, the patients were randomly divided into 2 groups: Control group, the patients received normal saline for routine hydration, n=73 and Intervention group, based on routine hydration, the patients received intravenous injection of LC 3.0 g/day at 3 days before and 3 days after the operation respectively, n=72. The serum creatinine (Scr) and urine kidney injury molecule 1 (KIM-1) were examined at before and 24 h, 48 h after the operation; according to the modification of diet formula in renal disease patients, the glomerular filter rates (eGF) were estimated.

Results: There were 19/145 (13.1%) patients suffered from CIN, Control group had 14/73 (19.2 %) and Intervention group had 5/72 (6.9%), the CIN occurrence rate in Control group was higher than that in Intervention group, P＜0.05. Compared with Control group, the patients in Intervention group showed decreased Scr, KIM 1 and increased eGFR at 24 h and 48 h after the operation, all P＜0.05. There were no severe adverse cardiovascular events found in relevant patients.

Conclusion: A short-term application of LC injection may reduce the CIN incidence in CAD patient with DM.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:322.)

近年來(lái)隨著介入診療技術(shù)的廣泛開(kāi)展，對(duì)比劑應(yīng)用的不斷增多，對(duì)比劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy， CIN）的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，現(xiàn)已成為院內(nèi)獲得性腎損害的第三大原因[1]，對(duì)比劑腎病惡化臨床癥狀、增加不良事件發(fā)生率、延長(zhǎng)住院時(shí)間，給患者和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。目前接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者中有25%以上是糖尿病患者，這些糖尿病患者比非糖尿病患者人群更容易發(fā)生并發(fā)癥，其遠(yuǎn)期預(yù)后更差。左卡尼汀（L-carnitine）是一種廣泛存在于機(jī)體組織內(nèi)的特殊氨基酸，參與機(jī)體的器官、組織代謝，近來(lái)有研究表明左卡尼汀能促進(jìn)急性腎功能衰竭患者的腎功能恢復(fù)[3]。本研究探討左卡尼汀對(duì)冠心病合并有糖尿病患者行PCI術(shù)后預(yù)防發(fā)生對(duì)比劑腎病的臨床療效，以期為臨床提供預(yù)防策略。

1 資料與方法

研究對(duì)象： 選擇2013-03-01至2013-12-31在本院診斷為冠心病合并有糖尿病接受PCI的住院患者145例，其中男91例，女54例；平均年齡（64.8±10.0）歲。將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試對(duì)象按隨機(jī)化數(shù)字表分為對(duì)照組73例和治療組72例，于術(shù)前給予碘過(guò)敏試驗(yàn)，所有入選患者于術(shù)前停用雙胍類降糖藥，對(duì)口服降糖藥血糖控制效果不佳者，給予胰島素治療。排除標(biāo)準(zhǔn): ①碘過(guò)敏試驗(yàn)陽(yáng)性者；②手術(shù)前有基礎(chǔ)腎臟疾病或嚴(yán)重肝腎功能不全者；③術(shù)前2周和研究期間使用腎毒性藥物者；④腫瘤患者；⑤惡性心律失?；颊?；⑥甲狀腺或腎上腺功能紊亂者；⑦急慢性感染性疾病、高熱患者；⑧妊娠或哺乳期婦女；⑨術(shù)前1周使用過(guò)左卡尼汀注射液者。所用對(duì)比劑均為低滲非離子型對(duì)比劑碘海醇（商品名：歐蘇，揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司產(chǎn)品） ，滲透濃度約為800 mOsm/kg。本研究得到本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

干預(yù)方法：所有患者入院后常規(guī)給予抗血小板、抗凝、調(diào)脂治療。對(duì)照組：于術(shù)前6 h起以1 ml/（kg·h）靜脈給予生理鹽水直至術(shù)后12 h。治療組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，給予左卡尼汀注射液3 g（商品名：可益能，Sigma-Tau，意大利公司，每支 5 ml：1g） 加入0.9%氯化鈉溶液250 ml稀釋后，于術(shù)前3天開(kāi)始使用，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用3天，每次連續(xù)靜脈滴注1～2 h。兩組患者術(shù)后均鼓勵(lì)多飲水。

