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      干擾素-γ、白介素-6、白介素-17及轉化生長因子-β1在橋本甲狀腺炎患者血清中的表達

      2015-12-14 08:00:54李紅林鄭云會陸衛(wèi)平楊士軍劉艷秋高美華
      中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志 2015年32期
      關鍵詞:橋本白介素甲狀腺炎

      李紅林,鄭云會,陸衛(wèi)平,楊士軍,劉艷秋,高美華

      (1.南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院,江蘇 淮安 223300;2.青島大學醫(yī)學院免疫學教研室,山東 青島 266071)

      干擾素-γ、白介素-6、白介素-17及轉化生長因子-β1在橋本甲狀腺炎患者血清中的表達

      李紅林1,鄭云會1,陸衛(wèi)平1,楊士軍1,劉艷秋1,高美華2

      (1.南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院,江蘇 淮安 223300;2.青島大學醫(yī)學院免疫學教研室,山東 青島 266071)

      目的探討干擾素-γ(IFN-γ)、白介素-6(IL-6)、白介素-17(IL-17)及轉化生長因子-β1(TGF-β1)4種細胞因子水平與橋本甲狀腺炎(HT)的相關性。方法用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測20例HT患者(HT組)和20例健康體檢者(對照組)的IFN-γ、IL-6、IL-17和TGF-β1濃度,用電化學發(fā)光法檢測游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)水平。結果HT組IFN-γ、IL-6及IL-17濃度顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);TGF-β1濃度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組IL-6、IFN-γ、IL-17與TPOAb呈正相關(r=0.3602、0.3391和0.5165,P<0.05);IL-6與FT3、IL-17與FT4呈負相關(r=-0.3582和-0.4295,P<0.05);IL-17與TSH呈正相關(r=0.3976,P<0.05)。結論IFN-γ、IL-6及IL-17 3種炎癥細胞因子在HT患者血清中高表達,可能共同參與HT的免疫紊亂過程。

      橋本甲狀腺炎;細胞因子;白介素-17;轉化生化因子β1

      橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT)又稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎,1912年由日本學者Hashimoto首先報道。隨著社會節(jié)奏加快、環(huán)境壓力增加,HT成為臨床常見的器官特異性自身免疫性疾病。HT可誘發(fā)甲狀腺腫大或結節(jié),增加甲狀腺腫瘤發(fā)生的風險[1]。HT好發(fā)于育齡期女性,導致多種不良妊娠結局[2],嚴重威脅人類的健康。目前其發(fā)病機制尚未完全闡明。近年來,中外學者認為輔助性T細胞1(helper T cells 1,Th1)、Th17等淋巴細胞及相關細胞因子水平變化引起的免疫功能紊亂與HT的發(fā)生、發(fā)展密切相關。但相關研究結果不一致,細胞因子與HT患者甲狀腺激素的相關性,更是少有報道[3-4]。本實驗就HT患者外周血中干擾素-γ(Interferon-γ,IFN-γ)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白介素-17(Interleukin-17,IL-17)及轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)4種細胞因子水平及其與甲狀腺功能指標的相關性進行研究,以探討其在HT中的作用,現(xiàn)報道如下。

      1 資料與方法

      1.1研究對象

      選取2013年10月-2014年6月在江蘇省淮安市第一人民醫(yī)院初次診斷為HT且未治療的患者(HT組)20例。其中,男性3例,女性17例;年齡(45.3±13.12)歲。所有入選患者符合以下診斷標準[5]:①有甲狀腺功能減退的臨床癥狀和體征;②可觸及彌漫性甲狀腺腫大,質地較韌,伴峽部錐體葉腫大:③患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、促甲狀腺激素(thyrotropin,thyroid stimulating hormone,TSH)濃度升高,游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,F(xiàn)T4)水平減低;④甲狀腺B超回聲不均,伴發(fā)多發(fā)性低回聲灶或甲狀腺結節(jié)。另選取同期健康體檢者20例作為對照組。男性6例,女性14例;年齡(42.8±17.7)歲。對照組無甲狀腺疾病史,甲狀腺功能正常,自身抗體檢測結果為陰性。所有研究對象排除妊娠、感染、腫瘤、過敏性疾病及其他自身免疫性疾病、未使用免疫抑制劑。

