Notch信號(hào)與細(xì)胞凋亡及其在口腔醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展

尹秋蓉，童 娟 綜述;王勝朝 審校

(第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院預(yù)防科軍事口腔醫(yī)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710032)

細(xì)胞凋亡涉及一系列基因的激活、表達(dá)及調(diào)控作用，Notch信號(hào)在進(jìn)化上高度保守，它通過相鄰細(xì)胞間受體與配體的相互作用傳遞信號(hào)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，從而在胚胎發(fā)育及組織再生修復(fù)過程中決定細(xì)胞的命運(yùn)［1］。許多研究表明，Notch信號(hào)參與了機(jī)體多種細(xì)胞的凋亡調(diào)控過程，Notch信號(hào)可通過影響凋亡相關(guān)分子的表達(dá)來調(diào)控細(xì)胞凋亡，從而對(duì)胚胎發(fā)育、組織再生修復(fù)和功能維持起著重要作用。一些證據(jù)表明，在牙齒發(fā)育、牙齒損傷與修復(fù)過程、以及口腔腫瘤中均發(fā)現(xiàn)有Notch信號(hào)的參與并可能與細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)。本文就Notch信號(hào)與細(xì)胞凋亡調(diào)控及其在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Notch信號(hào)與細(xì)胞凋亡

Notch基因于1917年被Morgan等首次在果蠅中發(fā)現(xiàn)，因其喪失部分基因功能而突變，并在果蠅翅膀的邊緣造成缺口(Notch)而得名。經(jīng)典的Notch信號(hào)通路由Notch受體、Notch配體、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子CSL以及下游相關(guān)信號(hào)分子組成［2］。哺乳動(dòng)物有 4種 Notch同源受體(Notch1、Notch2、Notch3、Notch4)和5種Notch同源配體，后者又分為兩類，即 Delta樣配體(Delta1、Delta3、Delta4)和Serrate樣配體(Jagged1和 Jagged2);CSL蛋白是Notch信號(hào)的初級(jí)效應(yīng)分子，當(dāng)Notch信號(hào)被激活(Notch信號(hào)由兩個(gè)鄰近細(xì)胞的Notch受體與配體相互作用而激活)后，CSL可通過與Notch的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域NICD結(jié)合而使共抑制復(fù)合物解離并形成NICD－CSL復(fù)合體，此復(fù)合體再與特定的DNA序列(GTGGGAA)結(jié)合，并通過募集MAML等組成共激活復(fù)合體而激活下游基因的轉(zhuǎn)錄;Notch下游靶基因多為堿性螺旋－環(huán)－螺旋(bHLH)基因家族，如果蠅的E/spl，哺乳動(dòng)物的Hes、Hey及HERP等［3］。

細(xì)胞凋亡(apoptosis)是發(fā)生在多細(xì)胞生物的由多基因調(diào)控的一種非隨機(jī)性的特殊死亡形式，具有獨(dú)特的分子調(diào)控機(jī)制和形態(tài)學(xué)特征，它參與從胚胎發(fā)育到老化，從正常組織平衡到人類疾病的生物學(xué)過程。凋亡是多基因嚴(yán)格控制的過程，其中重要的調(diào)控基因有BCl－2家族、IAP家族、抑癌基因p53等［4］。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的凋亡途徑主要有兩條:線粒體途徑(內(nèi)源性通路)和死亡受體途徑(外源性通路)，這兩條途徑都依賴于蛋白酶Caspases的激活來啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的進(jìn)程［5］。Caspases分為兩大類:一類是啟始 Caspases，包括 Caspase－2、－8、－9、－10等，可通過對(duì)細(xì)胞凋亡的刺激信號(hào)作出反應(yīng)而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的過程;另一類是效應(yīng)Caspases，包括 Caspase－3、－6、－7 等，主要完成對(duì)特定蛋白底物的水解。

Notch信號(hào)對(duì)細(xì)胞凋亡具有調(diào)節(jié)作用，其作用可因組織或細(xì)胞本身的Notch信號(hào)表達(dá)不同、以及內(nèi)環(huán)境和外界刺激的不同而導(dǎo)致調(diào)節(jié)的方向及分子機(jī)制亦不同，即不同細(xì)胞中Notch信號(hào)對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控具有環(huán)境依賴性［6］。

