貫葉金絲桃制劑治療腸易激綜合征的研究進(jìn)展

張　峻(綜述)，莊則豪(審校)

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，福州 350005)

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貫葉金絲桃制劑治療腸易激綜合征的研究進(jìn)展

張峻△(綜述)，莊則豪※(審校)

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，福州 350005)

摘要：腸易激綜合征(IBS)患者常伴有輕中度抑郁狀態(tài)，且腸黏膜可能存在低度炎癥，目前多種化學(xué)合成抗抑郁藥物已用于IBS的治療。貫葉金絲桃是一種治療輕中度抑郁的植物藥，同時(shí)還具有減輕腸黏膜炎癥反應(yīng)和鎮(zhèn)痛等作用。貫葉金絲桃及其制劑用于IBS治療已有越來(lái)越多的報(bào)道，多數(shù)肯定其療效，并且安全性優(yōu)于其他傳統(tǒng)抗抑郁藥物。該文就貫葉金絲桃及其制劑治療IBS的可能機(jī)制、臨床研究進(jìn)展及安全性進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：腸易激綜合征；貫葉金絲桃制劑；抑郁；腸黏膜炎癥

貫葉金絲桃又名為貫葉連翹，西方國(guó)家稱ST.John′s wort。研究表明，貫葉金絲桃提取物對(duì)緩解抑郁癥狀有明確療效，同時(shí)還有鎮(zhèn)痛抗炎、抗病毒及調(diào)節(jié)免疫等多種作用[1]。腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是常見(jiàn)的功能性胃腸病，IBS患者常有與消化道癥狀伴隨的焦慮和抑郁狀態(tài)，或存在與輕中度抑郁相關(guān)的消化道癥狀?，F(xiàn)有的常用抗抑郁藥物盡管都有成功用于IBS的報(bào)道，但不同程度上存在胃腸反應(yīng)重或錐體外系癥狀等缺陷。另一方面，IBS患者首診時(shí)往往排斥心理治療或相關(guān)藥物，較難接受長(zhǎng)時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)抗焦慮、抑郁治療。同時(shí)，中國(guó)民間存在偏好天然植物藥物的傾向，IBS患者可能更易于接受植物藥物。因此，就貫葉金絲桃提取物及相關(guān)制劑的抗抑郁作用及其在IBS患者中的應(yīng)用予以綜述。

1貫葉金絲桃的主要化學(xué)成分

貫葉金絲桃及其提取物的化學(xué)成分復(fù)雜，主要包括間苯三酚化合物、萘駢二蒽酮化合物和黃酮類化合物等。其中，間苯三酚類化合物貫葉金絲桃素能抑制5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和γ-氨基丁酸、L-谷氨酸等氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的重吸收[2]，被認(rèn)為是貫葉金絲桃抗抑郁作用的主要成分。此外，萘駢二蒽酮化合物金絲桃素可抗病毒、抑制細(xì)胞增殖；黃酮類化合物成分有抗炎、鎮(zhèn)痛等多種作用[3]。

2貫葉金絲桃制劑用于輕中度抑郁

貫葉金絲桃提取物對(duì)輕中度抑郁的療效已得到大量研究支持。一項(xiàng)考科藍(lán)系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析納入了5489例患者的29項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貫葉金絲桃提取物對(duì)輕中度抑郁的療效優(yōu)于安慰劑，且與三環(huán)類或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑藥物的療效相當(dāng)[4]。有趣的是，該研究發(fā)現(xiàn)，似乎來(lái)自德語(yǔ)國(guó)家的研究中貫葉金絲桃提取物的療效比其他國(guó)家的研究更好，這種差別的原因尚不清楚?？傮w來(lái)看，貫葉金絲桃提取物在德語(yǔ)國(guó)家應(yīng)用最為普遍，這可能與其在德語(yǔ)系人群中應(yīng)用的歷史傳統(tǒng)有關(guān)。不過(guò)，該研究并未納入來(lái)自中國(guó)人群的觀察。在中國(guó)，貫葉金絲桃制劑同樣有很好的應(yīng)用證據(jù)。舒肝解郁膠囊是一種含有貫葉金絲桃提取物成分和刺五加提取物的復(fù)合藥物，Zhang等[5]系統(tǒng)分析了595例患者的7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，舒肝解郁膠囊的抗抑郁作用明顯高于安慰劑(RR=2.42，95%CI1.55～3.79，P=0.0001)，且與單獨(dú)使用文拉法辛相比，舒肝解郁膠囊聯(lián)合文拉法辛使用有效率更高(RR=1.56，95%CI1.29～1.88，P<0.00001)，且不良反應(yīng)評(píng)分更優(yōu)(MD=-0.74,95%CI-1.12～-0.35，P=0.0002)。

