藥物化學(xué)教學(xué)心得淺論

湯建 李紅霞 楊永青 周愛華

摘要：從課程的同步教學(xué)、緊跟學(xué)科發(fā)展前沿、多元化教學(xué)以及基礎(chǔ)與重點(diǎn)兼顧等四個方面論述藥物化學(xué)教學(xué)方法，提高藥物化學(xué)課的授課質(zhì)量進(jìn)行探討。

關(guān)鍵詞：藥物化學(xué);同步教學(xué);教學(xué)方法

中圖分類號：G642.0 ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? ? 文章編號：1674-9324（2015）18-0154-02

隨著化學(xué)技術(shù)和生物技術(shù)的發(fā)展，藥學(xué)進(jìn)入了快速發(fā)展的階段，在目前的大藥學(xué)背景下，藥物化學(xué)已成為醫(yī)藥學(xué)及其相關(guān)專業(yè)的核心基礎(chǔ)課程。藥物化學(xué)作為一門專業(yè)，闡明藥物的化學(xué)穩(wěn)定性和藥物分子與機(jī)體細(xì)胞之間相互作用規(guī)律，目標(biāo)是研發(fā)新藥;但作為一門藥學(xué)學(xué)科的基礎(chǔ)性專業(yè)課，是以構(gòu)效關(guān)系和藥效、藥代為重心。在幾年來的藥物化學(xué)授課的基礎(chǔ)上，加以學(xué)生和同事的反饋，擬從以下幾個方面討論藥物化學(xué)的授課體會。

一、與藥理學(xué)同步教學(xué)

在教材內(nèi)容上雖有各自的偏重，但相關(guān)內(nèi)容有相通之處，章節(jié)的編排也類似：藥物化學(xué)教材[2]中有中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（鎮(zhèn)靜催眠藥、抗精神病藥、鎮(zhèn)痛藥等）、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物（腎上腺素受體激動劑、局麻藥等）、循環(huán)系統(tǒng)藥物、消化系統(tǒng)藥物、抗菌藥、抗病毒以及抗腫瘤等章節(jié)，藥理學(xué)教材[2]中也有相通的章節(jié)編排。只是藥物化學(xué)教材中，以化學(xué)和構(gòu)效關(guān)系為重心，而藥理學(xué)教材重在介紹藥理、臨床、作用機(jī)制、代謝等內(nèi)容。因此在藥物化學(xué)教學(xué)中，加強(qiáng)藥理學(xué)的互動、溝通，有利于學(xué)生加深理解、掌握教學(xué)內(nèi)容、提高教學(xué)效率。如：外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物中，作用于腎上腺素受體藥物的學(xué)習(xí)中，如果不對α，β受體的生理作用有所了解，則難以準(zhǔn)確、深入地理解其作用機(jī)制，簡單地學(xué)習(xí)化學(xué)結(jié)構(gòu)和臨床藥效，反而會混淆;結(jié)合藥理學(xué)的教學(xué)，先讓學(xué)生學(xué)習(xí)腎上腺素受體的分布、藥理、機(jī)制應(yīng)答等方面的內(nèi)容，然后講解化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系，則容易理解和掌握?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式生物活性的物質(zhì)基礎(chǔ)，藥物化學(xué)可以從結(jié)構(gòu)上解釋藥物活性。當(dāng)然，藥物化學(xué)和藥理學(xué)的編排順序不盡一致，所以可以適當(dāng)調(diào)整授課順序，因?yàn)樗幬锘瘜W(xué)和藥理學(xué)的各章節(jié)之間具有比較強(qiáng)的獨(dú)立性，調(diào)整先后順序不至于有較大影響。盡量做到藥物化學(xué)和藥理學(xué)的同步授課，使兩門課相互貫通，彼此照應(yīng)。

