細(xì)胞因子信號抑制蛋白1與卵巢癌的關(guān)系

蔡小繼(綜述)，韓　旭(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科腔鏡科，哈爾濱 150001)

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細(xì)胞因子信號抑制蛋白1與卵巢癌的關(guān)系

蔡小繼△(綜述)，韓旭※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科腔鏡科，哈爾濱 150001)

摘要：細(xì)胞因子信號抑制蛋白 1(SOCS1)是一種常見的抑制性信號調(diào)節(jié)蛋白，參與負(fù)反饋調(diào)節(jié)Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子、Toll樣受體信號通路、干擾素信號通路等，從而調(diào)控細(xì)胞因子、生長因子和激素對細(xì)胞的作用，這些信號通路在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起一定的作用。其中以SOCS-1基因啟動子的甲基化所致的基因沉默最為熱點，同時為卵巢惡性腫瘤機(jī)制的研究及治療開辟了新的道路。

關(guān)鍵詞:卵巢癌；細(xì)胞因子信號抑制蛋白 1； Janus 激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子；干擾素； Toll樣受體3

目前，細(xì)胞因子信號抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling, SOCS)家族對Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase/signal transductors and activatiors of transcription,JAK/STAT)信號通路的抑制作用研究較為透徹，細(xì)胞因子通過JAK/STAT信號通路誘導(dǎo)SOCS蛋白的表達(dá)，SOCS蛋白又特異性地抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)JAK/STAT信號通路，從而影響目的基因的轉(zhuǎn)錄活化[1]。由于該通路直接參與細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化及進(jìn)展，因而SOCS家族及STAT信號通路可能成為人類腫瘤干預(yù)治療的新方向。關(guān)于SOCS1基因與干擾素信號通路和Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)信號通路的關(guān)系在婦科惡性腫瘤中的研究不多。現(xiàn)就SOCS1基因與卵巢癌的關(guān)系予以綜述。

1SOCS1基因的結(jié)構(gòu)及功能

1.1SOCS家族的組成SOCS家族是一類由細(xì)胞產(chǎn)生并反饋性阻斷細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。SOCS家族由8個蛋白質(zhì)組成：SOCS 1~7和CIS，SOCS1基因定位在16p12~p13.1，人類SOCS-1基因編碼211個氨基酸，每個均包含一個中央Src同源2(SH2)結(jié)構(gòu)域、C端的SOCS盒和N端[2]。其中，N端較短有50~80個氨基酸殘基、SH2結(jié)構(gòu)域能與其他信號蛋白的磷酸化酪氨酸殘基結(jié)合，SOCS盒約有40個氨基酸殘基組成的保守序列[3]。但是每種蛋白長度不一，N區(qū)的氨基酸序列和長度的變異性較大。

1.2SOCS家族的功能SOCS家族成員的生理功能對SOCS1與卵巢癌關(guān)系的研究有重要的意義。目前已經(jīng)開發(fā)出相應(yīng)的激酶抑制區(qū)(kinase inhibitory region， KIR)SOCS1和SOCS1-KIR序列，并且它們能夠抑制激酶活性的結(jié)合如酪氨酸激酶JAK2和TYK2激活循環(huán)，同時SOCS1-KIR還封鎖了STAT3和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-17A的激活[4]。目前，已有研究應(yīng)用基因打靶技術(shù)來產(chǎn)生缺乏SOCS1、SOCS2和SOCS3基因的小鼠，SOCS1-/-小鼠分析表明，SOCS1基因的γ干擾素信號在負(fù)調(diào)節(jié)及T細(xì)胞的分化中起關(guān)鍵作用[5]。例如在硬骨魚類干擾素介導(dǎo)的信號是JAK/STAT信號通路的主要抑制介質(zhì)，在哺乳動物中SOCS1也已經(jīng)被公認(rèn)為是一個關(guān)鍵的負(fù)調(diào)節(jié)干擾素信號[6]。這些結(jié)果均表明，SOCS1是一個強(qiáng)有力的抑制劑。

