生姜抗腫瘤作用研究進展

許靖

（右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000 E-mail：1010822574＠qq.com）

生姜為姜科植物姜（Zingiber officinale Rosc.）的新鮮根莖，在我國東部、中部、南部及西南諸省廣為栽培。生姜是老百姓日常生活中普遍使用的調(diào)味品，許多菜肴均用生姜作為佐料，民間還常用它來解魚蟹毒和生半夏、生南星之毒。在我國，食用生姜已經(jīng)有3000多年的歷史，春秋時期，孔子就把生姜當(dāng)作養(yǎng)生食物進行長期服用，如《論語·鄉(xiāng)黨》有記載：“每食不撤姜”；《神農(nóng)本草經(jīng)》也記載生姜“久服去臭氣，通神明”，是一種能夠長期服用的保健食品。生姜同時還是一種使用率非常高的中藥，味辛性溫，具有散寒解表、溫中止嘔、溫肺化飲、祛痰止咳、行水解毒之功效。現(xiàn)代藥理研究證實，生姜具有抗氧化、抗腫瘤、強心、保護胃黏膜、鎮(zhèn)咳、消炎、防暈止吐等多種功效。國外的人群流行病學(xué)調(diào)查表明，由于日常飲食中有大量酚類物質(zhì)的生姜等，東南亞地區(qū)直腸癌等多種惡性腫瘤的發(fā)病率均低于西方國家［1］。近10年來國內(nèi)國外學(xué)者對生姜的藥理作用包括抗腫瘤作用進行了較為廣泛的探究，下面就其抗腫瘤方面的作用進行綜述。

1 主要化學(xué)成分

目前發(fā)現(xiàn)生姜有100余種化學(xué)成分，主要有姜辣素等3類［2］：①揮發(fā)油：主要成分是單萜類物質(zhì)，如α-蒎烯、β-倍半萜類等37種成分［3］。②姜辣素：可分為姜酚類、姜烯酚類、姜酮類、姜二酮類等，主要的辛辣成分是6-姜烯酚、8-姜烯酚、10-姜烯酚、6-姜二酮和6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚等7種［4］。③二苯基庚烷：包括環(huán)狀二苯基庚烷類和線性二苯基庚烷類化合物。

2 抗腫瘤作用

2.1 誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡 6-姜酚可以通過調(diào)控凋亡基因的途徑，使腫瘤細胞基因的異常表達得以逆轉(zhuǎn)、關(guān)閉或降低表達水平，從而達到治療腫瘤的效果。姜酚也能夠影響細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑進而誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)6-姜酚通過PKCε與GSK-3β通路來調(diào)高NAG-1 的表達，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡［5］。姜酚還可以利用阻滯腫瘤細胞增殖周期的途徑來誘導(dǎo)凋亡。Gan等［6］在研究人結(jié)腸癌細胞HCT116中發(fā)現(xiàn)，6-姜烯酚透過下調(diào)細胞周期蛋白cyclin B、cdc25C、cdk1和紡錘體裝配蛋白cdc20、mad2 和survivin的表達，造成G2／M 期周期阻滯的不可逆轉(zhuǎn)，促使細胞死亡。王慶忠［7］認為生姜醇提取物可以應(yīng)用于睪丸癌的預(yù)防和治療，因為生姜醇提取物能夠抑制TM4細胞的增殖和誘導(dǎo)TM4細胞滅亡。

2.2 細胞毒性作用 實驗證實姜酚濃度在微摩爾到毫摩爾的范圍內(nèi)對許多種類的腫瘤細胞都有毒性作用。在針對細胞毒性的實驗中，發(fā)現(xiàn)姜酚對HL-60細胞的IC50＜50μmol／L［8］。對皮膚癌、乳腺癌細胞株所進行的實驗中，也證實了姜酚具有削弱腫瘤細胞增殖的效果。