二、跟蹤前沿，兼顧歷史

醫(yī)藥學(xué)科發(fā)展迅猛：新的藥物靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn);新的藥物作用機(jī)制被闡明，甚至對教科書已有的觀點(diǎn)或理論進(jìn)行修正;每年都有二三十個左右的新藥（NCE）上市。這對藥物化學(xué)課程的講授提出了挑戰(zhàn)，應(yīng)該獲取課本以外的最新研究內(nèi)容，掌握相關(guān)最新研究動態(tài)。比如在介紹神經(jīng)退行性疾病治療藥物時，目前的教材收錄的治療阿爾茨海默癥的藥物主要是針對乙酰膽堿酯酶抑制劑，如鹽酸多奈哌齊、石杉堿甲等，但現(xiàn)在基于抗神經(jīng)炎癥和Tau蛋白過度磷酸化的藥物研究非常受重視;抗腫瘤藥物研發(fā)是目前最為活躍的領(lǐng)域，每年都有新的抗癌藥上市，無論是作用機(jī)理還是作用靶標(biāo)都超過了教材收錄的范圍，在講解經(jīng)典的抗癌藥物的同時，要補(bǔ)充一些代表抗癌藥物研發(fā)前沿的新藥或在研藥物：針對腫瘤血管的抗癌藥（Avastin），針對信號通路的抗癌藥物（Cyclopamine）[7]?？梢赃m度補(bǔ)充這方面的最新研究進(jìn)展，使學(xué)生對藥物化學(xué)這門課程有更深更寬層面的了解。

藥物化學(xué)發(fā)展從阿司匹林的合成開始，已有100多年的歷史，既有阿司匹林這樣的百年老藥，也有上市后旋即退出醫(yī)療市場的不成熟藥物，但每個藥物的背后都有一個值得關(guān)注的勵志故事：或按部就班，反復(fù)優(yōu)化如沙坦類藥物和頭孢類藥物，或偶然發(fā)現(xiàn)，幸運(yùn)得到如利多卡因、青霉素G。藥物的發(fā)現(xiàn)需要藥學(xué)家的嚴(yán)謹(jǐn)、細(xì)致的工作態(tài)度，善于發(fā)現(xiàn)新事物、新現(xiàn)象的敏銳洞察力，在講授藥物化學(xué)課程時，結(jié)合具體藥物適當(dāng)?shù)夭迦胂嚓P(guān)的“歷史故事”，既可以加深印象和學(xué)習(xí)興趣，又可以讓學(xué)生認(rèn)識到新藥研發(fā)的“不易”和“易”。如：弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，Domagk發(fā)現(xiàn)磺胺抗菌藥，從57個異蘆竹堿類衍生物中篩選出局麻藥利多卡因，從300多個吲哚類衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥吲哚美辛，Bruce D. Roth 31歲既發(fā)現(xiàn)迄今為止最暢銷的藥物——阿伐他汀以及何大一發(fā)明“雞尾酒療法”等“幸運(yùn)”案例，讓學(xué)生了解新藥研發(fā)的魅力，學(xué)生喜歡藥物化學(xué)這門課，同時吸引更多優(yōu)秀學(xué)生從事藥物研究工作。另一方面。也要展示新藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)的一面：如輝瑞公司研發(fā)的伐地昔布（Valdecoxib）和默克公司研發(fā)的羅非昔布（Rofecoxib）因增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，被FDA要求退市。

三、多元化教學(xué)

目前高校中普遍重視科研，教學(xué)上用時用力勢必減少。但本科教學(xué)關(guān)乎學(xué)生的未來，也是高校的基石，作為講師應(yīng)從學(xué)生的角度和學(xué)校長遠(yuǎn)發(fā)展的角度，堅(jiān)守高質(zhì)量教學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)。

1.精心準(zhǔn)備，熱情表達(dá)。根據(jù)學(xué)生和同行的反饋，精心制作課件，并做好課前的準(zhǔn)備工作。不僅需要補(bǔ)充前沿的內(nèi)容，還要在重點(diǎn)和學(xué)生反映的難點(diǎn)上下功夫，合理設(shè)計(jì)藥化課件、改變講課角度，使學(xué)生易于接受。利用網(wǎng)絡(luò)資源，學(xué)習(xí)國內(nèi)外優(yōu)秀同行的授課經(jīng)驗(yàn)，揚(yáng)長避短，精益求精。對于一些難以理解的藥物作用機(jī)制，可以利用PPT的動畫效果或flash制作動態(tài)課件。如：在解釋抗癌藥物順鉑（Cisplatin）作用于DNA的活性機(jī)制時，使用從網(wǎng)絡(luò)下載的視頻CisPlatin-Mechanism of Action，可以非常逼真地演示順鉑作用于DNA的過程，一目了然，印象深刻。還有諸如用鎖鑰比喻解釋虛擬篩選（Virtual Screening），以臥底比喻解釋抗代謝藥物等，讓學(xué)生易于理解。藥物化學(xué)是藥學(xué)院學(xué)生必修的專業(yè)課，學(xué)生自身也比較重視。但仍需要在授課時全身心地投入，張弛有度，重點(diǎn)突出，在一種良性互動的氣氛中完成授課。