3貫葉金絲桃制劑治療IBS的可能機(jī)制

鑒于貫葉金絲桃制劑在輕中度抑郁治療中的良好表現(xiàn)，已有研究探討將其用于與負(fù)性精神心理因素相關(guān)的IBS。應(yīng)激狀態(tài)下，下丘腦室旁核分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)，CRH刺激腦垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，進(jìn)而刺激腎上腺皮質(zhì)激素釋放，同時(shí)興奮心血管交感神經(jīng)系統(tǒng)；另一方面，也經(jīng)副交感神經(jīng)刺激骶神經(jīng)叢而增加結(jié)腸蠕動(dòng)。IBS患者的心理壓力或內(nèi)感性不適都可能誘發(fā)CRH釋放，從而增加結(jié)腸蠕動(dòng)、強(qiáng)化內(nèi)臟感知且加重焦慮情緒[6]。因此，有效控制患者的心境障礙對(duì)緩解IBS癥狀有重要意義。貫葉金絲桃制劑的抗抑郁作用已得到臨床研究證實(shí)，在嚴(yán)格設(shè)計(jì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中亦可重復(fù)。儲(chǔ)智勇等[7]在小鼠尾懸掛實(shí)驗(yàn)和大鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯恐邪l(fā)現(xiàn)，貫葉金絲桃治療組小鼠尾懸掛6 min內(nèi)的絕望時(shí)間顯著短于空白對(duì)照組，并呈一定的劑量依賴性，貫葉金絲桃劑量為0.18、0.72、1.44 g/kg時(shí)的絕望時(shí)間與空白對(duì)照組相比分別縮短了22.6%、30.8%和534.5%(P<0.01)；貫葉金絲桃組大鼠強(qiáng)迫游泳5 min內(nèi)的不動(dòng)時(shí)間顯著縮短，并呈一定的劑量依賴性，貫葉金絲桃劑量為0.128、0.514、1.028 g/kg時(shí)的絕望時(shí)間與空白對(duì)照組相比，分別縮短了16.7%、24.8%和30.8%。研究提示，貫葉金絲桃可以有效對(duì)抗實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的絕望行為，對(duì)絕望動(dòng)物抑郁模型有明顯的治療作用。貫葉金絲桃的抗抑郁作用可能是多種成分共同作用的結(jié)果，其最主要的抗抑郁成分為貫葉金絲桃素。目前認(rèn)為，大多數(shù)抗抑郁藥物的作用機(jī)制都是抑制中樞神經(jīng)突觸對(duì)5-羥色胺、去甲腎上腺素的再攝取，抑制單胺氧化酶A、α2受體以及谷氨酸的釋放[8]。Barnes等[9]測(cè)定了貫葉金絲桃素干預(yù)前后小鼠腦組織內(nèi)的單胺氧化酶A/B 的活性，并且測(cè)定了大鼠紋狀體和前腦邊緣區(qū)的單胺遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物含量，結(jié)果顯示，貫葉金絲桃素可以抑制神經(jīng)系統(tǒng)中單胺氧化酶的作用和5-羥色胺、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的突觸重吸收，并可抑制谷氨酸的釋放。Müller等[10]試驗(yàn)證實(shí)，貫葉金絲桃素不但可非競(jìng)爭(zhēng)性抑制5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸和L-谷氨酸等多種神經(jīng)遞質(zhì)重吸收，還可以競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，產(chǎn)生抑制重吸收的選擇性；同時(shí)，Singer等[11]還發(fā)現(xiàn)，貫葉金絲桃素可降低突觸體細(xì)胞鈉離子濃度梯度，消除神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力。因此，貫葉金絲桃素可能具有與大多數(shù)抗抑郁藥作用類似的抗抑郁作用機(jī)制。這同時(shí)表明，貫葉金絲桃制劑亦可能通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)從而改變腸道的動(dòng)力狀態(tài)，改善IBS的癥狀。雖然貫葉金絲桃提取物用于IBS的確切機(jī)制尚不明確，但其對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的復(fù)雜調(diào)控可通過(guò)多種途徑減少CRH釋放，從而達(dá)到減輕結(jié)腸蠕動(dòng)、降低內(nèi)臟敏感性等作用。