      1.2標本采集

      抽取早晨空腹靜脈血5 ml,2 500 r/min離心10 min,立即檢測甲狀腺激素和自身抗體,其余血清分裝于離心管中,密封置于-20℃冰箱保存,以備成批檢測細胞因子。

      1.3主要儀器及試劑

      酶聯(lián)免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法檢測IFN-γ、IL-6、IL-17及TGF-β1濃度,試劑盒由美國Rapidbio公司提供,儀器采用北京普朗公司的DNM-9602型酶標儀;用電化學發(fā)光法檢測FT3、FT4、TSH及TPOAb水平,儀器采用瑞士Roche公司生產的E170模塊型電化學發(fā)光免疫分析儀,試劑為專用配套試劑。所有操作嚴格按產品說明書進行。

      1.4統(tǒng)計學方法

      采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析,計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,組間比較用成組資料t檢驗,計數(shù)資料以率表示,用χ2檢驗,各指標間相關性用Pearson相關性分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

      2 結果

      2.1性別、年齡及甲狀腺功能比較

      兩組患者性別、年齡比較,差異無統(tǒng)學意義(P>0.05)。HT組患者FT3、FT4水平明顯降低(P<0.05),TSH、TPOAb水平明顯升高(P<0.05)。見表1。

      表1 兩組患者性別、年齡及甲狀腺功能比較(n=20±s)

      表1 兩組患者性別、年齡及甲狀腺功能比較(n=20±s)

      組別男/女/例年齡/歲FT3/(pmol/L)FT4/(pmol/L)TSH/(mIU/L)TPOAb/(IU/L)對照組6/1442.8±17.74.45±0.3411.94±1.991.67±0.530.91±1.27 HT組3/1745.3±13.13.78±0.798.96±3.6425.56±29.23546.29±369.48 t/χ2值0.5740.5083.4843.2123.6546.601 P值0.4490.6150.0010.0030.0010.000

      2.2細胞因子水平比較

      HT組患者IFN-γ、IL-6及IL-17濃度顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組TGF-β1水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

      2.3相關性分析

      兩組患者IL-6、IFN-γ、IL-17與TPOAb呈正相關(P<0.05);IL-6與FT3、IL-17與FT4呈負相關(P<0.05);IL-17與TSH呈正相關(P<0.05);TGF-β1與甲狀腺功能指標無相關性(P>0.05)。見表3。

      表2 兩組患者細胞因子水平比較(n=20±s)

      表2 兩組患者細胞因子水平比較(n=20±s)

      組別IFN-γ/(ng/L)IL-17/(pg/ml)IL-6/(ng/L)TGF-β1/(ng/L)對照組250.65±67.61594.84±169.9649.66±13.16478.26±152.56 HT組305.12±46.17771.75±142.1862.47±11.34521.14±117.84 t值2.9753.5703.2980.995 P值0.0050.0010.0020.326

      表3 甲狀腺功能與4種細胞因子的相關性

      3 討論

      HT以患者甲狀腺出現(xiàn)淋巴細胞浸潤和組織結構破壞、功能低下、血清中出現(xiàn)高滴度的TPOAb和甲狀腺球蛋白抗體為主要特征。其發(fā)病機制尚未完全闡明,但有文獻報道個體內的甲狀腺細胞凋亡[6]、Treg/Th17細胞軸異常[7]因素在HT的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。與細胞凋亡密切相關的細胞因子IFN-γ,以及與Th17細胞分化成熟過程密切相關的IL-6、TGF-β1和IL-17在HT發(fā)病過程中的作用,也逐漸引起學者們的關注。

