酒精性心肌病發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展

馬旭閣(綜述)，周立君，趙繼義(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，哈爾濱 150001)

?

酒精性心肌病發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展

馬旭閣△(綜述)，周立君※，趙繼義(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，哈爾濱 150001)

摘要：酒精性心肌病(ACM)是長期大量飲酒所致的一種特異的心肌病，其起病隱匿，通常發(fā)展至心力衰竭時才受到重視。ACM的發(fā)病與心肌內(nèi)一些組織、細(xì)胞及結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)，其發(fā)病機(jī)制涉及多方面，包括氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡以及自噬等。該文總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)探討ACM的發(fā)病機(jī)制，以期為ACM的防治提供干預(yù)靶點。

關(guān)鍵詞：酒精性心肌病；乙醇；發(fā)病機(jī)制

酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)指發(fā)病與長期大量乙醇攝入有關(guān)，并具有典型的擴(kuò)張型心肌病的血流動力學(xué)變化、癥狀、體征及影像學(xué)所見的一種心肌疾患[1]。近年來，ACM的發(fā)病率逐年升高，有近一半的擴(kuò)張型心肌病是由過度飲酒引起的[2]。探討ACM的發(fā)病機(jī)制可為ACM的早期診斷以及尋找新的治療方式提供可能，現(xiàn)對ACM的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展予以綜述。

1乙醇在體內(nèi)的代謝特點

乙醇在體內(nèi)的主要代謝場所是肝臟，參與乙醇代謝的酶有細(xì)胞色素P-450 2E1(cytochrome P-450 2E1，CYP2E1)、乙醇脫氫酶及過氧化氫酶。乙醇進(jìn)入體內(nèi)后被肝臟的乙醇脫氫酶氧化為乙醛，乙醛在乙醛脫氫酶的作用下轉(zhuǎn)化為乙酸，繼而轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)，最終氧化為水和二氧化碳。在乙醇的代謝產(chǎn)物中，乙醛被認(rèn)為是導(dǎo)致組織和細(xì)胞毒性的主要物質(zhì)，其毒性比乙醇更強(qiáng)，能抑制心肌蛋白質(zhì)合成，損傷心肌收縮功能，破壞心肌興奮-收縮偶聯(lián)，導(dǎo)致氧化損傷和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。因此，乙醛是導(dǎo)致ACM的重要因素[3]。

2ACM的發(fā)病機(jī)制

目前，關(guān)于ACM的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，研究多集中在氧化應(yīng)激、細(xì)胞器功能障礙、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、細(xì)胞死亡、蛋白代謝異常、神經(jīng)體液系統(tǒng)紊亂、炎癥、基因改變、營養(yǎng)失衡以及自噬等幾個方面。

2.1氧化應(yīng)激心肌是高耗氧組織，乙醇會干擾心肌的抗過氧化系統(tǒng)，進(jìn)而產(chǎn)生大量活性氧類和脂質(zhì)過氧化物，使心肌發(fā)生過氧化損傷。研究表明，急慢性飲酒可導(dǎo)致氧化物增多，抗氧化物減少[4]。氧化物可直接作用并破壞許多大分子生物如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以及核酸等導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，直至死亡。

Tan等[5]利用藥理學(xué)和轉(zhuǎn)基因方法建立大鼠酒精性心肌病模型病模型發(fā)現(xiàn)，加入氧化清除劑組大鼠的氧化應(yīng)激損傷明顯減少，而在敲除血管緊張素Ⅰ受體基因的大鼠中未發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷的證據(jù)，該組也未出現(xiàn)乙醇組所導(dǎo)致的膠原、纖粘連蛋白積累，細(xì)胞凋亡以及心室重構(gòu)。超氧化物歧化酶能阻斷上述現(xiàn)象。Fogle等[6]在大鼠ACM模型中發(fā)現(xiàn)，心肌表達(dá)的抗氧化蛋白、抗過氧化酶5、抗氧化蛋白2及谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶5等明顯減少，表明心肌的抗氧化能力下降，易產(chǎn)生心肌過氧化損傷。