1.3SOCS家族的調(diào)節(jié)機(jī)制SOCS家族成員調(diào)控機(jī)制的幾種信令是研究卵巢癌機(jī)制的重要影響因素之一，主要包括Janus激酶(JAKs)失活、阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子與STAT受體結(jié)合位點的結(jié)合和隨后的靶向蛋白酶體泛素化[7]。大多數(shù)SOCS基因(CIS、SOCS1、SOCS2和SOCS3)多種細(xì)胞因子的誘導(dǎo)和刺激。例如,SOCS1可抑制IL-6、白血病抑制因子、γ干擾素以及生長激素等多種細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而細(xì)胞因子又可通過JAK/STAT信號通路誘導(dǎo)SOCS1蛋白表達(dá)，SOCS1蛋白反過來又可特異性地抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的JAK/STAT信號通路，從而使SOCS1蛋白成為一個經(jīng)典負(fù)反饋回路的一部分[8]。研究證實，STAT通路的負(fù)性調(diào)節(jié)在降低腫瘤的發(fā)病率和控制腫瘤的發(fā)展中有重要作用。由此推測，SOCS1基因的失活可能會增加腫瘤的發(fā)生。Cornish和Benveniste[9]研究提出，在較小程度上，SOCS1還可通過JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)的兩種蛋白質(zhì)阻止α干擾素分泌的放大，例如大西洋鮭魚SOCS1結(jié)合JAK/STAT家族成員，抑制Ⅰ型和Ⅱ型干擾素信號，這說明SOCS1不僅能調(diào)節(jié)JAK/STAT通路，還可能作用于其他炎性因子，從而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。SOCS1還可參與機(jī)體的免疫機(jī)制，SOCS1不僅是細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)者，且在控制T細(xì)胞分化和決定細(xì)胞命運方面起重要作用，同時與機(jī)體的免疫系統(tǒng)以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展亦有重要關(guān)系[10]。

2JAK/STAT通路的組成和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

2.1JAK/ STAT通路的組成JAK/STAT信號通路在細(xì)胞發(fā)育和動態(tài)平衡中起重要作用，許多細(xì)胞因子和激素可通過激活JAK-STAT信號通路來影響腫瘤的增殖、活化和凋亡等。在哺乳動物中JAK家族有4個成員，JAK1~3和酪氨酸激酶2(TYK2)。JAK1和JAK2被發(fā)現(xiàn)于一個已知的蛋白酪氨酸激酶催化單位的保守殘基退化的PCR，TYK2和JAK3是被同源篩選的C-FMS激酶結(jié)構(gòu)域所識別的[11]。在哺乳動物細(xì)胞中，STAT家族包括7個成員STAT1-4、5a、5b和6，家族成員參與的STAT信號通路是人體生理與病理反應(yīng)的共同通路之一，與細(xì)胞生長、增殖、分化密切相關(guān)。Darnell[12]、 Wormald等[13]研究指出，STAT5a和STAT5b密切相關(guān)，是一個基因復(fù)制事件的結(jié)果，而1和3是剪接變異體，4和5是一個截斷的C端。Ahmed 和Johnson等[14]研究發(fā)現(xiàn)，STAT1缺陷的小鼠顯示缺陷免疫反應(yīng)介導(dǎo)的α干擾素和γ干擾素，很容易受到水泡性口炎病毒的感染，STAT2缺乏的小鼠細(xì)胞中Ⅰ型干擾素信號起關(guān)鍵作用，STAT3基因敲除的小鼠導(dǎo)致胚胎致死，最有可能是由于未能形成內(nèi)臟內(nèi)胚層。目前的研究證明，在成年小鼠組織中STAT3基因有廣泛的生理過程。例如在肺臟、骨、結(jié)腸、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、肝臟、卵巢等中發(fā)現(xiàn)STAT3的重要性，而且STAT3還可誘導(dǎo)大量生物反應(yīng)的細(xì)胞因子(IL-6和gp130、粒細(xì)胞集落刺激因子、瘦素等)。STAT4缺陷小鼠對IL-12和IL-23無回應(yīng)，導(dǎo)致Th1細(xì)胞的分化減少并且影響自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞的功能[15]。

2.2JAK/ STAT通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)人類TYK2是廣泛的細(xì)胞因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中必不可少的一員[16]。JAKs酪氨酸蛋白激酶是目前公認(rèn)的細(xì)胞因子受體亞基的一個組成部分。JAKs在與配體結(jié)合同源跨膜受體時，兩個或更多的受體接近JAK激酶，通過受體齊聚允許自動磷酸化或反JAK激酶的磷酸化。JAKs一旦被激活，細(xì)胞磷酸化的酪氨酸殘基就創(chuàng)建了對接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活受體的胞質(zhì)區(qū)，胞質(zhì)域的細(xì)胞因子受體與靠近膜的JAKs結(jié)合位點結(jié)合，JAKs本身沒有強(qiáng)烈的內(nèi)在膜結(jié)合的潛力，只能與受體結(jié)合的膜結(jié)合[17]。目前的研究表明，JAKs表達(dá)的差異使STAT或SOCS有助于加強(qiáng)或降低細(xì)胞因子反應(yīng)的特異性，從而可能影響到細(xì)胞的增殖和分化[18]。STAT家族被命名為胞質(zhì)信號模塊和轉(zhuǎn)錄因子的雙功能，受體結(jié)合時通過其Src同源2(SH2)域，本身成為JAK基板，保守的酪氨酸殘基的SH2結(jié)構(gòu)域和C端轉(zhuǎn)錄域在平行的STAT二聚體之間形成磷酸化，從而啟動相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)[19]。Lai和Johnson等[20]研究表明，在癌細(xì)胞中，STAT家族的激活導(dǎo)致了下游靶基因的表達(dá)增加，從而增加了細(xì)胞的增殖、存活、血管生成和免疫系統(tǒng)的逃避。由以上可以推測，JAK/STAT信號通路的失調(diào)可能會導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生，尤其是在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中，SOCS1基因?qū)е翵AK/STAT信號通路的失調(diào)將會成為人們研究卵巢惡性腫瘤的重點。