      IFN-γ主要由Th1細胞和自然殺傷細胞產生,能直接調節(jié)靶細胞對凋亡的易感性,參與細胞凋亡信號的傳導,誘導甲狀腺濾泡上皮細胞的Fas、腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體以及細胞凋亡的關鍵分子群Caspase的表達上調,活化DNA酶,降解染色體,促使甲狀腺濾泡上皮細胞發(fā)生凋亡,導致甲狀腺組織破壞[6]。

      IL-17既是Th17細胞產生的特征性細胞因子,也是Th17細胞的主要效應分子[8],具有強烈的促炎作用。IL-17能刺激人成纖維細胞表達細胞間黏附分子-1[9],募集中性粒細胞和巨噬細胞在甲狀腺組織中浸潤,并誘導人內皮細胞和巨噬細胞分泌IL-6、IL-8、前列腺素E2等多種促炎癥細胞因子[10],介導炎癥反應和甲狀腺組織的免疫損傷,促進自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展。

      IL-6主要由Th2細胞和單核巨噬細胞合成,可促進B細胞增殖、分化和分泌抗體,激活自身反應性T細胞,引發(fā)甲狀腺上皮細胞內的體液免疫功能紊亂。TGF-β是一種多肽類活性物質,因其能夠促進成纖維細胞的轉化生長而得名,共有6種亞家族成員,其中TGF-β1主要由Th3細胞和單核細胞產生,具有干預Na?ve T細胞分化,抑制巨噬細胞激活,下調機體免疫應答的功能。在IL-6的協(xié)同作用下,TGF-β1能啟動Th17效應細胞的分化,增強致炎癥細胞因子IL-17的表達,介導甲狀腺組織炎癥反應的發(fā)生[11]。

      本實驗結果顯示,HT患者血清中炎癥細胞因子IFN-γ、IL-6、IL-17水平顯著高于對照組,且兩組患者的IL-6、IFN-γ、IL-17與TPOAb呈正相關;IL-6與FT3、IL-17與FT4呈負相關;IL-17與TSH呈正相關。該結果與筆者之前所報道的彌漫性毒性甲狀腺腫(graves disease,GD)患者血清中的相應細胞因子表達模式類似[12],提示上述3種細胞因子參與甲狀腺的免疫紊亂過程,共同促進自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生。HT組調節(jié)性細胞因子TGF-β1水平略高于對照組,差異無統(tǒng)計學意義,且TGF-β1與甲狀腺功能指標無相關性。與薛海波等[7]的報道相似,但明顯不同于MANOLOVA等[13]的研究結果,可能是由于研究對象種族不同、病程差異的原因引起,有待更多的研究證實。

      綜上所述,HT患者血清中炎癥細胞因子IFN-γ、IL-6及IL-17高表達,且與甲狀腺激素、TPOAb有一定的相關性。調節(jié)性細胞因子TGF-β1高表達不明顯,提示其在HT的發(fā)病過程發(fā)揮不同作用,而與HT的病情輕重程度有關。

      [1]PAPARODISR,IMAM S,TODOROVA-KOTEVA K,et al. Hashimoto's thyroiditis pathology and risk for thyroid cancer[J]. Thyroid,2014,24(7):1107-1114.

      [2]中華醫(yī)學會內分泌學分會,中華醫(yī)學會圍產醫(yī)學分會.妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南[J].中華圍產醫(yī)學雜志,2012,15(7):385-403.

      [3]QIN Q,LIU P,LIU L,et al.The increased but non-predominant expression of Th17-and Th1-specific cytokines in Hashimoto's thyroiditis but not in Graves'disease[J].Braz J Med Biol Res,2012,45(12):1202-1208.

      [4]柳迎昭,朱晨露,田潔,等.橋本甲狀腺炎患者Th17細胞比例升高[J].中華內分泌代謝雜志,2012,28(8):638-640.