2.2細(xì)胞器功能障礙乙醇可以損害細(xì)胞膜的完整性，而長期飲用則可損害線粒體、肌漿網(wǎng)等細(xì)胞器，導(dǎo)致其功能障礙。線粒體結(jié)構(gòu)和功能改變是細(xì)胞受損時最為普遍的現(xiàn)象之一。研究表明，在嗜酒者的心臟可以檢測出較高水平的脂肪酸乙醇酯，該物質(zhì)可直接破壞線粒體的結(jié)構(gòu)，損傷的線粒體不僅生理活性下降，而且會增加活性氧類的產(chǎn)生，還有可能啟動凋亡[7]。另外，線粒體DNA因為接近產(chǎn)生的活性氧簇，因而更易受到氧化應(yīng)激損傷，這與線粒體DNA缺乏保護(hù)蛋白及修復(fù)機(jī)制也有關(guān)。最近Laurent等[8]發(fā)現(xiàn)，乙醇可導(dǎo)致線粒體拓?fù)洚悩?gòu)酶的損傷，其功能不全會加速線粒體DNA損傷，從而引起心肌收縮不全。

2.3鈣穩(wěn)態(tài)失衡鈣信號系統(tǒng)作為細(xì)胞內(nèi)普遍存在的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，對細(xì)胞功能的正常發(fā)揮起重要作用。心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平分布及時相變化等可直接影響細(xì)胞的收縮功能、節(jié)律變化以及生長和死亡[9]。鈣調(diào)節(jié)對心肌細(xì)胞收縮蛋白的橫橋循環(huán)是至關(guān)重要的，ACM患者心臟收縮功能異常可能與鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)有關(guān)。Kim等[10]給予酒精損傷心肌模型大鼠鈣離子拮抗劑(維拉帕米)可阻止其心肌發(fā)生收縮不全及代謝異常。

桑穎等[11]研究發(fā)現(xiàn)，乙醇可以激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，繼而出現(xiàn)L型鈣離子通道轉(zhuǎn)運異常，從而激活鈣激活中性蛋白酶Calpain-1。Calpain-1屬于鈣離子依賴的胞液半胱氨酸蛋白酶家族，與細(xì)胞骨架重構(gòu)、凋亡及壞死有關(guān)，靜息狀態(tài)下是以酶原的形式存在的，當(dāng)鈣離子水平升高時活化，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡。

2.4細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡包括壞死和凋亡兩種形式。研究表明，細(xì)胞丟失或死亡是部分器官病變或功能障礙的重要機(jī)制[12]。乙醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可能是乙醇誘導(dǎo)疾病的一個關(guān)鍵機(jī)制。ernández-Solà等[13]評價了有26年飲酒史和有高血壓病史患者的凋亡指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，這兩類人凋亡蛋白Bax和Bcl-2的水平顯著升高，其心臟結(jié)構(gòu)的損傷與凋亡引起的細(xì)胞損失密切相關(guān)。Jing等[14]通過建立犬ACM模型發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞中具有促細(xì)胞凋亡作用的促凋亡蛋白水平升高，而具有抑制凋亡作用的抗凋亡蛋白水平降低，加入纈沙坦和肉毒堿后，凋亡細(xì)胞數(shù)量減少，其可能是通過下調(diào)鈣激活中性蛋白酶的表達(dá)實現(xiàn)的。

2.5蛋白代謝異常研究證明，長期乙醇攝入會降低心肌蛋白的表達(dá)與合成，并加速蛋白質(zhì)的降解[15]。Fogle等[6]對喂養(yǎng)16周乙醇的兔的心肌蛋白進(jìn)行蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，心肌蛋白受到不同程度的損傷，包括肌纖維(肌球蛋白與肌動蛋白減少39%)、線粒體蛋白(線粒體脫氫酶及電子轉(zhuǎn)移蛋白減少30%~40%)、糖分解酶(糖原磷化酶減少、α-烯醇酶減少45%~65%)、脂肪酸代謝相關(guān)蛋白(脂肪酸運輸?shù)鞍踪|(zhì)、長鏈脂肪酸輔酶A連接酶減少31%~35%)，實驗表明，心肌收縮功能不全與心肌蛋白損傷及缺失有密切關(guān)系。

