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      腫瘤化療致Ⅳ度骨髓抑制臨床觀察與分析

      2015-12-11 01:52:54劉申香徐永成
      中國老年保健醫(yī)學(xué) 2015年2期
      關(guān)鍵詞:吉奧奧沙利紫杉醇

      劉申香 汪 竹 袁 昕 朱 卉 徐永成

      化學(xué)治療是惡性腫瘤綜合治療手段之一。由于抗腫瘤藥物大部分為細(xì)胞毒藥物,其不良反應(yīng)中骨髓抑制發(fā)生率較高,特別是Ⅳ度骨髓抑制有一定的死亡風(fēng)險(xiǎn)。骨髓抑制的程度與抗腫瘤藥物的用量、治療次數(shù)、種類、是否合并免疫系統(tǒng)疾病等有關(guān)[1]。嚴(yán)重的骨髓抑制發(fā)生重癥感染的概率高,死亡風(fēng)險(xiǎn)也較高。本研究收集了我院35 例Ⅳ度骨髓抑制患者,研究Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生規(guī)律,為更多的臨床醫(yī)師提供理論依據(jù),以期降低其發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間,從而進(jìn)一步降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

      1.材料與方法

      選取我院腫瘤科2012 年1 月~2013 年12 月收治的腫瘤化療病例2756 例次,每例患者均經(jīng)病理學(xué)診斷確診;排除同步放化療者及非化療患者;化療方案以治療原發(fā)腫瘤為準(zhǔn)。發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制35 例次,年齡20~75 歲,其中男性17 例,女性18 例,平均年齡56.76 ±5.4 歲。體力狀況ECOG 評分≥2 分(0 分:完全正常,能進(jìn)行所有正?;顒?dòng);1 分:僅能從事辦公室工作或輕體力活動(dòng);2 分:生活可自理,可以走動(dòng),但不能進(jìn)行任何工作,白天臥床時(shí)間不超過50%)。設(shè)計(jì)調(diào)查表,按WHO 分類標(biāo)準(zhǔn),記錄腫瘤患者骨髓抑制分度情況,并調(diào)查腫瘤既往治療史、死亡情況、化療方案情況、抗生素使用情況、治療情況與骨髓抑制的關(guān)系,討論預(yù)防及治療措施。WHO 將骨髓抑制分為0~Ⅳ度見表1[2]。

      表1 骨髓抑制分度

      2.結(jié)果

      2.1 既往治療情況 35 例患者中有5 例患者首次接受治療,其余均為多次化療。具體治療情況見表2。

      表2 患者既往治療史

      2.2 化療方案 35 例Ⅳ度骨髓抑制病例涉及23 個(gè)化療方案,其中多西紫杉醇+順鉑2 例、紫杉醇+順鉑+卡培他濱1 例、紫杉醇+氟尿嘧啶2 例、培美曲塞+卡鉑2 例、培美曲塞+奧沙利鉑1 例、培美曲塞+奧沙利鉑1 例、CHOP3 例、伊立替康+奧沙利鉑2 例、卡培他濱+卡鉑1 例、卡培他濱+奧沙利鉑3 例、紫杉醇+順鉑3 例、培美曲塞+順鉑1 例、白蛋白結(jié)合性紫杉醇+替吉奧1 例、紫杉醇+表阿霉素1 例、紫杉醇+卡鉑1 例、異環(huán)磷酰胺+依托泊苷1 例、替吉奧+吉西他濱1 例、替吉奧+多西他賽1 例、托泊替康+奧沙利鉑2例、雷替曲賽+伊立替康1 例、多西他賽+5-FU1 例、表阿霉素+環(huán)磷酰胺1 例、吉西他濱+沙利度胺1 例、伊立替康+(恩度+5-FU 腹灌)1 例、異環(huán)磷酰胺+米托蒽醌+足葉乙甙1 例。

      2.3 Ⅳ度骨髓抑制情況

      2.3.1 Ⅳ度骨髓抑制出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間及超長住院費(fèi)用情況:35 例患者中白細(xì)胞<1.0× 109/L 伴中性粒細(xì)胞<0.5×109者11 例,單獨(dú)中性粒細(xì)胞<0.5×109/L 者24 例?;熀蟀l(fā)生Ⅳ度骨髓抑制時(shí)間最長者10 天,最短者3 天;最長持續(xù)時(shí)間者18 天。這些患者均住院時(shí)間超長,其中2 例患者因Ⅳ度骨髓抑制出現(xiàn)重癥感染,1 例住ICU,花費(fèi)最多達(dá)50多萬元,其余花費(fèi)最少也是幾千元。

      2.3.2 Ⅳ度骨髓抑制感染未控死亡情況:35 例患者中發(fā)生感染未控死亡2 例,1 例為復(fù)發(fā)化療者,1 例為初治者,復(fù)發(fā)者化療方案為伊立替康+奧沙利鉑,初治者為紫杉醇+卡培他濱+順鉑。