      [5]中華醫(yī)學會內分泌學分會《中國甲狀腺疾病診治指南》編寫組.中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎[J].中華內科雜志,2008, 47(9):784-788.

      [6]?ACKA K,MACIEJEWSKI A.The role of apoptosis in the etiopathogenesis of autoimmune thyroiditis[J].Pol Merkur Lekarski, 2012,32(188):87-92.

      [7]薛海波,馬蕾,李元賓,等.Treg/Th17細胞軸與橋本甲狀腺炎自身免疫的相關性[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2012,22(23):67-71.

      [8]TOUSSIROT E.The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases[J].Inflamm Allergy Drug Targets,2012,11(2):159-168.

      [9]LI JR,HONG FY,ZENG JY,et al.Functional interleukin-17 receptor A are present in the thyroid gland in intractable Graves disease[J].Cell Immunol,2013,281(1):85-90.

      [10]TORCHINSKY MB,BLANDER JM.T helper 17 cells:discovery,function,and physiological trigger[J].Cell Mol Life Sci, 2010,67(8):1407-1421.

      [11]YANG X,GAO T,SHI R,et al.Effect of iodine excess on Th1,Th2,Th17,and Treg cell subpopulations in the thyroid of NOD.H-2h4 mice[J].Biol Trace Elem Res,2014,159(1/2/3): 288-296.

      [12]李紅林,高美華,鄭云會,等.細胞因子IFN-γ、IL-6、IL-17和TGF-β1在Graves病發(fā)病中的作用[J].中國免疫學雜志,2015,31(2): 253-256.

      [13]MANOLOVA I,GERENOVA J,IVANOVA M.Serum levels of transforming growth factor-β1(TGF-β1)in patients with systemic lupus erythematosus and Hashimoto's thyroiditis[J].Eur Cytokine Netw,2013,24(1):69-74.

      (童穎丹 編輯)

      Expression of IFN-γ,IL-6,IL-17 and TGF-β1in serum of patients with Hashimoto's thyroiditis

      Hong-lin LI1,Yun-h(huán)ui ZHENG1,Wei-ping LU1,Shi-jun YANG1, Yan-qiu LIU1,Mei-h(huán)ua GAO2
      (1.The First Huai'an Hospital,Nanjing Medical University,Huai'an,Jiangsu 223300, P.R.China;2.Department of Immunology,Medical College,Qingdao University, Qingdao,Shandong 266071,P.R.China)

      Abastract:【Objective】To explore the role of cytokines in the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis (HT)by detecting the levels of IFN-γ,IL-6,IL-17 and TGF-β1in HT patients.【Methods】A total of 20 patients with HT and 20 gender-and age-matched normal controls were examined.The levels of serum IFN-γ,IL-6,IL-17 and TGF-β1were measured by ELISA.FT3,FT4,TSH and TPOAb levels were determined by ECLIA.【Results】The levels of serum IFN-γ,IL-6 and IL-17 in the HT group were significantly higher than those in the controls group(P<0.05).There were no significant difference in TGF-β1between the HT and control groups(P>0.05).Correlation analysis revealed that IFN-γ,IL-6 and IL-17 were positively correlated with TPOAb(r=0.3602,0.3391 and 0.5165,P<0.05),IL-6 was negative correlated with FT3(r=-0.3582,P<0.05),IL-17 was negative correlated with FT4(r=-0.4295,P<0.05),and a positive correlation was found between IL-17 and TSH(r=0.3976,P<0.05).【Conclusion】IFN-γ,IL-6 and IL-17 are highly expressed in the peripheral blood of the patients with HT,which play important roles in the pathogenesis of HT with humoral immune disorder.

      Hashimoto's thyroiditis;cytokine;interleukin 17;transforming growth factor-β1

      R392.6

      B

      1005-8982(2015)32-0089-04

      2015-07-20

      高美華,E-mail:meihuagao66@163.com

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