2.6神經(jīng)體液系統(tǒng)紊亂乙醇在體內(nèi)的代謝可引起一系列神經(jīng)體液的變化，交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活會使去甲腎上腺素、血管緊張素、醛固酮及血管加壓素的水平增高。長期高水平的去甲腎上腺素會對心肌產(chǎn)生不利影響，包括心肌肥厚、毒性效應(yīng)、凋亡以及左心室重構(gòu)。Cheng等[16]評價了血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑在犬ACM發(fā)展中的作用，結(jié)果顯示，心功能不全的進(jìn)展伴隨著腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，而血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑能減輕乙醇誘導(dǎo)的心功能不全。李為民等[17]同樣在ACM模型中證實，隨著ACM的進(jìn)展，心肌組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，血管緊張素Ⅱ的表達(dá)逐漸增強(qiáng)，而血管緊張素受體拮抗劑類藥物能阻斷血管緊張素ⅡRNA表達(dá)的上調(diào)。由此可見，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活在ACM的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

2.7炎癥崔香丹等[18]研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠濃度為56%的乙醇10 mg/(kg·d)急性灌胃后，72 h、120 h后檢測發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素 (interleukin，IL)6及IL-10的水平升高。IL-6 具有廣泛的生物學(xué)活性，其在感染或炎癥等應(yīng)激狀態(tài)下釋放，具有抗炎作用。持續(xù)過量的IL-6可通過破壞細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)而促進(jìn)心肌損傷[19]。IL-10也是重要的抗炎細(xì)胞因子，具有保護(hù)細(xì)胞的作用。以上研究提示，炎癥與急性酒精性心肌損傷有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，在乙醇中培養(yǎng)的心肌成纖維細(xì)胞其炎性細(xì)胞因子及炎性趨化因子如IL-33、單核細(xì)胞趨化因子、腫瘤壞死因子α水平均升高[20]。

2.8基因改變同其他疾病一樣，心肌表達(dá)的某種蛋白或與乙醇代謝有關(guān)的酶類如乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶基因的變異可能會增加乙醇誘導(dǎo)心肌損傷的易感性。在日本、朝鮮、中國等亞洲人群中，乙醛脫氫酶2突變型(雜合子和純合子)約為40%，遠(yuǎn)高于白種人及非洲裔美國人的突變頻率(低于1%)，這可能與亞洲人更易患酒精性肝硬化和心肌病有關(guān)[21]。Doser等[22]發(fā)現(xiàn)，超表達(dá)乙醛脫氫酶2的轉(zhuǎn)基因大鼠能減輕乙醇導(dǎo)致的心肌纖維化和凋亡，從而阻斷慢性乙醇攝入所致的心肌肥厚與心功不全；而Ma等[23]研究表明，敲除乙醛脫氫酶2的轉(zhuǎn)基因動物可以加重乙醇攝入所致的心肌損傷。

2.9營養(yǎng)失衡長期大量飲酒可引起硫胺素減少，導(dǎo)致維生素B1、維生素B6、葉酸、核黃酸顯著減少，引起相關(guān)離子及蛋白質(zhì)缺乏，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞代謝紊亂，加重心肌損傷；此外乙醇中的添加劑如重金屬鈷、鉛等有毒物質(zhì)蓄積也可直接損害心肌[2]；乙醇引起的微量元素如鋅的缺失可能也是引起心肌損傷的原因[24]。

2.10自噬自噬是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的膜包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等形成自噬體，并與內(nèi)涵體形成所謂的自噬內(nèi)涵體，最后與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實現(xiàn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞器的更新。在正常生理條件下，自噬對于維持心肌結(jié)構(gòu)和功能的自我平衡起重要作用[25]，自噬作用也發(fā)生在許多心臟疾病過程中，例如心臟肥大、心肌缺血/再灌注損傷等[26]，這些提示自噬在心功能不全發(fā)展的過程中起重要作用。

