盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)——膿毒癥模型研究的金標(biāo)準(zhǔn)

黃　鑫(綜述)，張敏州(審校)

(廣東省中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣州 510120)

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盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)——膿毒癥模型研究的金標(biāo)準(zhǔn)

黃鑫(綜述)，張敏州※(審校)

(廣東省中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣州 510120)

摘要：膿毒癥是一個(gè)高發(fā)病率、高病死率的疾病。其發(fā)病特點(diǎn)是全身炎性反應(yīng)失調(diào)引起的免疫功能障礙，因此如何選擇最佳動(dòng)物模型對(duì)研究膿毒癥至關(guān)重要。盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(CLP)是目前研究膿毒癥應(yīng)用最廣泛、最具代表意義的一種模型，更類似于人類膿毒癥的進(jìn)展和特點(diǎn)。盡管CLP不能完全復(fù)制臨床的膿毒癥，但其仍為膿毒癥發(fā)病機(jī)制和防治研究提供了大量有意義的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。該文對(duì)CLP的研究應(yīng)用予以綜述，以促進(jìn)實(shí)驗(yàn)研究與臨床試驗(yàn)間的轉(zhuǎn)化。

關(guān)鍵詞：膿毒癥；盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)；免疫

膿毒癥目前被定義為威脅生命的嚴(yán)重宿主炎性反應(yīng)，并伴隨有器官功能衰竭；是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、中暑、休克、大手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致重癥患者死亡的主要原因之一[1]。隨著社會(huì)和醫(yī)療的不斷發(fā)展，膿毒癥依然是一個(gè)未被攻克的臨床難題。由于對(duì)膿毒癥潛在的發(fā)病機(jī)制一直沒(méi)有明確，為探討膿毒癥的發(fā)生過(guò)程，各種各樣的動(dòng)物模型應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)研究中，包括血管內(nèi)輸注活菌模型、毒素/脂多糖攻擊模型、盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(cecal ligation and puncture,CLP)和升結(jié)腸支架置入腹膜炎模型等。其中CLP是目前研究膿毒癥及膿毒性休克應(yīng)用最廣泛的一種模型[2]，現(xiàn)對(duì)CLP模型特點(diǎn)及其研究應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1CLP模型介紹

CLP模型由Wichterman等[3]改良并推廣應(yīng)用，至今已有30多年。2009年，Rittirsch等[4]將方法步驟標(biāo)準(zhǔn)化，其CLP造模方法是：氯胺酮 (80～100 mg/kg)和甲苯噻嗪(5～15 mg /kg)腹腔注射麻醉小鼠，然后在其腹壁正中切口，輕輕拉出盲腸，避免碰傷腸系膜血管，并輕輕地?cái)D壓盲腸上端糞便，使盲腸末梢充盈，分離腸系膜表面血管；用無(wú)菌4號(hào)絲線在盲瓣與盲腸中點(diǎn)進(jìn)行結(jié)扎，并用21 G無(wú)菌針頭在結(jié)扎部位與盲腸頂端的中點(diǎn)處貫通穿刺盲腸壁，造成穿孔；輕輕擠壓盲腸，擠出少許內(nèi)容物以確保穿孔通暢，將擠出的內(nèi)容物擦凈，然后把盲腸推回腹腔，關(guān)閉腹腔，逐層縫合；手術(shù)后用生理鹽水進(jìn)行液體復(fù)蘇(37 ℃，5 mL/100 g)并應(yīng)用丁丙諾啡 (0.05 mg/kg)止痛。

1.1CLP模型優(yōu)點(diǎn)與其他模型相比，CLP模型模仿臨床膿毒癥的特點(diǎn)，剖腹術(shù)引起組織創(chuàng)傷，遠(yuǎn)端盲腸結(jié)扎引起組織壞死，穿孔后混有細(xì)菌的腸內(nèi)容物持續(xù)漏入腹腔引起感染，從而誘發(fā)腹膜炎，導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位，從而激活免疫系統(tǒng)，最終出現(xiàn)呼吸、循環(huán)等系統(tǒng)衰竭，膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征，直至死亡。由于CLP病理過(guò)程與臨床癥狀貼近，因此被認(rèn)為是進(jìn)行膿毒癥研究的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。與其他膿毒癥動(dòng)物模型相比，CLP模型具有以下優(yōu)點(diǎn)：①步驟簡(jiǎn)單，容易復(fù)制，適用于大或小的動(dòng)物；②CLP模型無(wú)需接種物，其病原體來(lái)自于宿主本身，與臨床上由外傷引發(fā)的腹膜炎相似；③病原體釋放的毒素導(dǎo)致敗血癥和膿毒癥癥狀及體征，在數(shù)天后可出現(xiàn)心血管系統(tǒng)衰竭和死亡，與臨床情況貼近；④模型復(fù)制后可誘發(fā)動(dòng)物機(jī)體產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，其細(xì)胞因子水平改變的時(shí)機(jī)及維持時(shí)間與臨床患者相似；⑤CLP模型是多種病原微生物感染引發(fā)的膿毒癥模型，可引起與人類膿毒癥相似的早期高動(dòng)力型(高排低阻)及晚期低動(dòng)力型(低排高阻)的血流動(dòng)力學(xué)變化，因此其應(yīng)用廣泛[6]。