另一方面，IBS患者的腸道盡管并無(wú)肉眼可見(jiàn)的結(jié)構(gòu)改變，但顯微鏡下仍常見(jiàn)到一定數(shù)量炎性細(xì)胞的存在，稱為腸黏膜低度炎癥。在IBS患者的回腸和結(jié)腸黏膜中，腸嗜鉻細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞明顯增多，且往往消退緩慢。引起這種情況的原因可能有急性腸道感染、遺傳、食物過(guò)敏、腸道菌群改變等，社會(huì)心理因素引起的腦-腸互動(dòng)模式紊亂也可能與之有關(guān)[12]。應(yīng)激狀態(tài)下分泌的CRH可增加腸道通透性、促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒，導(dǎo)致肌層和固有層中炎性細(xì)胞和炎性因子積聚，導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感性，產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)異常及腹痛等臨床癥狀[13]。Butterweck等[14]發(fā)現(xiàn)，連續(xù)2周使用貫葉金絲桃提取物能降低大鼠血漿促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮水平，同時(shí)每日使用金絲桃素灌胃治療8周后(0.2 mg/kg)，下丘腦室旁核中CRH信使RNA水平減少16%～22%。鑒于貫葉金絲桃提取物可以降低CRH水平，其可能有助于減輕IBS患者的腸黏膜低度炎癥反應(yīng)，并可能因此減輕相應(yīng)的臨床癥狀。Mozaffari等[15]則采用5日束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的IBS大鼠模型進(jìn)行了直接的相關(guān)研究，實(shí)驗(yàn)大鼠分別接受26 d的150 mg/kg、300 mg/kg 和450 mg/kg貫葉金絲桃提取物灌胃，并設(shè)立10 mg/kg 氟西汀對(duì)照組和空白對(duì)照組；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貫葉金絲桃提取物干預(yù)大鼠的結(jié)腸組織中腫瘤壞死因子α、髓過(guò)氧化物酶和反映脂質(zhì)過(guò)氧化作用的硫代巴比妥酸均較空白對(duì)照組顯著降低，提示貫葉金絲桃提取物增強(qiáng)了大鼠結(jié)腸組織的抗氧化能力，并可能因此抑制結(jié)腸低度炎癥反應(yīng)；且在貫葉金絲桃提取物450 mg/kg組大鼠中觀察到小腸與結(jié)腸的活動(dòng)顯著減少，此作用與氟西汀相當(dāng)；與此同時(shí)，氟西汀對(duì)大鼠胃排空也有明顯的減緩作用，而貫葉金絲桃提取物則并不影響大鼠的胃排空。