Guo等[27]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)VB野生型大鼠在8周乙醇喂養(yǎng)下，自噬標(biāo)志物如自噬相關(guān)7蛋白的水平升高，而在過表達(dá)乙醇脫氫酶的轉(zhuǎn)基因大鼠中，自噬蛋白增加的更加顯著，同時心肌收縮功能下降，心臟增大，線粒體損傷以及凋亡更加明顯，表明自噬可能與乙醇引起心肌損傷有關(guān)。目前自噬在ACM的研究尚少，在ACM的發(fā)生、發(fā)展中的作用尚不明確。

3小結(jié)

根據(jù)發(fā)病機(jī)制選擇用藥可給ACM的治療帶來新的希望，如ACM患者其神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活，據(jù)此可選擇血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑進(jìn)行治療，且臨床已證實以上藥物的有效性，足見對于ACM發(fā)病機(jī)制研究的重要性。越來越多的手段促使人們更加深入地了解ACM的發(fā)病機(jī)制，期待將來可從多方面入手，探索出更多的干預(yù)手段以防治ACM的發(fā)生、發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1]Awtry EH,Philippides GJ.Alcoholic and cocaine-associated cardiomypathies[J].Prog Cardiovasc Dis,2010,52(4):289-299.

[2]George A,Figueredo VM.Alcoholic cardiomyopathy:a review[J].J Card Fail,2011,17(10):844-849.

[3]何嵐,彭軍.線粒體醛脫氫酶對心臟保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報,2009,25(12):1548-1551.

[4]Hu C,Ge F,Hyodo E,etal.Chronic ethanol consumption increases cardiomyocyte fatty acid uptake and decreases ventricular contractile function in C57BL/6J mice[J].J Mol Cell Cardiol,2013,59:30-40.

[5]Tan Y,Li X,Prabhu SD,etal.Angiotensin II plays a critical role in alcohol-induced cardiac nitrative damage,cell death,remodeling,and cardiomyopathy in a protein kinase C/nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase-dependent manner[J].J Am Coll Cardiol,2012 ,59(16):1477-1486.

[6]Fogle RL,Lynch CJ,Palopoli M,etal.Impact of chronic alcohol ingestion on cardiac muscle protein expression[J].Alcohol Clin Exp Res,2010,34(7):1226-1234.

[7]Marzetti E,Csiszar A,Dutta D,etal.Role of mitochondrial dysfunction and altered autophagy in cardiovascular aging and disease:from mechanisms to therapeutics[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2013,305(4):H459-476.

[8]Laurent D,Mathew JE,Mitry M,etal.Chronic ethanol consumption increases myocardial mitochondrial DNA mutations:a potential contribution by mitochondrial topoisomerases[J].Alcohol Alcohol,2014,49(4):381-389.

[9]蔡文鋒,石剛剛.維持心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的重要因素及意義[J].汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2010,23(2):124-128.

[10]Kim SD,Bieniarz T,Esser KA,etal.Cardiac structure and function after short-term ethanol consumption in rats[J].Alcohol,2003,29(1):21-29.

[11]桑穎,周立君,井玲,等.鈣激活中性蛋白酶Calpain-1在犬ACM心肌細(xì)胞凋亡中的表達(dá)及不同藥物對其的干預(yù)作用[J].中華心血管病雜志,2011,39(5):440-445.

[12]Nadal-Ginard B,Kajstura J,Anversa P,etal.A matter of life and death:cardiac myocyte apoptosis and regeneration[J].J Clin Invest,2003,111(10):1457-1459.

[13]Fernández-Solà J,Fatjó F,Sacanella E,etal.Evidence of apoptosis in alcoholic cardiomyopathy[J].Hum Pathol,2006,37(8):1100-1110.

[14]Jing L,Jin CM,Li SS,etal.Chronic alcohol intake-induced oxidative stress and apoptosis:role of CYP2E1 and calpain-1 in alco-holic cardiomyopathy[J].Mol Cell Biochem,2012,359(1/2):283-292.