1.2CLP模型不足雖然CLP模型與臨床發(fā)生極為貼近，但也有自身的不足，其存在的主要問(wèn)題是不同研究團(tuán)隊(duì)采用相同實(shí)驗(yàn)方法建立的CLP 模型所得到的病死率存在較大差異；而此模型結(jié)果的不均一性直接影響以CLP為基礎(chǔ)的各項(xiàng)研究的可靠性[5]。研究發(fā)現(xiàn)，影響CLP模型病死率的因素很多，如是否術(shù)前禁食、盲腸結(jié)扎的長(zhǎng)度、穿刺針的粗細(xì)和穿孔數(shù)量、外科手術(shù)切口大小及手術(shù)時(shí)間、麻醉藥的差異、是否進(jìn)行了液體復(fù)蘇和抗生素的應(yīng)用、晝夜循環(huán)節(jié)律的影響、動(dòng)物性別、年齡、品系差異以及宿主反應(yīng)不同等，其中最主要的問(wèn)題是CLP模型中感染細(xì)菌的量難以控制[7]。由于動(dòng)物的個(gè)體差異，盲腸的大小不一，導(dǎo)致盲腸結(jié)扎的長(zhǎng)度不同，結(jié)扎后的壞死區(qū)域大小不均一，從而引起感染程度的不同；Parker和Watkins[8]認(rèn)為，盲腸結(jié)扎的長(zhǎng)度越大，流入腹腔的總糞便量越多，感染越重，病死率越高；而盲腸穿刺針的粗細(xì)和穿孔數(shù)量一直以來(lái)因被認(rèn)為是影響病死率的主要因素而倍受關(guān)注，不同粗細(xì)的穿刺針和穿孔數(shù)量會(huì)使流入腹腔的糞便量(細(xì)菌量)不同，這也暗示感染的嚴(yán)重程度不同病死率也有差異。且由于個(gè)體的差異，一定比例的CLP模型能夠?qū)⒏腥驹罹窒藁?，因此不?huì)發(fā)展到膿毒癥[9]。盡管Rittirsch等[4]盡可能地將CLP 模型步驟標(biāo)準(zhǔn)化，但上述問(wèn)題仍不能解決。因此，模型制備方法的高度一致性與可重復(fù)性至關(guān)重要，但目前并無(wú)此相關(guān)報(bào)道。

2CLP模型應(yīng)用

盡管CLP模型有很多不足，但其依然是膿毒癥研究，尤其是免疫系統(tǒng)研究中必不可少的模型之一，對(duì)膿毒癥研究的不斷深入起到了至關(guān)重要的作用。

2.1免疫激活期膿毒癥初期是免疫激活期，出現(xiàn)非特異免疫系統(tǒng)過(guò)度活化，誘發(fā)大量炎性介質(zhì)包括細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，從而進(jìn)一步誘發(fā)失控性炎性反應(yīng)，而如何識(shí)別病原體，建立有效的免疫屏障是關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，固有免疫細(xì)胞中胚系編碼的模式識(shí)別受體可以識(shí)別除內(nèi)毒素外的病原相關(guān)分子模式，并通過(guò)Toll樣受體信號(hào)介導(dǎo)產(chǎn)生各種炎性細(xì)胞因子、Ⅰ型干擾素和抗微生物蛋白[10]。文獻(xiàn)報(bào)道，膿毒癥主要的促炎因子包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1、IL-2、IL-6、IL-8、高遷移率族蛋白B1、巨噬細(xì)胞游走抑制因子、一氧化氮、血小板活化因子、補(bǔ)體C3a和C5a、腫瘤壞死因子和單核細(xì)胞趨化因子1等，而且IL-6的高表達(dá)與CLP造模后的病死率呈正比[11]。因此，在體內(nèi)阻斷這些細(xì)胞因子已被視為一個(gè)新興的治療方案。新近發(fā)現(xiàn)IL-7和IL-17成為膿毒癥中的關(guān)鍵細(xì)胞因子[12-13]，同時(shí)，抗炎因子IL-10及糖皮質(zhì)激素也參與了此過(guò)程[14]，預(yù)示著膿毒癥進(jìn)入免疫抑制期。