1.1 Notch信號(hào)對(duì)正常細(xì)胞凋亡的調(diào)控

Notch信號(hào)對(duì)正常細(xì)胞具有正負(fù)雙重調(diào)節(jié)作用，在不同的細(xì)胞中，其具體的分子機(jī)制存在差異。Yang等［7］發(fā)現(xiàn)，小鼠神經(jīng)祖細(xì)胞中NICD的過表達(dá)可致Notch下游靶基因Bax和Noxa的轉(zhuǎn)錄上調(diào);并發(fā)現(xiàn)，NICD可通過p53依賴途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Beverly等［8］發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞中的Notch配體Jagged1可通過上調(diào)Notch靶基因Hes1和Hey2的表達(dá)來激活胸腺基質(zhì)上皮細(xì)胞中的Notch信號(hào)，從而誘導(dǎo)胸腺基質(zhì)上皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致胸腺退化;并進(jìn)而影響T淋巴細(xì)胞的分化。Ding等［9］發(fā)現(xiàn)，大鼠腎小管上皮細(xì)胞凋亡也是通過激活Notch信號(hào)而上調(diào)Hes1的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。Chen等［10］在小鼠肝纖維化模型中發(fā)現(xiàn)，用γ分泌酶抑制劑DAPT抑制Notch信號(hào)能夠在一定程度上抑制肝細(xì)胞凋亡。以上研究表明，Notch信號(hào)的激活可能誘導(dǎo)正常細(xì)胞的凋亡。

然而對(duì)某些正常組織細(xì)胞則表現(xiàn)出與上述不同的情況，即激活Notch信號(hào)則可抑制細(xì)胞凋亡;而抑制Notch信號(hào)則可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Sweeney等［11］在對(duì)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，Notch1和 Notch3的結(jié)構(gòu)性激活可顯著上調(diào)CBF－1/RBP－Jк的活性以及Notch下游靶基因hes－1、hes－5 和 hrt－1、hrt－2、hrt－3 的表達(dá)，從而抑制VSMC的凋亡;而Notch信號(hào)的抑制起到了相反的效果。MacKenzie等［12］發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)性激活的Notch4能夠通過上調(diào)Bcl－2和抑制JNK通路來抑制LPS誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。以上研究提示，Notch信號(hào)對(duì)某些細(xì)胞的凋亡可能起到負(fù)向調(diào)節(jié)作用。

1.2 Notch信號(hào)對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡的調(diào)控

目前的研究認(rèn)為，許多腫瘤的發(fā)生均與Notch信號(hào)的異常表達(dá)和激活有關(guān)，而且Notch信號(hào)對(duì)腫瘤細(xì)胞也表現(xiàn)為正負(fù)雙重調(diào)節(jié)的作用［13］。

Notch信號(hào)對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡的正向調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)為:激活Notch信號(hào)可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而抑制Notch信號(hào)則可抑制細(xì)胞凋亡。Ou等［14］發(fā)現(xiàn)，肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549細(xì)胞的Notch1活性區(qū)域NICD表達(dá)增強(qiáng)可誘導(dǎo) A549細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。Qi等［15］發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞的Notch1過表達(dá)能引起G0/G1期細(xì)胞周期阻滯并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Ning等［16］發(fā)現(xiàn)，辛二酰雙羥肟酸能激活甲狀腺髓樣癌(MTC)細(xì)胞中的Notch1信號(hào)，從而上調(diào)凋亡標(biāo)志物Caspase－3、PARP及促凋亡蛋白Bad的表達(dá)，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl－XL的表達(dá)，最終誘導(dǎo) MTC細(xì)胞的凋亡。Hajdu等［17］報(bào)道，TGF－β 誘導(dǎo)的人類 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡能夠因Notch信號(hào)抑制而被部分抵抗。