3SOCS家族對卵巢惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響

3.1SOCS1基因?qū)AK-STAT信號通路的影響JAK/STAT通路可以在幾個步驟中通過不同的調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行負(fù)調(diào)控，SOCS家族提供了一個主要的機(jī)制。到目前為止，SOCS家族的這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用至少有3個不同的調(diào)節(jié)機(jī)制已被證明，通過SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合磷酸酪氨酸目標(biāo)蛋白導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而抑制JAKs末端的失活，或通過阻止STAT的受體結(jié)合位點阻止STAT的活化，或通過SOCS盒靶向結(jié)合蛋白質(zhì)使蛋白酶體降解來阻斷細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[21]。細(xì)胞因子及其與受體的結(jié)合，誘導(dǎo)JAKs的活化，激活的JAKs磷酸化細(xì)胞因子受體，使STAT家族蛋白被激活，活化的STAT蛋白進(jìn)入細(xì)胞核，并激活一系列細(xì)胞因子應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，包括SOCS基因。SOCS1和SOCS3也可直接結(jié)合JAKs，通過細(xì)胞因子受體抑制JAKs的活性[22]。由以上可推測，細(xì)胞因子介導(dǎo)的激活和關(guān)閉影響隨后基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而可能影響到卵巢惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和分化。在SOCS蛋白家族中，SOCS1被作為JAK結(jié)合STAT細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的誘導(dǎo)劑，SOCS1和SOCS3在結(jié)構(gòu)上是相似的，它們都強(qiáng)烈抑制JAK激酶的活性；然而，它們的表達(dá)模式和基因敲除小鼠表型有很大的不同。SOCS3是在多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)下抑制JAK/STAT信號通路，包括IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素、心肌營養(yǎng)素1和白血病抑制因子等多種細(xì)胞因子[23]。作為對比，SOCS1可以強(qiáng)烈地誘導(dǎo)γ干擾素，特別是在淋巴組織中[24]。SOCS1和SOCS3都有一個12個氨基酸區(qū)域相鄰的SH2結(jié)構(gòu)域，被稱為KIR。SOCS3 KIR直接與JAK1非典型插入環(huán)、JAK2和TYK2結(jié)合，而不與JAK3結(jié)合。SOCS1KIR卻能阻止IL-23、IL-17A和STAT3的激活[4]。近期研究發(fā)現(xiàn)，SOCS1和SOCS3可通過SH2結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合JAK或受體招募的受體復(fù)合物，雖然前者可能只發(fā)生SOCS蛋白的表達(dá)，但這是最有可能使SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合到磷酸化的受體酪氨酸殘基而導(dǎo)致KIR與JAK激酶域的接近。實際上SOCS3可通過SH2結(jié)構(gòu)域綁定GP30磷酸肽，同時也可通過KIR綁定激酶。SOCS1可通過靶向受體、JAK泛素化和蛋白酶體降解等來衰減信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[8]。Tisato 等[25]研究表明，SOCS1基因甲基化提供了另外一層的JAK-STAT信號通路的調(diào)控。SOCS1基因啟動子的過度甲基化所致的基因沉默使SOCS1 mRNA 轉(zhuǎn)錄減少、蛋白表達(dá)減少。低表達(dá)的SOCS1導(dǎo)致JAK/STAT信號通路的過度活躍，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。相反，高表達(dá)的SOCS1通過其功能區(qū)域競爭性的占據(jù)STAT3的結(jié)合位點使STAT3的表達(dá)降低，從而可對抗STAT3在腫瘤中產(chǎn)生的負(fù)面作用。以上研究進(jìn)一步證明，SOCS的缺失表達(dá)和STAT的高表達(dá)及高磷酸化與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[26]。由以上可以推測，SOCS1基因啟動子的甲基化導(dǎo)致的基因沉默可能與卵巢惡性腫瘤相關(guān)，這為卵巢癌的深入研究提供了一個新的方向。