2.2免疫抑制期在免疫激活的同時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制現(xiàn)象，表現(xiàn)為抗炎因子水平顯著上調(diào)和特異性免疫系統(tǒng)的功能障礙，導(dǎo)致促炎因子與細(xì)胞膜上受體結(jié)合受阻、免疫應(yīng)答反應(yīng)下調(diào)、T細(xì)胞反應(yīng)性低下或無(wú)反應(yīng)。Hotchkiss等[15]發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞凋亡與免疫功能抑制密切相關(guān)，抑制淋巴細(xì)胞凋亡有助于改善機(jī)體免疫功能，進(jìn)而提高生存率。新近有研究發(fā)現(xiàn)，IL-7可以促進(jìn)T細(xì)胞的活化能力，提高T細(xì)胞受體的多樣性，增加細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，降低淋巴細(xì)胞的凋亡，從而提高動(dòng)物的生存率[16-17]。

2.3凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)膿毒癥不僅與炎性通路相關(guān)，還會(huì)嚴(yán)重影響凝血系統(tǒng)[18]和補(bǔ)體系統(tǒng)[19]。凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)膿毒癥的發(fā)病過(guò)程具有重要影響，兩者與炎性反應(yīng)相互促進(jìn)，共同構(gòu)成膿毒癥發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素[5]。臨床發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者出現(xiàn)活化蛋白C、抗纖維蛋白酶、組織因子等抗凝物質(zhì)水平降低，導(dǎo)致機(jī)體凝血系統(tǒng)變?yōu)榇倌隣顟B(tài)[20]。CLP模型中發(fā)現(xiàn)，給予組織型纖溶酶原激活劑干預(yù)后，可明顯改善機(jī)體凝血狀態(tài)，并提高動(dòng)物生存率[21]。凝血系統(tǒng)與炎性反應(yīng)相互關(guān)聯(lián)，炎性因子的大量釋放誘導(dǎo)增加凝血酶表達(dá)、降低抗纖維蛋白酶表達(dá)、抑制抗凝血酶生成、損傷纖溶系統(tǒng)，影響正常凝血機(jī)制[22]。補(bǔ)體的3條活化途徑在膿毒癥中均被不可控地放大，從而導(dǎo)致體內(nèi)活化的補(bǔ)體水平增高[23-24]。尤其是C5a，有很強(qiáng)的促炎作用，可引起胸腺細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞和心肌細(xì)胞的凋亡，因此阻斷C5a成為一種潛在的治療手段[25]。目前研究發(fā)現(xiàn)，C5a的2個(gè)不同受體C5aR(CD88)和C5L2(GPR77)均參與膿毒癥的發(fā)病過(guò)程，并且這兩者可能相互關(guān)聯(lián)[25-26]。

3CLP模型與臨床轉(zhuǎn)化

雖然CLP模型在病理生理和免疫系統(tǒng)中可闡述膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展，并取得一定研究成果，但這些成果卻不能很好地轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用；一些在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出很好療效的藥物，在臨床試驗(yàn)性治療中并未取得預(yù)期的結(jié)果，IL-2阻斷劑、類固醇等在臨床試驗(yàn)中相繼失敗，有的甚至顯示出有害作用[27-28]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)出現(xiàn)如此強(qiáng)烈的差異，首先是膿毒癥的發(fā)病機(jī)制一直沒(méi)有明確，其次CLP模型不能充分模仿出臨床膿毒癥的復(fù)雜變化[29]。

3.1膿毒癥致病機(jī)制的認(rèn)識(shí)膿毒癥的致病機(jī)制一直是大家所關(guān)注的焦點(diǎn)。目前得到大家普遍認(rèn)可的是3個(gè)假說(shuō)，即以免疫系統(tǒng)過(guò)度活化誘發(fā)的失控性炎性反應(yīng)為特征的全身炎性反應(yīng)綜合征假說(shuō)；以代償性抗炎反應(yīng)誘發(fā)的免疫抑制為特征的代償性抗炎反應(yīng)綜合征假說(shuō)和混合性拮抗反應(yīng)綜合征假說(shuō)[30-32]；且這3個(gè)假說(shuō)已被一一證實(shí)[33-34]。事實(shí)上，膿毒癥中促炎與抗炎是相互交叉的過(guò)程，到底是抗炎在先還是促炎在先是研究者們一直爭(zhēng)議的問(wèn)題。Cyktor和Tumer[35]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是原核生物還是真核生物其病原體都能刺激細(xì)胞分泌IL-10。Muenzer等[36]觀察到，CLP造模后給予2次感染打擊，IL-10水平異常增高，與病死率呈正比；而IL-10抑制劑AS-101干預(yù)后，病死率顯著下降。Huet和Chin-Dusting[37]新近提出一個(gè)新的概念，即初始抗炎反應(yīng)綜合征，機(jī)體局部或系統(tǒng)在炎性反應(yīng)初期出現(xiàn)的抗炎反應(yīng)；也就是說(shuō)，膿毒癥早期的抗炎反應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)抗初始抗炎反應(yīng)，從而引起暴發(fā)性炎性反應(yīng)。

