三陰性乳腺癌的治療靶點研究進展

賴萬強(綜述)，曾 健(審校)

(1.賀州市人民醫(yī)院普外科，廣西賀州542899;2.廣西醫(yī)科大學第一臨床學院胃腸腺體外科，南寧530021)

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)為雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)2三種受體均生物表達缺失的乳腺癌癥，其具有侵襲性強、進展快、生存時間短等臨床特點［1］。全球每年約有超過100萬的TNBC新增病例，其臨床診治已經(jīng)成為國內(nèi)外乳腺疾病的研究熱點［2-3］。TNBC的臨床治療取得了一定的進展，但仍存在較多值得進一步研究的問題，如已有明確研究的作用靶點其臨床治療數(shù)據(jù)仍待擴大，新型靶點的作用機制仍有待進一步深入研究等。現(xiàn)著重對近年來TNBC治療靶點的研究進行綜述，旨在為TNBC的臨床治療提供參考。

1 DNA損傷修復(fù)阻斷劑

研究表明，以ADP-核糖聚合酶1阻斷劑為代表的DNA損傷修復(fù)阻斷劑在TNBC的臨床試驗中均表現(xiàn)了較好的治療作用［4］。多聚酶在細胞內(nèi)DNA損傷修復(fù)過程中起著十分重要的作用。TNBC不會對以雌激素、黃體酮、人EGFR2為目標的藥物做出應(yīng)答，但是能通過DNA的損害被消滅。研究者建議，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑對減少DNA修復(fù)可能比增加鉑類藥劑的效果更好［5］。因此，學者們建議應(yīng)用一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑結(jié)合一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑或順鉑化療協(xié)同作用殺死癌細胞，其為TNBC的臨床治療開拓了新的空間［6］。

目前為止，已有olaparib、veliparib等為代表的DNA損傷修復(fù)阻斷劑進入了臨床試驗，且研究結(jié)果表明，紫杉醇聯(lián)合olaparib對TNBC的化療效果較紫杉醇單藥治療效果更好，其有效率可由33%提高到40%，且中位生存期延長至6.3個月［7］。轉(zhuǎn)移性TNBC患者接受多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1抑制劑BSI-201聯(lián)合常規(guī)化療(吉西他濱+卡鉑)，其中位生存期及無進展生存均優(yōu)于 TNBC單純化療者［8］。盡管以ADP-核糖聚合酶1阻斷劑為代表的DNA損傷修復(fù)阻斷劑沒有在TNBC的靶點治療中發(fā)揮作用，但是不可否認該類靶點治療藥物為目前已有研究中較為重要的治療方案，因此對該類靶點及藥物進行深入研究具有十分重要的臨床治療價值。

2 EGFR

臨床醫(yī)學研究表明，EGFR在腫瘤細胞的生長、損傷修復(fù)以及侵襲中均具有較高的表達(60%～70%)，對TNBC的臨床診治具有十分重要的指導(dǎo)價值［8］。近年來，EGFR在TNBC的靶向治療中受到了廣泛的關(guān)注。

EGFR靶向治療藥物主要包括小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，主要作用于腫瘤細胞內(nèi)區(qū)。代表性的藥物有西妥昔單抗、吉非替尼、拉帕替尼以及新型口服藥物Afatinib、貝伐單抗等。臨床試驗研究表明［9］，全程應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合鉑類化療TNBC，與單藥使用西妥昔單抗后再追加鉑類相比，全程聯(lián)合用藥組其腫瘤總體緩解率可提高至18%，臨床獲益為27%，表明西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用具有較好的抗TNBC效果，目前以西妥昔單抗聯(lián)合多種藥物應(yīng)用于TNBC的化療也正在開展積極的臨床試驗。有學者［10］采用Afatinib對21例Lumina 1型TNBC患者和29例晚期TNBC患者進行化療，結(jié)果表明，兩組患者治療后中位生存時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，表明新型口服藥物Afatinib對TNBC的預(yù)后影響不大，但鑒于EGFR在TNBC組織中的高度表達，有必要對其進行更為深入的研究。

3 趨化因子受體抑制劑

乳腺癌腫瘤細胞可較快轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、骨髓及肝臟中，該類轉(zhuǎn)移的發(fā)生與白細胞的局部浸潤有較多共同點，均受趨化因子及其相關(guān)受體的調(diào)節(jié)。研究表明，人類惡性乳腺癌的腫瘤轉(zhuǎn)移中期CC趨化因子受體(CC-chemokine receptor，CXCR)4和CCR7表達顯著增強，且其各自相關(guān)配體CXCL12/SDF-1和CCL21/6Ckine在乳腺癌腫瘤細胞首先到達的器官中分布的水平最高［11］。CXCR4在乳腺癌、血液疾病、腦膠質(zhì)瘤等中具有較高的表達，為此學者們對其進行了深入研究［11］。CXCR4為跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，由352個氨基酸構(gòu)成，其編碼基因位于染色體2q21，在乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移中起著十分關(guān)鍵的作用［12］。研究表明［13］，TNBC 患者體內(nèi) CXCR4分布情況明顯高于非TNBC患者，且CXCR4表達高低與患者的預(yù)后直接相關(guān)，提示CRCR4的高表達是TNBC患者預(yù)后較差的危險因素。