生化指標(biāo)的測(cè)定：患者術(shù)前和術(shù)后第24 h 及48 h空腹抽血留取標(biāo)本，在本院生化室以O(shè)LYMPUS AU2700自動(dòng)生化儀進(jìn)行生化指標(biāo)的測(cè)定。

尿腎損傷分子1（KIM-1）測(cè)定：于術(shù)前和術(shù)后24 h、48 h 分別留取尿液15 ml，以3000 r/min 4 ℃離心20 min后，取標(biāo)本上清液1 ml，即刻凍存在－80℃低溫冰箱中保存，集中檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫特異性測(cè)定（ELISA）法測(cè)定尿腎損傷分子1濃度。嚴(yán)格按照試劑盒（R＆D Systems公司，美國(guó)） 檢測(cè)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR） ：根據(jù)簡(jiǎn)化的腎臟病飲食調(diào)整研究公式（MDRD公式）推算腎小球?yàn)V過(guò)率，即估算的腎小球?yàn)V過(guò)率[ml/（min· 1.73 m2）]=186.3×Scr（mg/dl）-1.154×年齡-0.203×（0.74女性）[4]。

對(duì)比劑腎病診斷：應(yīng)用對(duì)比劑后，術(shù)后24～48 h血清肌酐（Scr）比造影前升高25%或血清肌酐增加44.2 μmol/L（0.5 mg/dl），排除其他腎損害因素[5]，即可診斷對(duì)比劑腎病。

糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病專家委員會(huì)1999年的診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病癥狀加上任意時(shí)間血漿葡萄糖水平 ≥ 11.1 mmol/L （200 mg/dl），或空腹血糖（Fasting blood glucose， FBG）≥7.0 mmol/L（126 mg/dl），或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（Oral glucose tolerance test， OGTT ） 餐后2 h血糖≥ 11.1 mmol/L（200 mg/dl），需重復(fù)一次確認(rèn)。

臨床不良事件觀察：包括患者術(shù)中是否出現(xiàn)碘過(guò)敏現(xiàn)象及嚴(yán)重的心臟不良事件（血運(yùn)重建、心肌梗死、肺水腫、猝死等）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，均進(jìn)行正態(tài)分布及方差齊性檢驗(yàn)，組內(nèi)及組間比較用ANOVA方差分析。計(jì)數(shù)資料采用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)照組與治療組患者一般臨床資料比較：由表

1可以看出，與對(duì)照組比較，治療組年齡、性別比、高血壓、血脂水平、血糖水平、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率、（術(shù)前）血肌酐、（術(shù)中）對(duì)比劑劑量，以及用藥情況等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組患者一般臨床特征

表1 兩組患者一般臨床特征

注： CIN：對(duì)比劑腎病 LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇 HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇 eGFR：估算的腎小球?yàn)V過(guò)率 ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ARB：血管緊張素II受體拮抗劑

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對(duì)比劑腎病發(fā)生率：145例患者中共發(fā)生對(duì)比劑腎病19例，發(fā)生率為13.1%，其中對(duì)照組73例中發(fā)生對(duì)比劑腎病14例，發(fā)生率為19.2%；治療組72例中發(fā)生對(duì)比劑腎病5例，發(fā)生率為6.9%。兩組患者對(duì)比劑腎病發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

發(fā)生對(duì)比劑腎病者與未發(fā)生對(duì)比劑腎病者一般臨床資料比較：由表2可以看出，與未發(fā)生對(duì)比劑腎病者比較，發(fā)生對(duì)比劑腎病者年齡高、血肌酐水平高、碘海醇用量高，左心室射血分?jǐn)?shù)減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 ＜ 0.05）。