3.2臨床膿毒癥的復(fù)雜性膿毒癥臨床患者的預(yù)后受多方面影響，動(dòng)物模型無(wú)法模擬臨床膿毒癥的復(fù)雜性，包括性別、年齡、體質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng)條件、遺傳學(xué)、社會(huì)因素(吸煙、飲酒、壓力)、環(huán)境因素、病因、治療時(shí)間、抗生素應(yīng)用、支持治療、抗凝、并存疾病等[5]。膿毒癥的致病因素多種多樣，革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性細(xì)菌、病毒和真菌感染等均可誘發(fā)，但CLP模型模仿的是臨床穿孔性腹膜炎引發(fā)的膿毒癥，為多種微生物混合的腸道細(xì)菌；臨床膿毒癥患者年齡大都在50歲以上，而實(shí)驗(yàn)大鼠的一般年齡是2～3個(gè)月，相當(dāng)于人的10歲，Turnbull等[38]證實(shí)了CLP模型中年齡與病死率的相關(guān)性；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，臨床膿毒癥的治療時(shí)間都是在發(fā)病后，而實(shí)驗(yàn)室的治療時(shí)間大都是在CLP模型前；臨床膿毒癥患者檢測(cè)手段多種多樣，而同樣的檢測(cè)手段在動(dòng)物模型中的應(yīng)用卻少之又少。臨床膿毒癥的復(fù)雜性決定了CLP模型的局限性，于是不同的團(tuán)隊(duì)嘗試不同的模型方法進(jìn)行研究，但上述的這些局限性在其他的膿毒癥動(dòng)物模型中也普遍存在，因此并未獲得認(rèn)可的結(jié)論。

4小結(jié)

盡管膿毒癥的多種動(dòng)物模型存在諸多局限(包括CLP模型無(wú)法完全再現(xiàn)人類膿毒癥的演變過(guò)程)，但CLP依然是目前最具代表意義的膿毒癥模型，故仍被認(rèn)為是膿毒癥的金標(biāo)準(zhǔn)模型。為了改善膿毒癥的治療前景，研究者必須進(jìn)一步深入探索膿毒癥的免疫與發(fā)病機(jī)制，思考如何合理改進(jìn)動(dòng)物模型，盡最大可能地模擬臨床膿毒癥的復(fù)雜性，以增強(qiáng)模型與臨床的符合性，確定新的治療靶點(diǎn)，尋求更好的膿毒癥防治思路和策略。

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Gold Standard for the Model Research of Cecal Ligation and Puncture-Sepsis

HUANGXin,ZHANGMin-zhou.

(IntensiveCareUnit,GuangdongProvincialHospitalofTraditionalChineseMedicine,Guangzhou510120,China)

Abstract:Sepsis is a disease of high incidence and high mortality,which is characterized by dysregulated systemic inflammatory responses followed by immunosuppression,so how to choose the best animal model for the study of sepsis is crucial.Sepsis induced by cecal ligation and puncture(CLP) is the most widely used model.Although CLP does not completely reproduce the complexity of human sepsis,the CLP model is one of the best representations of human sepsis which has made important contributions to our knowledge of the inflammation involved in sepsis and to the identification of therapeutic strategies.Here we gathered these data on the CLP-induced sepsis model for a review to narrow the gap between experimental research and clinical trial.

Key words:Sepsis; Cecal ligation and puncture; Immunity

基金項(xiàng)目：廣東省科技廳項(xiàng)目(20110315)；廣州中醫(yī)藥大學(xué)創(chuàng)新基金(11CX073)；廣東省中醫(yī)藥局(20121170)；廣東省衛(wèi)生廳(s2012010010397)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.004

中圖分類號(hào)：R631

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)03-0392-04

收稿日期:2014-04-08修回日期:2014-07-21編輯:伊姍