2.3 自我吞噬作用 國外學(xué)者［9］在研究中揭示了6-姜烯酚可以通過抑制AKT／mTOR 信號的方式，誘使非小肺癌細胞A549 完成自我吞噬，最后導(dǎo)致癌腫瘤細胞死亡。在應(yīng)用3-甲基嘌呤等抑制劑進行處理后，6-姜烯酚介導(dǎo)的抑制增殖作用明顯減弱，說明介導(dǎo)該細胞死亡的主要途徑是自我吞噬作用。

2.4 抑制腫瘤形成新血管 姜酚能夠抑制腫瘤形成新的血管，控制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移［10］。在腫瘤的發(fā)生過程中，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的作用非常重要，在人的臍帶靜脈上皮細胞的研究過程中，國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)6-姜酚能夠使VEGF 誘導(dǎo)的上皮血管細胞增殖受到抑制［11］。

2.5 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移 有研究表明［12］，6-姜烯酚能夠通過調(diào)控人基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1（tissue inhibitor metalloproteinase protein，TIMP-1）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9），來激活尿激酶型纖溶酶原的活性，進而使腫瘤肝轉(zhuǎn)移受到抑制。

2.6 抑制腫瘤生長 劉輝［13］在實驗研究中發(fā)現(xiàn)，生姜醇提物能明顯抑制腫瘤的生長，延長半數(shù)死亡時間，給藥組生命延長率達到30%～60%，高劑量組抑瘤率為32.4%。國內(nèi)有學(xué)者［14］從健康的生姜塊根中分離出內(nèi)生菌，觀察內(nèi)生菌發(fā)酵液對Smmc-7721人肝癌細胞存活率的影響，發(fā)現(xiàn)多酚含量較高的內(nèi)生菌發(fā)酵液對Smmc-7721 人肝癌細胞的生長有明顯抑制作用。張亞莉等［15］利用MTT 法測定脫氫姜酮和姜酮對A549細胞的生長作用，結(jié)果表明：脫氫姜酮對A549細胞增殖具有一定的抑制作用，在40～300μmol／L之間呈劑量依賴性。

3 抗腫瘤輔助作用

生姜在以下方面雖然沒有直接的抗腫瘤作用，但是能夠明顯改善患者的飲食和營養(yǎng)，增強患者的體質(zhì)和抗病能力，對于提高腫瘤患者的生存質(zhì)量所起到的輔助作用不容忽視。

3.1 提高免疫力作用 劉輝等［16］的實驗結(jié)果表明，生姜的乙醇提取物能顯著提升荷瘤鼠臟器的指數(shù)和增強巨噬細胞的吞噬率，顯著提升IgM 的數(shù)量，提高T淋巴細胞轉(zhuǎn)化的能力。生姜的乙醇提取物，能夠使動物因為腫瘤疾病而造成的特異性和非特異性免疫能力下降得到明顯改善。

3.2 健胃與抗胃潰瘍作用 生姜能顯著提高小鼠小腸黏膜的消化酶、脂肪酶、二糖酶、蔗糖酶、麥芽糖酶的活性，具有促進消化的作用。給大鼠服用姜辣素（6-ngero1）、姜烯（Zingiberene）和姜的丙酮粗提物，能夠顯著抑制乙醇、鹽酸造成的胃損害。6-姜烯酚對幽門螺旋桿菌CagA＋具有抑制作用［17］，可以預(yù)防胃癌形成。

3.3 增強心肌收縮力 生姜能夠興奮麻醉貓的心臟和血管運動中樞，使血管擴張，改善血液循環(huán)［18］。靜脈注射6-姜酚（1 mg／kg），狗的心肌收縮力提高30%，持續(xù)4min；靜脈注射8-姜酚（1 mg／kg），狗的心肌收縮力提高50%，持續(xù)30 min；靜脈注射10-姜酚（0.3mg／kg），狗的心肌收縮力增強30%［19］。