4貫葉金絲桃制劑治療IBS的臨床觀察

貫葉金絲桃制劑可能通過(guò)不同作用機(jī)制影響IBS的發(fā)生和發(fā)展，其臨床療效也得到多項(xiàng)研究肯定，但亦有隨機(jī)對(duì)照研究得出不同結(jié)論。Wan和Chen[16]的研究納入30例IBS女性，并以20例女性健康志愿者為對(duì)照，行4 ℃的冷水浸手及60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)壓力下直腸擴(kuò)張，分析擴(kuò)張前后心率變異率，了解自主神經(jīng)反應(yīng)程度，并行漢密爾頓抑郁、焦慮量表檢測(cè)；結(jié)果顯示，IBS組患者的焦慮和抑郁評(píng)分和自主神經(jīng)敏感性均明顯高于對(duì)照組，經(jīng)每日3次貫葉金絲桃提取物300 mg治療后8周，患者的IBS癥狀、焦慮和抑郁評(píng)分以及自主神經(jīng)反應(yīng)均有顯著下降(P<0.01)。舒肝解郁膠囊治療IBS的研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者使用舒肝解郁膠囊后精神癥狀及軀體不適均有不同程度緩解作用。黃勤等[17]將72例IBS患者隨機(jī)分為舒肝解郁治療組和對(duì)照組，均采用復(fù)合乳酸菌膠囊，治療組加用舒肝解郁膠囊，6周后，治療組焦慮自評(píng)量表和抑郁自評(píng)量表評(píng)分較對(duì)照組降低，軀體癥狀改善(P=0.042)。韓小勇等[18]將60例IBS患者隨機(jī)分為舒肝解郁組、黛力新(氟哌噻噸美利曲辛片)組和對(duì)照組，對(duì)照組給予馬來(lái)酸曲美布汀和雙歧桿菌活菌制劑口服，治療4周后，舒肝解郁組和黛力新組患者焦慮自評(píng)量表、抑郁自評(píng)量表評(píng)分均較治療前明顯降低(P<0.05)；總有效率、焦慮自評(píng)量表、抑郁自評(píng)量表評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且3組均無(wú)明顯不良反應(yīng)。這些研究提示，對(duì)伴有焦慮、抑郁狀態(tài)的IBS患者，無(wú)論是與菌群調(diào)節(jié)劑聯(lián)用或單用，舒肝解郁膠囊均可有效控制IBS癥狀，特別是其安全性良好，更易為功能性疾病患者接受。還有一些研究將貫葉金絲桃制劑與其他胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合用于IBS的治療。黃偉東[19]將60例IBS患者隨機(jī)分為兩組，均使用匹維溴銨，觀察組加用舒肝解郁膠囊；4周后治療組的總有效率明顯高于對(duì)照組；采用馬來(lái)酸曲美布汀為對(duì)照的研究也得到相似結(jié)論。張建華等[20]將120例IBS患者隨機(jī)分為兩組，均使用馬來(lái)酸曲美布汀，觀察組加用舒肝解郁膠囊；6周及3個(gè)月后分別隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組消化道癥狀明顯改善(P<0.001)，且均無(wú)不良反應(yīng)。這些研究表明，聯(lián)合貫葉金絲桃制劑及胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)治療IBS應(yīng)優(yōu)于單用胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物，同樣，聯(lián)合用藥亦沒(méi)有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。必須注意的是，上述臨床研究在對(duì)照、雙盲及隨機(jī)化等環(huán)節(jié)均存在不同程度的缺陷，設(shè)計(jì)嚴(yán)格的研究尚很少。目前使用貫葉金絲桃提取物治療IBS的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究?jī)H有1項(xiàng)， Saito等[21]將70例IBS患者隨機(jī)分配至貫葉金絲桃藥物治療組和安慰組，兩組患者癥狀亞型基本一致，主要評(píng)估包括治療12周后自我腸道癥狀評(píng)分；次要評(píng)估包括腸道癥狀中單獨(dú)的腹瀉、便秘、疼痛與不適感、腹脹以及治療最后4周IBS癥狀緩解人數(shù)和12周內(nèi)IBS生活質(zhì)量評(píng)分；研究結(jié)果顯示，貫葉金絲桃藥物治療組與安慰劑組自我腸道癥狀評(píng)分在基線上整體下降，12周時(shí)，相比貫葉金絲桃藥物治療組，安慰劑組自我腸道癥狀評(píng)分更低，因此，該研究并未顯示出貫葉金絲桃制劑有助于控制IBS癥狀；然而，該研究?jī)山M患者的基線情緒障礙程度并不相同，在安慰劑對(duì)照組有高達(dá)29%的患者存在輕中度抑郁，而在治療組僅為6%。據(jù)此，至少可以說(shuō)明該研究并未能真實(shí)反映貫葉金絲桃在伴有抑郁障礙IBS患者中的可能療效；此外，樣本量較少以及癥狀評(píng)價(jià)工具的可靠性等亦影響了此研究結(jié)論的推廣。與此同時(shí)，由于貫葉金絲桃制劑可能有益于IBS的關(guān)鍵成分或成分組合并不明確，其制劑質(zhì)量難以控制，治療用量及療程均存在異質(zhì)性，也限制了對(duì)其療效的評(píng)估，有待大樣本、多中心、設(shè)計(jì)更為嚴(yán)格的研究以進(jìn)一步探討。