[15]Lang CH,Frost RA,Summer AD,etal.Molecular mechanisms responsible for alcohol-induced myopathy in skeletal muscle and heart[J].Int J Biochem Cell Biol,2005,37(10):2180-2195.

[16]Cheng CP,Cheng HJ,Cunningham C,etal.Angiotensin II type 1 receptor blockade prevents alcoholic cardiomyopathy[J].Circulation,2006,114(3):226-236.

[17]李為民,井玲,宋健,等.腎素-血管緊張素系統(tǒng)和過氧化物酶體增殖物激活受體與酒精性心肌病關(guān)系的實驗研究[J].中華心血管病雜志,2008,36(7):630-635.

[18]崔香丹,金武丕,俞成林.IL-6、IL-10及氧自由基在大鼠急性酒精性心肌損傷中的作用及意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2010,20(19):2898-2900.

[19]von Haehling S,Schefold JC,Lainscak M,etal.Inflammatory biomarkers in heart failure revisited:much more than innocent bystanders[J].Heart Fail Clin,2009,5(4):549-560.

[20]Law BA.The role of transforming growth factor-beta in alcohol-induced cardiac fibrosis[D].Columbia：University of South Carolina,2012.

[21]Lu Y,Morimoto K.Is habitual alcohol drinking associated with reduced electrophoretic DNA migration in peripheral blood leukocytes from ALDH2-deficient male Japanese?[J].Mutagenesis,2009,24(4):303-308.

[22]Doser TA,Turdi S,Thomas DP,etal.Transgenic overexpression of aldehyde dehydrogenase-2 rescues chronic alcohol intake-induced myocardial hypertrophy and contractile dysfunction[J].Circulation,2009,119(14):1941-1949.

[23]Ma H,Yu L,Byra EA,etal.Aldehyde dehydrogenase 2 knockout accentuates ethanol-induced cardiac depression:role of protein phosphatases[J].J Mol Cell Cardiol,2010,49(2):322-329.

[24]Piano MR,Phillips SA.Alcoholic cardiomyopathy:pathophysiologic insights[J].Cardiovasc Toxicol,2014,14(4):291-308.

[25]Xie M,Morales CR,Lavandero S,etal.Tuning flux:autophagy as a target of heart disease therapy[J].Curr Opin Cardiol,2011,26(3):216-222.

[26]Gustafsson AB,Gottlieb RA.Eat your heart out:Role of autophagy in myocardial ischemia/reperfusion [J].Autophagy,2008,4(4):416-421.

[27]Guo R,Hu N,Kandadi MR,etal.Facilitated ethanol metabolism promotes cardiomyocyte contractile dysfunction through autophagy in murine hearts[J].Autophagy,2012,8(4):593-608.

Recent Advances of the Pathogenesis of Alcoholic CardiomyopathyMAXu-ge,ZHOULi-jun,ZHAOJi-yi.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Alcoholic cardiomyopathy(ACM) is a specific heart muscle disease caused by long-term heavy alcohol consumption.The disease has insidious onset and can only draw due attention when it already develops to heart failure.ACM′s onset is associated with the changes of tissues,cells and structure within myocardium.The pathogenesis of ACM involves many aspects including oxidative stress,apoptosis,calcium homeostasis imbalance,neuroendocrine system disorder and autophagy,etc.Here is to summarize the pathogenesis of ACM,in order to provide the intervention target for the prevention and treatment of ACM.

Key words：Alcoholic cardiomyopathy; Alcohol; Pathogenesis

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-03-04編輯：辛欣

基金項目：國家自然科學(xué)基金青年基金(81300134)，教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金(20112307120014)；黑龍江省青年科學(xué)基金(QC2013C095)；中國博士后科學(xué)基金資助(2013M540305)；黑龍江省博士后資助經(jīng)費(LBH-Z12164)；哈爾濱市科技攻關(guān)計劃項目(2007AA3CS082)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.012

中圖分類號：R542

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3678-03