兩組患者血肌酐 、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率及尿腎損傷分子1變化：由表3可見(jiàn)，對(duì)照組：與術(shù)前比較，術(shù)后48 h血肌酐升高 、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率降低及尿腎損傷分子1升高（術(shù)后24 h即升高），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜ 0.05）。治療組：與術(shù)前比較，術(shù)后24 h、48 h尿腎損傷分子1升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜ 0.05）。與對(duì)照組比較，治療組術(shù)后24 h、48 h血肌酐降低 、術(shù)后24 h、48 h估算的腎小球?yàn)V過(guò)率升高、術(shù)后24 h、48 h尿腎損傷分子1降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜ 0.05）。表3

表2 145例患者中發(fā)生對(duì)比劑腎病者與未發(fā)生對(duì)比劑腎病者臨床一般資料的比較

表2 145例患者中發(fā)生對(duì)比劑腎病者與未發(fā)生對(duì)比劑腎病者臨床一般資料的比較

注： 縮略語(yǔ)注見(jiàn)表1

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表3 兩組患者血肌酐 、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率及尿腎損傷分子1變化

表3 兩組患者血肌酐 、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率及尿腎損傷分子1變化

注：與同組、同指標(biāo)術(shù)前比較*P＜0.05；與對(duì)照組同指標(biāo)比較△P＜0.05。縮略語(yǔ)注見(jiàn)表1

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臨床不良事件觀察：所有患者術(shù)中未出現(xiàn)碘過(guò)敏現(xiàn)象，均未觀察到嚴(yán)重的心臟不良事件（血運(yùn)重建、心肌梗死、肺水腫、猝死等）。

3 討論

對(duì)比劑腎病的發(fā)病機(jī)制目前比較公認(rèn)的有:對(duì)比劑引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、腎臟缺血缺氧、腎小管細(xì)胞損傷以及氧自由基的產(chǎn)生等[6]。目前研究結(jié)果顯示，高齡、低左心室射血分?jǐn)?shù)、術(shù)前血肌酐水平、術(shù)中對(duì)比劑用量是對(duì)比劑腎病的重要危險(xiǎn)因素[7]。臨床研究顯示推薦單次對(duì)比劑最大用量為5 ml×體

重（kg）/基線血清肌酐（mg/dl），對(duì)比劑用量越大，對(duì)比劑腎病的發(fā)生可能性越大[8]。本研究對(duì)比劑腎病發(fā)生者與未發(fā)生對(duì)比劑腎病者用量雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是全組對(duì)比劑用量均在藥典規(guī)定的安全用量范圍之內(nèi)。左卡尼汀是一種內(nèi)源性生理活性物質(zhì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為L(zhǎng)-β羥-γ三鉀氨基丁酸，它本身并不是機(jī)體的基本營(yíng)養(yǎng)素，是脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化所必需的輔助因子，可加速轉(zhuǎn)運(yùn)長(zhǎng)鏈脂肪酸通過(guò)線粒體內(nèi)膜，進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化供能，在線粒體能量代謝中發(fā)揮重要作用[9]。近年來(lái)有研究表明，左卡尼汀能促進(jìn)急性腎功能衰竭患者的腎功能恢復(fù)[3]，動(dòng)物試驗(yàn)研究表明，左卡尼汀能夠減少對(duì)比劑腎病的發(fā)生[10]。本研究結(jié)果顯示左卡尼汀治療組對(duì)比劑腎病發(fā)生率為6.9%，較對(duì)照組16.9%明顯減少，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。左卡尼汀治療組患者術(shù)后血肌酐、尿腎損傷分子1較對(duì)照組低，估算的腎小球?yàn)V過(guò)率較對(duì)照組高，且左卡尼汀治療組與對(duì)照組兩組患者術(shù)前肌酐水平、左心室射血分?jǐn)?shù)、年齡、術(shù)中對(duì)比劑劑量，以及兩組患者對(duì)比劑腎病與非對(duì)比劑腎病者術(shù)中對(duì)比劑用量等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明左卡尼汀聯(lián)合水化治療能進(jìn)一步減少對(duì)比劑腎病的發(fā)生。機(jī)制可能為左卡尼汀能夠?yàn)榻M織器官提供能量作用，以及具有抗炎、抗氧化應(yīng)激作用， 減輕缺血缺氧、炎癥介質(zhì)、氧自由基等對(duì)腎臟組織的損害[11]。