5貫葉金絲桃臨床應(yīng)用的安全性

貫葉金絲桃提取物臨床應(yīng)用報(bào)道的不良反應(yīng)較少且輕微。Ernst等[22]對(duì)使用貫葉金絲桃藥物的3250例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，使用貫葉金絲桃提取物后的不良反應(yīng)總體發(fā)生率為2.4%(79例)，其中1.5%(48例)患者因不良反應(yīng)退出治療；最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀(0.6%)、過(guò)敏反應(yīng)(0.5%)、疲勞(0.4%)、坐立不安和頭暈頭痛(0.3%)，上述不良反應(yīng)停藥后均消失。在Linde等[4]的考科藍(lán)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，貫葉金絲桃提取物的不良反應(yīng)與安慰劑相當(dāng)(OR=0.92,95%CI0.45～1.88,I2=0%)；且明顯低于三環(huán)類等傳統(tǒng)抗抑郁藥(OR=0.24，95%CI0.13～0.46，I2=0%)或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(OR=0.53，95%CI0.34～0.83，I2=0%)。

6小結(jié)

貫葉金絲桃制劑已顯示良好的抗輕中度抑郁療效，多項(xiàng)研究報(bào)道了其對(duì)IBS的良好治療作用，此類制劑具有出色的安全性表現(xiàn)，使之更具有應(yīng)用于功能性胃腸疾病治療的潛力。另一方面，有研究表明，貫葉金絲桃具有促進(jìn)黏膜修復(fù)、鎮(zhèn)痛抗炎等多種作用[1]，其對(duì)腸道功能性疾病還可能有更多尚未明確的治療機(jī)制，有待深入探討。而貫葉金絲桃制劑用于IBS的確切機(jī)制、患者癥狀亞群選擇、用量及療程等也有待進(jìn)一步研究明確。

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Hypericumperforatum:Research Updates on Irritable Bowel Syndrome TreatmentZHANGJun,ZHUANGZe-hao.(DepartmentofGastroenterology,TheFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350005,China)

Abstract:Irritable bowel syndrome(IBS) is closely associated with mild depression,while intestinal low-grade inflammation is believed playing a key role in the development of IBS,and antidepressive drugs have been applied to clinical treatment at present.Hypericumperforatum is a herb for treatment of moderate depression,which also has an effect on reducing the inflammatory reaction of intestinal mucosa and analgesia.The possible therapeutic efficacy and safety of hypericumperforatum on IBS have been manifested by clinical observation.Here reviews the research updates on the potential mechanisms,available clinical trials and the safety issues of hypericumperforatum on IBS treatment.

Key words:Irritable bowel syndrome; Hypericumperforatum; Depression; Intestinal mucosal inflammation

收稿日期：2014-12-16修回日期：2015-03-14編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.040

中圖分類號(hào)：R574.4； R971.43

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)19-3564-04