Notch信號(hào)對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡的負(fù)向調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)為:激活Notch信號(hào)可抑制細(xì)胞凋亡，而抑制Notch信號(hào)則可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Rosati等［18］發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病(B－CLL)細(xì)胞中的Notch受體和配體的過表達(dá)能抑制細(xì)胞凋亡，而抑制細(xì)胞中的Notch信號(hào)則可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Yao等［19］發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞系BGC－823細(xì)胞的Notch1過表達(dá)能夠拮抗TNF－α所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Sikandar等［20］的研究也表明，在結(jié)腸癌中Notch能夠通過抑制細(xì)胞周期激酶抑制因子p27和轉(zhuǎn)錄因子ATOH1來抑制結(jié)腸癌起始細(xì)胞的凋亡。Wang等［21］的研究證實(shí)，下調(diào) Notch1或Jagged1能夠誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與Akt、mTOR和NF－кB信號(hào)途徑的失活有關(guān)。γ分泌酶是Notch信號(hào)激活過程中的關(guān)鍵酶，可通過阻斷Notch信號(hào)中NICD的產(chǎn)生而抑制Notch信號(hào)。有研究發(fā)現(xiàn)，γ分泌酶抑制劑可抑制卡波西肉瘤(KS)細(xì)胞、T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病(T－ALL)細(xì)胞、T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系 MyLa、SeAx、HuT－78中的 Notch信號(hào)，從而降低這些細(xì)胞的生存活力，并誘導(dǎo)其發(fā)生細(xì)胞凋亡［22］。

2 Notch信號(hào)與細(xì)胞凋亡在口腔醫(yī)學(xué)的研究

2.1 Notch信號(hào)與牙齒發(fā)育中的細(xì)胞凋亡

牙齒的發(fā)育過程涉及 Notch1、2、3的表達(dá)，Notch受體的表達(dá)呈現(xiàn)明顯的時(shí)空分布［23］。Notch受體主要表達(dá)于牙胚發(fā)育早期階段的牙板上皮，在中間層的分化過程中逐漸擴(kuò)展到牙髓間充質(zhì);但在間充質(zhì)中，Notch受體只表達(dá)于前成牙本質(zhì)細(xì)胞，而在成牙本質(zhì)細(xì)胞中未見其表達(dá)，提示Notch信號(hào)可能參與維持祖細(xì)胞池的功能。更重要的是，在緊密接觸間充質(zhì)的上皮層(如基底層和內(nèi)釉上皮層)中缺乏Notch受體，這可能對(duì)成釉細(xì)胞的命運(yùn)決定至關(guān)重要。Notch配體 Jagged1、Jagged2和 Delta1同樣參與牙齒發(fā)育，且在牙胚發(fā)育的不同階段表達(dá)于不同的細(xì)胞中，包括內(nèi)釉上皮層、成釉細(xì)胞、成牙本質(zhì)細(xì)胞和前成牙本質(zhì)細(xì)胞層。

細(xì)胞凋亡在牙齒形成開始到牙根發(fā)育完成的過程中發(fā)揮著多樣性作用，在牙齒早期的形態(tài)發(fā)育、硬組織形成以及牙齒萌出的過程中均可觀察到細(xì)胞凋亡［24］。牙源性細(xì)胞凋亡最重要的作用是與發(fā)育中牙齒的信號(hào)中心(釉結(jié))、殘余牙胚以及在牙齒礦化過程中的成牙本質(zhì)細(xì)胞和造釉細(xì)胞的消除有關(guān)，而牙齒周圍組織細(xì)胞的凋亡則與牙齒的生長和萌出有關(guān)。

Notch信號(hào)對(duì)牙齒發(fā)育中干細(xì)胞的分化和凋亡均有調(diào)控作用。有研究發(fā)現(xiàn)［25］，在不斷生長的小鼠切牙頸環(huán)處的干細(xì)胞中存在Notch受體(Notch1、Notch2)及其靶基因 Hes1的表達(dá)。Felszeghy等［26］報(bào)道，用γ分泌酶抑制劑DAPT抑制體外培養(yǎng)的小鼠頸環(huán)干細(xì)胞中的Notch信號(hào)后，成釉器星網(wǎng)狀層細(xì)胞出現(xiàn)大量凋亡;提示，Notch信號(hào)是小鼠切牙上皮干細(xì)胞生存和釉質(zhì)形成所必需的，抑制Notch信號(hào)可促進(jìn)其頸環(huán)干細(xì)胞凋亡。