      2.4 Ⅳ度骨髓抑制的治療 粒細(xì)胞集落刺激因子(rhGCSF)及抗感染預(yù)防與治療35 例患者中均使用rhG-CSF 進(jìn)行治療,均在化療后24 小時(shí)使用。6 例患者還進(jìn)入層流潔凈病床、使用抗生素對癥治療,使患者度過感染期。1 例患者經(jīng)ICU 長期救治存活,2 例患者經(jīng)積極救治無效死亡。35 例中有13 例因粒缺發(fā)熱行抗感染治療,2 例重癥者聯(lián)合應(yīng)用抗真菌藥物抗真菌感染。有效的抗生素包括:頭孢西丁、頭孢哌酮/舒巴坦鈉(舒普深)、頭孢吡肟(馬斯平)、萬古霉素、碳青霉素類、伏立康唑、氟康唑,臨床使用時(shí)均根據(jù)是否發(fā)熱、骨髓抑制程度、血培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)等合理選用。

      3.討論

      一般抗癌藥物引起的骨髓抑制并不嚴(yán)重,因?yàn)楣撬柙煅?xì)胞并不均處于增殖期,故大多患者均能按規(guī)律自然恢復(fù)[3]。化療時(shí)/化療后常出現(xiàn)的Ⅰ~Ⅱ度骨髓抑制,對化療影響不大;Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率雖不高,但對腫瘤治療影響較大,常常導(dǎo)致化療中斷,故在化療前應(yīng)了解不同化療藥物的骨髓抑制程度。有文獻(xiàn)報(bào)道,與Ⅳ度骨髓抑制有關(guān)的治療相關(guān)性死亡率達(dá)4%~12%,因而治療后需做好預(yù)防準(zhǔn)備。

      3.1 化療所致骨髓抑制的影響因素

      3.1.1 性別、年齡:35 例患者有18 例女性,17 例男性,年齡>60 歲例17 例,年齡<60 歲18 例,張菁等對78 例Ⅳ骨髓抑制惡性腫瘤患者調(diào)查發(fā)現(xiàn),70 歲以上和70 歲以下發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制的比率無差異[4]。本組數(shù)據(jù)樣本量較小,性別、年齡差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      3.1.2 化療藥物:常見的多西紫杉醇的Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率達(dá)55%,紫杉醇的發(fā)生率為47%,順鉑>3mg/kg 時(shí)骨髓抑制的發(fā)生率約40%[5]。本組中含紫杉類13 例(37%),提示紫杉類藥物骨髓抑制發(fā)生率高,CHOP 方案3 例,含培美曲賽4 例,含伊立替康4 例,含吉西他濱2 例,含替吉奧3 例。值得注意的是,臨床上替吉奧常以高效低毒口服方便著稱[6],本組中這3 例患者有2 例為初治者,曾一度在死亡邊緣,因此初治者使用替吉奧需謹(jǐn)慎。

      3.1.3 多程化療及放療史:本組中有30 例患者接受多程化療,5 例患者有放療史。多程化療和放療極大地?fù)p傷了患者的骨髓儲備功能,使骨髓抑制更容易發(fā)生,而且抑制程度更嚴(yán)重。由于藥物的作用機(jī)制不同,使其對骨髓抑制發(fā)生早晚、持續(xù)時(shí)間及程度等都有不同的影響。其中損傷DNA 的藥物骨髓抑制作用最強(qiáng),損傷RNA 的藥物次之,而影響蛋白合成者最?。?]。

      3.2 化療致骨髓抑制的預(yù)防及治療 監(jiān)測骨髓抑制比較簡單,一般通過化療前后查血常規(guī)即可,發(fā)生Ⅰ度骨髓抑制不需特殊處理,也不會(huì)影響化療的進(jìn)行,??梢宰匀换謴?fù)。Ⅱ~Ⅲ度需積極處理,Ⅳ度骨髓抑制除需積極處理外,還需對患者進(jìn)行綜合護(hù)理和保護(hù)性隔離。目前,主要有2 種防治策略:rhG-CSF 和抗生素。

      3.2.1 重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)的使用:集落刺激因子主要刺激G0 期粒系祖細(xì)胞,促進(jìn)其增殖、分化及成熟,促進(jìn)骨髓中中性粒細(xì)胞和干祖細(xì)胞釋放于外周血中,從而減少粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生[8]。ASCO2006 年的集落刺激因子應(yīng)用指南推薦于化療后24~72 小時(shí)使用rhG-CSF[9],在化療開始前或化療過程中應(yīng)用rhG-CSF 后,增殖的中性粒細(xì)胞很快會(huì)被化療藥所破壞,且會(huì)使骨髓儲備功能損傷更嚴(yán)重,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[10]。本組中所有患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制后,均在用藥結(jié)束后24 小時(shí)使用rhG-CSF。31 例Ⅳ度骨髓抑制患者在后續(xù)的療程中預(yù)防性使用了rhG-CSF,也均是在用藥結(jié)束后24 小時(shí),為合理的預(yù)防應(yīng)用。但本組2 例患者經(jīng)積極救治無效死亡,1 例因出現(xiàn)癥狀在家未重視而耽誤最佳治療時(shí)間,1 例初治者或與其伴有銀屑病相關(guān),故合并自身免疫性疾病者在化療前需慎重治療或減量藥物治療,治療后需勤查血常規(guī)。