3.4 抗炎和抗氧化作用 腫瘤的生成與炎癥及氧化應(yīng)激密切相關(guān)，因此，生姜的抗炎和抗氧化作用也起到輔助抗腫瘤作用。在腫瘤的形成、分化、生長、遷移、凋亡過程中，均有活性氧族（reactive oxygen species，ROS）的參與。而6-姜酚能夠促進ROS 水平的提高，使Bax／Bcl-2 的基因表達水平發(fā)生改變，上調(diào)細胞凋亡激活因子-1 和細胞色素C 的水平，導(dǎo)致caspases的釋放和凋亡的發(fā)生［20］。

3.5 抗微生物作用 10%生姜水對空氣中的細菌和培養(yǎng)的真菌都具有抗菌活性，生姜和適量食鹽進行組合，能夠增強抗菌效果；目前公認“食鹽＋乙醇”“食鹽＋乳酸”“食鹽＋醋酸”等組合具有協(xié)同抗菌的效果，各組合中再加入生姜，則能夠提高這種協(xié)同抗菌的功效［21］。生姜乙醇提取物則能夠顯著地抑制和滅殺常見的呼吸道病菌以及常見的皮膚癬菌-須癬毛癬菌、紅色毛癬菌、絮狀表皮癬菌、犬小孢子菌［22］。

4 存在問題與展望

目前，從天然藥物中尋找抗腫瘤成分，以這些活性成分為母體，根據(jù)需要進行適當(dāng)改造，獲得高效果、低毒性的新藥，仍然是研究抗腫瘤藥物的重要途徑之一。就成分而言，生姜的化學(xué)成分相當(dāng)復(fù)雜，哪些成分具有抗腫瘤作用，哪些沒有，尚未有定論。目前對于生姜的抗腫瘤作用的研究主要集中在姜辣素方面，尤其是姜酚、姜烯酚、姜酮等成分上，這些已知的有效成分中是單獨發(fā)揮作用還是協(xié)同發(fā)揮作用，是直接抗腫瘤還是通過增強體質(zhì)來發(fā)揮抗腫瘤作用等依然不清楚，還需要進一步研究。除了姜辣素，目前研究發(fā)現(xiàn)，生姜油有抗菌、抗炎、抗過敏、抗氧化、鎮(zhèn)痛等功效，二苯基庚烷有良好的抗氧化活性，生姜油和二苯基庚烷雖然沒有直接抗腫瘤的報道，但是他們與姜辣素是否有協(xié)同作用，增強姜辣素的抗腫瘤功效呢？

目前提取生姜主要成分的方法有溶劑浸提法、壓榨法、超臨界二氧化碳萃取法、水汽蒸餾法等。如生姜醇提物的主要成分是脂肪酸和姜辣素等，單萜烯類化合物基本上沒有［23］，由此可見這些方法各有利弊，但是并不能完全提取生姜的有效成分。至于生姜的研究材料，目前多種多樣，有各種溶劑提取物、生姜粉、姜油樹脂、揮發(fā)油等等；給藥的途徑也各不相同，因此試驗結(jié)果就沒有可比性，生姜的藥理特性就難以從本質(zhì)上反映出來。

綜上，前人雖然對生姜進行了比較廣泛的研究，但是還不夠細致深入，諸多問題仍然期待后來者加強研究?？偠灾?，生姜抗腫瘤作用具有廣譜性、安全性和有效性的特點，未來極有可能研制成抗腫瘤的一個新藥來替代目前使用的高毒性、高損傷的腫瘤治療方法。

［1］ Shukla Y，Singh M.Cancer preventive properties of ginger：a brief review［J］.Food Chem Toxicol，2007，45（5）：683-690.

［2］ 孫永金.生姜藥理作用研究進展［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，16（4）：561-564.

［3］ 武彩霞，丁華.生姜藥理作用研究進展［J］.臨沂醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校學(xué)報，2004，26（6）：445-447.

［4］ 盧傳堅，歐明，王寧生，等.姜的化學(xué)成分分析研究概述［J］.中國新藥與臨床藥理，2003，14（3）：215-217.

［5］ Lee SH，Cekanova M，Baek SJ.Multiple mechanisms are involved in 6-gingerol-induced cell growth arrest and apoptosis in human colorectal cancer cells［J］.Mol Carcinog，2008，47（3）：197-208.