2.2 Notch信號(hào)與牙齒損傷修復(fù)中的細(xì)胞凋亡

在嚙齒類動(dòng)物的健康牙髓中Notch信號(hào)的表達(dá)幾乎均為陰性。當(dāng)牙髓受到細(xì)菌刺激或外傷時(shí)，Notch信號(hào)被重新激活并發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞功能的作用。Mitsiadis等［27］對(duì)成年大鼠的磨牙在正常和損傷時(shí)的對(duì)比觀察中發(fā)現(xiàn):Notch受體及其配體Delta1在正常情況下不表達(dá)，而在損傷之后兩者的表達(dá)均上調(diào)。此后Mitsiadis等［28］又對(duì)成人牙齒進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示:Notch2在正常牙髓組織中不表達(dá)，但在損傷修復(fù)過程中有表達(dá);對(duì)于齲損牙，Notch2表達(dá)于齲損下方的成牙本質(zhì)細(xì)胞以及牙髓組織的炎性細(xì)胞和血管中，而降解的成牙本質(zhì)細(xì)胞中不表達(dá)Notch2;對(duì)于機(jī)械損傷牙，在蓋髓后9周可見修復(fù)性牙本質(zhì)的形成，Notch2亦表達(dá)于損傷附近的牙本質(zhì)和牙髓以及血管結(jié)構(gòu)中，而在損傷稍遠(yuǎn)處和遠(yuǎn)離損傷部位的成牙本質(zhì)細(xì)胞中Notch2呈陰性表達(dá)，但在前成牙本質(zhì)細(xì)胞和血管中Notch2呈陽性表達(dá)。Lovschall等［29］用氫氧化鈣對(duì)成年大鼠上頜磨牙的機(jī)械損傷模型進(jìn)行蓋髓術(shù)發(fā)現(xiàn):術(shù)后1 d，Notch基因表達(dá)有所提高，但在3 d時(shí)出現(xiàn)下降;其中Notch1在靠近損傷部位的個(gè)別前成牙本質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)升高，Notch2在被冠部成牙本質(zhì)細(xì)胞包圍的牙髓基質(zhì)中表達(dá)升高;Notchl和Notch3在血管周圍細(xì)胞中表達(dá)升高。另外，在牙髓損傷區(qū)附近有少量的Notch配體表達(dá)增加，其中Delta1表達(dá)于牙本質(zhì)墻，而Jagged1表達(dá)于牙髓基質(zhì)，Notch信號(hào)的下游靶基因Hes1沿著損傷區(qū)分布，并且靠近牙本質(zhì)層。以上研究結(jié)果說明，Notch信號(hào)可在牙髓損傷時(shí)被激活。馬亮等［30］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)過任何處理的大鼠牙髓組織中Notch2表達(dá)完全為陰性;而機(jī)械損傷則能激活大鼠牙髓組織內(nèi)的Notch信號(hào)，其表達(dá)水平與牙髓炎癥和組織修復(fù)反應(yīng)伴行并呈動(dòng)態(tài)變化，表現(xiàn)為:在3 d時(shí)，在牙髓炎癥反應(yīng)區(qū)的間充質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)中出現(xiàn)Notch2的弱陽性表達(dá)，表達(dá)部位主要位于牙髓成纖維細(xì)胞中;5 d時(shí)，在新生毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞中Notch2呈強(qiáng)陽性表達(dá)，在靠近損傷區(qū)的成牙本質(zhì)下層細(xì)胞中Notch2的陽性表達(dá)增強(qiáng)并達(dá)到高峰;值得指出的是，當(dāng)牙髓損傷后在終末分化的成牙本質(zhì)細(xì)胞中同樣有Notch2表達(dá)，且其表達(dá)強(qiáng)度在7 d時(shí)達(dá)到高峰，14 d時(shí)基本消失。以上結(jié)果提示，Notch2在成牙本質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)激活可能與其調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)。

細(xì)胞凋亡不僅是牙齒發(fā)育形成過程中的重要生理機(jī)制，同時(shí)還參與牙髓組織對(duì)外源性損傷和刺激的修復(fù)反應(yīng)。一旦發(fā)生牙髓損傷，就會(huì)出現(xiàn)相關(guān)細(xì)胞凋亡，而且成牙本質(zhì)細(xì)胞層的凋亡顯著高于其他牙髓細(xì)胞。Mitsiadis等［31］分別對(duì)正常牙、齲損牙以及受機(jī)械損傷后的牙齒進(jìn)行凋亡檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，正常牙的成牙本質(zhì)細(xì)胞層偶見凋亡，損傷和齲損牙的成牙本質(zhì)細(xì)胞層則出現(xiàn)局部凋亡細(xì)胞的增多，表現(xiàn)為:機(jī)械損傷后，損傷部位下方被吸卷入牙本質(zhì)小管的成牙本質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)大量凋亡，并在損傷附近的一些單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中也可見到細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，而遠(yuǎn)離損傷部位的成牙本質(zhì)細(xì)胞則未出現(xiàn)凋亡;在齲損牙中，受細(xì)菌感染的牙本質(zhì)下方的成牙本質(zhì)細(xì)胞、前成牙本質(zhì)細(xì)胞和一些牙髓成纖維細(xì)胞均出現(xiàn)凋亡。Saito等［32］對(duì)小鼠磨牙進(jìn)行備洞后觀察發(fā)現(xiàn)，在備洞后12～24 h時(shí)，受損傷牙本質(zhì)下方的牙本質(zhì)細(xì)胞和前成牙本質(zhì)細(xì)胞均出現(xiàn)降解和凋亡，牙髓組織的中央也可見到凋亡陽性染色;備洞后2～14 d時(shí)，可見牙髓干細(xì)胞發(fā)生增殖、遷移，并分化為成牙本質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞，進(jìn)而形成修復(fù)性牙本質(zhì)。