      3.2.2 抗生素的使用:當(dāng)發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制,特別是中性粒細(xì)胞低于0.5×109/L,超過5 天以上,95%以上患者會(huì)發(fā)生重癥感染,此時(shí)需適當(dāng)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染,當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱時(shí),應(yīng)立即抽血培養(yǎng),行藥敏試驗(yàn),并給予高效廣譜抗生素治療[11]。2011 年NCCN 指南指出:對于已經(jīng)出現(xiàn)發(fā)熱、感染的患者,先行經(jīng)驗(yàn)性用藥,主要包括:單藥:頭孢吡污、頭孢他啶、美羅培南、亞胺培南;聯(lián)合用藥:氨基糖苷類+抗銅綠假單孢菌β 內(nèi)酰胺類,必要時(shí)聯(lián)合萬古霉素;藥敏結(jié)果出來后,則需根據(jù)藥敏結(jié)果酌情更換相應(yīng)敏感的抗生素。本組研究中8 例發(fā)熱患者均做了血培養(yǎng),3 例為大腸埃希菌,2 例為金黃色葡萄球菌,3 例結(jié)果陰性,8 例發(fā)熱者初始治療為經(jīng)驗(yàn)性用藥。粒缺性發(fā)熱感染主要由需氧革蘭氏陰性桿菌和革蘭氏陽性球菌引起,經(jīng)驗(yàn)性用藥后,本組中5 例患者感染均好轉(zhuǎn)。

      4.小結(jié)

      本組研究中Ⅳ骨髓抑制出現(xiàn)在用藥后3~18 天,對于接受含紫杉類、伊立替康、吉西他濱、替吉奧等方案化療的患者,化療后3 周內(nèi)均應(yīng)每周復(fù)查血常規(guī)至少1 次,其次還應(yīng)監(jiān)測患者有其他非特異性骨骼抑制癥狀,如有無納差、畏寒、嘔吐、腹瀉等。預(yù)防性使用rhG-CSF 應(yīng)掌握恰當(dāng)時(shí)機(jī),切不可濫用抗生素,必要時(shí)需臨床藥師指導(dǎo)。對于抗感染防治,在無藥敏的情況下,應(yīng)選擇經(jīng)驗(yàn)性廣譜高效抗生素,并及時(shí)做細(xì)菌學(xué)培養(yǎng),必要時(shí)再根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗生素。對于出院患者,臨床醫(yī)師需做好出院前宣教及隨訪工作,提高患者依從性,若復(fù)查血常規(guī)提示Ⅳ度骨髓抑制,需及時(shí)使用rhG-CSF,避免骨髓抑制加重及感染的發(fā)生,以減少住院的花費(fèi)及降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

      1 Buccheri G,F(xiàn)errigno D,Giordanom C.Weekly chemotherapy with cisplatin and paclitaxel in advanced NSCIC:a phase II study[J].Monaldi Arch Chest Dis,2006,65(2):75-81.

      2 Peterson DE.Pretreatment strategies for infection prevention in chemotherapy patients[J].NCI Monogr,1990,9:61-71.

      3 康婷,趙紅,馮謝敏,等.惡性腫瘤化療致重度骨髓抑制的預(yù)防及治療[J].延安大學(xué)學(xué)報(bào),2007,5(2):14-15.

      4 張菁,錢羽,徐慧婷,等.常規(guī)劑量化療后Ⅳ度骨髓抑制臨床分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,39(12):3167-3169.

      5 四川美康醫(yī)藥軟件研究開發(fā)公司.藥物臨床信息參考[M].重慶:重慶出版社,2008:364-435.

      6 林萍,李明春.替吉奧在我國癌癥患者中的臨床研究進(jìn)展[J].中國藥師,2013,16(10):1586-1588.

      7 CRAWFORD J,DALE DC,LYMAN GH.Chemotherapyinducedneutropenia:risks,consequences,and new directionsfor its management[J].Cancer,2002,100(2):228-237.

      8 葉青青,蔡君,聶錚,等.重組人粒細(xì)胞刺激因子在乳癌治療中的不良反應(yīng)分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2011,19(01):76-77.

      9 Smith TJ,Khatcheressian J,Lyman GH,et al.2006 update of recommendations for use of white blood cell growth factors:an evidence-based clinical practice guideline[J].J clin Oncol,2006,24(19):3187-3205.

      10 孫燕,石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊[M].5 版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:316-320.

      11 趙新漢,張曉智.腫瘤多學(xué)科綜合治療[M].西安:第四軍醫(yī)大學(xué)出版社,2008:599-602.

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