3.2SOCS1基因?qū)LR3的影響Chiu等[27]研究表明，SOCS1除了由細(xì)胞因子通過JAK-STAT通路誘導(dǎo)產(chǎn)生，也可由TLR信號通路誘導(dǎo)產(chǎn)生。病毒傳感器主要包括TLR3、視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ和黑色素瘤分化相關(guān)基因5。TLR是一種模式識別受體，能特異性識別如脂多糖、肽聚糖等病原微生物進(jìn)化中的保守分子,而TLR主要表達(dá)于卵巢間質(zhì)細(xì)胞和顆粒細(xì)胞中。研究表明，TLR及其細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與免疫系統(tǒng)的應(yīng)答，并能導(dǎo)致免疫信號的異常或持續(xù)的激活，免疫系統(tǒng)的異常與許多嚴(yán)重疾病有關(guān)，如膿毒性休克、自身免疫疾病及惡性腫瘤等[4，7]。由此可推測，TLR3介導(dǎo)的SOCS1可能對卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展有作用。

3.3SOCS1基因?qū)Ω蓴_素信號的影響呼吸道合胞病毒NS1蛋白已被證明是干擾素塊誘導(dǎo)抗病毒信號[28]。Tang等[29]研究指出，在與非常早期階段的基線水平相比，呼吸道合胞病毒NS1蛋白的上調(diào)可使SOCS1 mRNA的表達(dá)增加30倍(P<0.01)。而視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ或TLR3 mRNA沉默不影響NS1誘導(dǎo)SOCS1的表達(dá)。目前研究發(fā)現(xiàn)，STAT作為最初的α/β干擾素和γ干擾素轉(zhuǎn)錄反應(yīng)元件，STAT1和STAT2(連同IRF9)可以形成一個三蛋白的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物(干擾素刺激基因3)，STAT1復(fù)合物的啟動子元件在γ干擾素應(yīng)答基因上(γ干擾素激活位點)，并且這一復(fù)合物能夠與啟動子元件內(nèi)的α干擾素應(yīng)答基因結(jié)合(干擾素刺激反應(yīng)元件)[10-11]。例如，IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)SOCS3的調(diào)節(jié)，其中表達(dá)的SOCS3阻止γ干擾素-STAT1轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。SOCS1在調(diào)節(jié)γ干擾素驅(qū)動免疫時，可進(jìn)一步上調(diào)IL-6水平[20]。結(jié)果表明，SOCS家族基因可以被反饋回路塊的JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，進(jìn)一步抑制宿主的Ⅰ型干擾素激活，從而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[30]。目前的研究可以推測，SOCS1基因在卵巢惡性腫瘤中的研究機(jī)制可能主要與SOCS1基因的甲基化對JAK/STAT通路的影響有關(guān)，同時TLR信號通路的誘導(dǎo)和干擾素塊誘導(dǎo)抗病毒信號抑制SOCS家族基因可能也起著一定的作用。

4小結(jié)

SOCS1在肝癌、前列腺癌、宮頸癌中存在甲基化及表達(dá)降低，因此推測SOCS1是卵巢癌抑癌基因。目前對SOCS1基因的研究已取得明顯的進(jìn)展。但依然存在一些問題：①SOCS家族其他成員是否在卵巢腫瘤中也存在明顯的甲基化及表達(dá)降低。②干擾素具體對何種卵巢惡性腫瘤起作用。③SOCS1是否能作為臨床診斷及治療的監(jiān)測指標(biāo)。SOCS1在惡性腫瘤中可能成為一個新的有前途的抗癌劑，為腫瘤藥物的開發(fā)提供新的前景和目標(biāo)。

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Relationship of Cytokine Signaling Suppressor Protein 1 and Ovarian Cancer

CAIXiao-ji，HANXu.

(DepartmentofGynecologyEndoscopy,theFirstHospitalAffiliatedtoHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS-1) is a common inhibitory signal regulating protein,involved in the negative feedback regulation of Janus kinase/signal transductors and activatiors of transcription (JAK/STAT),TLR (Toll like receptor) signaling pathway,interferon signaling pathways,thereby regulating cytokines,growth factors and hormones on cell,playing a certain role in tumorigenesis and development.The gene silencing induced by the methylation of SOCS-1 gene promoter is the hottest focus in the field,which has opened up a new way for the study of mechanisms and treatment of malignant ovarian tumors.

Key words:Ovarian cancer; Suppressor of cytokine signaling-1; Janus kinase/signal transductors and activatiors of transcription; Interferon; Toll like receptor 3

收稿日期：2014-06-09修回日期：2014-10-16編輯：相丹峰

基金項目：黑龍江省自然科學(xué)基金(H201351)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.021

中圖分類號：R711

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1206-03