Mitsiadis等［27］還發(fā)現(xiàn)，在成年大鼠磨牙牙周機(jī)械損傷區(qū)可檢測(cè)到 Notch1、2的表達(dá);其中Notch1微弱表達(dá)于一些牙槽骨的骨細(xì)胞，而Notch2在牙槽骨中幾乎不表達(dá)，但在牙周膜的近損傷區(qū)的細(xì)胞中有Notch2的強(qiáng)陽性表達(dá)，并成為牙周損傷修復(fù)中的主要受體。以上結(jié)果提示，Notch信號(hào)在牙周組織的損傷修復(fù)過程中也有重要作用，但其具體作用有待進(jìn)一步研究。

2.3 Notch信號(hào)與口腔腫瘤細(xì)胞凋亡

有研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)可能參與牙源性上皮性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，因?yàn)樵谘涝葱憎[狀細(xì)胞瘤和成釉細(xì)胞瘤中均可檢測(cè)到Notch受體(Notch1、3、4)及其配體(Jagged1 和 Delta1)的表達(dá)［33］;尤其是Notch4出現(xiàn)高表達(dá)，可能與成釉細(xì)胞瘤細(xì)胞的組織特異性的獲得有很大的關(guān)系［34］;而且Notch1的活化還可引起成釉細(xì)胞瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯，并進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的凋亡［35］。對(duì)于舌癌的研究表明:Notch1、Notch3、Jagged1和 Jagged2在舌癌中均有高表達(dá)［36］;而抑制舌癌細(xì)胞中Notch信號(hào)可以促進(jìn)其凋亡［37］。另有研究發(fā)現(xiàn)，γ分泌酶抑制劑DAPT能夠抑制舌癌Tca8113細(xì)胞中Notch1的活性并下調(diào)Notch靶基因Hes－1的表達(dá);同時(shí)還通過下調(diào)抗凋亡蛋白 Bcl－2的表達(dá)、上調(diào)凋亡蛋白Caspase－3的表達(dá)而誘導(dǎo)G0－G1期細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡;DAPT作用下Notch靶基因Hes－1和凋亡Caspase－3分別呈劑量依賴性減少和增加，提示DAPT可能部分通過調(diào)節(jié)Notch1和Caspase－3而發(fā)揮腫瘤抑制作用;此外，用Jagged1的RNA干擾慢病毒載體使之下調(diào)Jagged1基因和蛋白的表達(dá)后，可抑制舌癌cal－27細(xì)胞的Notch信號(hào)，從而使細(xì)胞的克隆形成率、增殖活性和S期細(xì)胞比率下降，凋亡率升高，成瘤能力下降［38］。

綜述所述，Notch信號(hào)參與多種細(xì)胞的凋亡(包括生理性和病理性的)調(diào)控過程，對(duì)于不同的細(xì)胞類型、在不同內(nèi)外環(huán)境下，Notch信號(hào)對(duì)凋亡的調(diào)控方向和調(diào)控機(jī)制也存在差異。目前，關(guān)于Notch信號(hào)與細(xì)胞凋亡的研究多集中在發(fā)育和腫瘤方面，而在口腔醫(yī)學(xué)中的研究資料相對(duì)較少。雖然已有證據(jù)表明，在牙齒發(fā)育、牙齒損傷與修復(fù)過程、以及口腔腫瘤中均有Notch信號(hào)的參與并可能與細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)，但二者的關(guān)系及其作用機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

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