目前，CXCR4在抗TNBC的基礎(chǔ)研究已經(jīng)取得了一定的成果。研究表明［13］，肝素介導(dǎo)的CXCR4抑制劑對TNBC細胞株具有較好的抑制效果，其可使TNBC小鼠肺部轉(zhuǎn)移侵襲的發(fā)生率明顯下降，表明其在抑制腫瘤的增殖、侵襲中具有積極的作用。但目前對于CXCR4臨床應(yīng)用的安全性和有效性尚在進行深入研究。有學者研究表明［14］，CXCR4與EGFR若存在共表達的關(guān)系，則TNBC腫瘤的惡性程度顯著提高，提示CXCR4與EGFR可聯(lián)合作為TNBC治療的新靶點，為開發(fā)新型抗TNBC治療藥物提供了新思路。

4 抗血管生成

TNBC的增殖和侵襲中，新生血管起到了十分重要的作用，其可為腫瘤的增殖提供必需的養(yǎng)分和氧氣［15］。其中，血管內(nèi)皮生長因子為目前已知作用最強的血管滲透劑，其為血管內(nèi)皮細胞特異性的有絲分裂源，能促進內(nèi)皮細胞的增殖、侵襲。多項臨床研究表明，血管內(nèi)皮生長因子水平與腫瘤的分化程度和侵襲程度直接相關(guān)［16-17］。因此，開腹抗血管生成類藥物有望成為TNBC的新方向。

此類藥物中代表性的藥物為貝伐單抗及舒尼替尼。貝伐單抗為人源化單克隆抗體，屬于血管內(nèi)細胞生長抑制因子。研究表明［18］，貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇對TNBC患者進行化療，其總緩解率為74%，中位生存時間為9.6個月，且患者對聯(lián)合治療表現(xiàn)出了較好的耐受性。舒尼替尼為絡(luò)氨酸激酶抑制劑，其作用靶點主要為血管內(nèi)皮生長因子、集落刺激因子等。研究發(fā)現(xiàn)，晚期TNBC患者聯(lián)合舒尼替尼與紫杉醇化療，臨床獲益率為33%［19］。但目前為止有關(guān)此類藥物的臨床研究數(shù)據(jù)尚不夠充分，需進一步加強對其應(yīng)用于TNBC化療的安全性和有效性的研究。TNBC預(yù)后較差，且遠期復(fù)發(fā)率較高，目前尚未有明確可行的標準靶向治療方案。從學者們對貝伐單抗治療TNBC的效果看，在使用貝伐單抗治療過程中可以得出對于TNBC的臨床治療期最佳時機為腫瘤血管形成之前，因此，學者們不推薦對所有 TNBC患者使用此類藥物治療［18-19］。

5 其他作用靶點

哺乳動物雷帕霉素蛋白酶為一種細胞周期調(diào)節(jié)因子，可通過磷酸化專有途徑發(fā)揮作用。TNBC患者的代謝途徑常常會受到破壞，腫瘤抑制基因會發(fā)生缺損，引起哺乳動物雷帕霉素蛋白酶活性異常升高。為此開發(fā)哺乳動物雷帕霉素蛋白酶抑制劑為TNBC的臨床治療提供了新的靶點［20］。如目前正在開發(fā)的特癌適。有學者研究表明，瘦素和胰島素樣生長因子能雙向傳導(dǎo)，此種機制可激活表皮生長因子受體，導(dǎo)致TNBC的侵襲能力增強，提示通過表皮生長因子受體抑制劑的抑制作用阻止瘦素和胰島素樣生長因子的傳導(dǎo)可作為TNBC治療的靶點進行研究［21］。

6 小結(jié)

TNBC多發(fā)于青年女性，其危害嚴重，且由于其分級高、侵襲性強、復(fù)發(fā)率高，治療仍然具有較大的難度，目前仍然沒有充分的認識和有效的治療手段。傳統(tǒng)的腫瘤治療模式主要包括手術(shù)、放化療等，隨著學者們對TNBC腫瘤生長機制、細胞增殖、凋亡分子機制的深入研究、分子生物學的進展以及人們對TNBC關(guān)注度的提高，腫瘤的臨床治療已經(jīng)進入了靶點治療時代。各種靶點的陸續(xù)報道和靶點治療藥物的上市應(yīng)用也同時為腫瘤靶向治療的開展提供了積極的推動作用。靶向治療可直接針對腫瘤細胞進行放化療，避免了對正常細胞的殺傷力，一方面可使藥物更大程度地發(fā)揮治療作用，另一方面也減輕了藥物放化療同時帶來的不良反應(yīng)，具有十分重要的臨床研究價值［22］。近年來，TNBC治療方法的研究也逐漸深入并取得了一定的成果，越來越多的靶向性治療藥物已經(jīng)投入臨床應(yīng)用或正在開展積極的臨床試驗，為TNBC的治療帶來了新的希望。

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