糖尿病是對(duì)比劑腎病的高危因素之一，同時(shí)也是冠心病常見(jiàn)的合并癥。糖尿病人群對(duì)比劑腎病的總的發(fā)生率約為5.7%～29.4%，當(dāng)合并有腎功能不全、高齡等危險(xiǎn)因素時(shí)，其對(duì)比劑腎病的發(fā)生率更高。本研究結(jié)果提示兩組患者對(duì)比劑腎病總的發(fā)生率不高，考慮其可能為所有入選患者均以常規(guī)水化做保障，且以術(shù)后48 h內(nèi)血肌酐最高值為準(zhǔn)，而沒(méi)有隨訪術(shù)后72 h時(shí)血肌酐?？赡軙?huì)低估對(duì)比劑腎病的發(fā)生率。

傳統(tǒng)診斷對(duì)比劑腎病應(yīng)用血肌酐升高作為標(biāo)準(zhǔn)，然而血肌酐作為急性腎損傷的標(biāo)記物有較多的不足之處，除受外源性肌酐攝入、個(gè)體差異等影響外，還因?yàn)槟I臟具有強(qiáng)大的儲(chǔ)備能力，只有當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率下降至正常的50%以下時(shí)血肌酐才有可能增高[12]。近年來(lái)在對(duì)比劑腎病的研究中，腎損傷分子1的濃度變化備受關(guān)注。腎損傷分子1為Ⅰ型跨膜糖蛋白，在正常腎組織中表達(dá)量非常低，而在受損的腎近曲小管部位表達(dá)異常增高[13]。其在金屬基質(zhì)蛋白酶（MMP）的作用下裂解為可溶性片段釋放入細(xì)胞外，并排入尿液中，且尿中腎損傷分子1濃度與腎組織中表達(dá)水平一致。本研究結(jié)果術(shù)后尿腎損傷分子1明顯早于血肌酐的升高，其診斷對(duì)比劑腎病的敏感性優(yōu)于血肌酐，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[14，15]。

目前水化是惟一被普遍認(rèn)可的，可以減少對(duì)比劑腎病發(fā)生的預(yù)防措施。本研究結(jié)果顯示在常規(guī)水化的基礎(chǔ)上應(yīng)用左卡尼汀，能夠進(jìn)一步減少對(duì)比劑腎病的發(fā)生。但由于本研究樣本例數(shù)偏少，左卡尼汀對(duì)合并有糖尿病患者PCI術(shù)后對(duì)比劑腎病的防治作用機(jī)制及療效，有待于多中心、隨機(jī)、雙盲、大規(guī)模的臨床前瞻性研究。

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Effect of L-carnitine on Preventing Contrast-induced Nephropathy in Patients With Coronary Artery Disease Combining Diabetes Mellitus After Percutaneous Coronary Intervention

HE Hai-yan, LI Wen-hua, WANG Lin, YU Ya-ren, CHEN Jing.
Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou (221002), Jiangsu, China

Objective: To investigate the efficacy of L-carnitine (LC) based on routine hydration for preventing contrast-induced nephropathy (CIN) in patients with coronary artery disease (CAD) combining diabetes mellitus (DM) after percutaneous coronary intervention (PCI) in clinical practice.

L-carnitine; Contrast-induced nephropathy; Percutaneous coronary intervention

2014-05-26）

（編輯：梅 平）

221002 江蘇省徐州市，徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 心內(nèi)科

何海燕 碩士研究生 研究方向?yàn)楣谛牟〉脑\治 Email：123397838@qq.com 通訊作者：李文華 Email：xzwenhua0202@163.com

R541

A

1000-3614（2015）04-0322-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.04.005