［6］ Gan FF，Nagle AA，Ang X，et al.Shogaols at proapoptotic concentrations induce G2／M arrestand aberrant mitotic cell death associated with tubulin aggregation［J］.Apoptosis，2011，16（8）：856-867.

［7］ 王慶忠.生姜醇提取物誘導(dǎo)TM4細胞凋亡的研究［J］.濰坊學(xué)院學(xué)報，2012，12（4）：60-63

［8］ Wei QY，Ma JP，Cai YJ，et al.Cytotoxic and apoptotic activities of diaryl heptanoids and gingerol-related compounds from the rhizome of Chinese ginger［J］.J Ethnopharmacol，2005，102（2）：177-184.

［9］ Hung JY，Hsu YL，Li CT，et al.6-Shogoal，an active constituent of dietary ginger，induces autophagy by inhibiting the AKT／mTOR pathway in human non-small cell lung cancer A549cells［J］.J Agric Food Chem，2009，57（20）：9809-9816.

［10］ Kim SO，Kundu JK，Shin YK，et al.6-Gingerol inhibits COX-2expressionby blocking the activation of p38 MAP kinase and NF-kappaB in phorbol esterstimulated mouse skin［J］.Oncogene，2005，24（15）：2558-2567.

［11］ Kim EC，Min JK，Kim TY，et al.6-Gingerol，apungent ingredient of ginger，inhibits angiogenesis in vitro and in vivo［J］.Biochem Biophys Res Commun，2005，335（2）：300-308.

［12］ Weng CJ，Wu CF，Huang HW，et al.Anti-invāsioneffects of 6-shogaol and 6-gingerol，two active components in ginger，on human hepatocarcinoma cells［J］.Mol Nutr Food Res，2010，54（11）：1618-1627.

［13］ 劉輝.生姜醇提物誘導(dǎo)荷瘤鼠HepA 細胞凋亡的研究［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2011，32（8）：969-970.

［14］ 徐霖，羅華，楊印.生姜內(nèi)生菌抑癌活性菌株篩選［J］.河南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報，2013，47（4）：457-460.

［15］ 張亞莉，程宏明，許鵬翔，等.脫氫姜酮對人肺癌細胞A549 細胞毒活性的研究［J］.廈門大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版，2010，49（4）：548-551.

［16］ 劉輝，朱玉真.生姜醇提物對荷瘤鼠免疫功能的影響［J］.衛(wèi)生研究，2002，31（3）：208-209.

［17］ Mahady GB，Pendland SL，Yun GS，et al.Ginger（Zingiber officinale Roscoe）and the gingerols inhibit the growth of CagA＋strains of Helicobacter pylori［J］.Anticancer Res，2003，23（5A）：3699-3702.

［18］ 張雪紅，劉紅星.姜酚的研究進展［J］.廣西師范學(xué)院學(xué)報：自然科學(xué)版，2009，26（1）：110-113.

［19］ 蔣蘇貞，宓穗卿，王寧生.姜酚心血管藥理作用研究進展［J］.時珍國醫(yī)國藥，2007，18（1）：219-211.

［20］ Nigam N，Bhui K，Prasad S，et al.6-Gingerol induces reactive oxygen species regulated mitochondrial cell death pathway in human epidermoid carcinoma A431 cells［J］.Chem Biol Interact，2009，181（1）：77-84.

［21］ 關(guān)洪全.生姜與食鹽協(xié)同對食品防腐作用的基礎(chǔ)研究［J］.中國微生態(tài)學(xué)雜志，2002，12（3）：139-141.

［22］ O’Mahony R，AI-Khitheeri H，Weerasekera D，et al.Bactericidal and anti-adhesive properties of ouinary and medicinal plants against Helicobacter pylori［J］.World J Gastroenterol，2005，11（47）：7499-7507.

［23］ 余珍，張榮平，吳曙光，等.姜的辣味成分分析［J］.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2001，22（4）：57-60.