2.前后呼應(yīng)，適當(dāng)調(diào)整。目前的藥物化學(xué)教材比較成熟，但畢竟是靜止的教材。在講課時可以適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行總結(jié)、對比。比如，講解抗心律失常藥物時可以與局麻藥聯(lián)系起來。因?yàn)檫@兩種藥物有共同的作用靶點(diǎn)——Na+通道[1，2]，并且有些局麻藥具有良好的抗心律失常作用;而抗心律失常藥普魯卡因胺就是優(yōu)化局麻藥普魯卡因時發(fā)現(xiàn)的電子等排體。學(xué)習(xí)β受體阻滯劑（普萘洛爾等）時，對照β2受體激動劑（沙丁胺醇等），使學(xué)生從同一受體的激動和抑制正反兩方面理解;在介紹非甾體抗炎藥時，對照甾體抗炎藥（糖皮質(zhì)激素藥）。在介紹NO供體藥物（硝酸甘油等）時，補(bǔ)充一些NO抑制劑（抗炎免疫活性化合物）方面的研究進(jìn)展[9]，既可以拓寬知識面，又認(rèn)識到NO在體內(nèi)的含量調(diào)節(jié)是謹(jǐn)慎、敏感的，通過以點(diǎn)帶面，認(rèn)識到藥物的生物活性必須控制在一點(diǎn)的安全范圍內(nèi)，過度地抑制或激活都會產(chǎn)生副作用。這樣的對比和聯(lián)系，既加深印象，又利于總體掌握。

3.結(jié)合實(shí)際、案例教學(xué)。在學(xué)習(xí)布洛芬時，可以補(bǔ)充兒童常用退燒藥美林的相關(guān)資料。結(jié)合日常用藥學(xué)習(xí)藥物化學(xué)，既可以加深理解，又有一定的指導(dǎo)用藥作用。在學(xué)習(xí)第二章鎮(zhèn)靜催眠藥時，將唑侖類藥物與誤傳甚廣的迷幻藥（被施藥后一段時間內(nèi)失去自制力，而受外人控制）聯(lián)系起來，既提高學(xué)生的警惕性又起到廓清誤傳的影響。結(jié)合時下發(fā)生的醫(yī)藥事件也是一種不錯的方法。如：2010年講課時，在講授抗腫瘤藥物時結(jié)合博導(dǎo)制售假藥案，實(shí)事求是地評價(jià)，既讓學(xué)生正確了解是件始末，又了解目前藥物研發(fā)面臨的問題;在講授抗HIV藥物時，補(bǔ)充N Engl JMed報(bào)道的一種復(fù)方藥Truvada，因?yàn)樗幮?qiáng)烈而留下深刻印象;在講授抗病毒藥物時結(jié)合H5N1和H7N9的社會熱點(diǎn)講解，可以大大加深學(xué)生的印象。

4.強(qiáng)化實(shí)踐教學(xué)。藥物構(gòu)效關(guān)系是藥物化學(xué)課程中比較重要的知識點(diǎn)，如果僅僅是記憶教材上總結(jié)的規(guī)律，難以有深刻的理解。適當(dāng)補(bǔ)充特殊的案例或目前正在進(jìn)行的藥化研究成果，鮮活的教學(xué)實(shí)例對學(xué)生的影響要明顯優(yōu)于教材。在講解新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)章節(jié)中的脂水平衡常數(shù)時，筆者結(jié)合自己正在進(jìn)行的利莫那班類似物的研究結(jié)論：引入-OH后再進(jìn)行酯化，既可以增加生物利用度，又降低血腦通透率，降低中樞神經(jīng)毒副作用。實(shí)例說明改善藥物的脂水平衡對藥效和藥物副作用的影響。

同時鼓勵學(xué)生對教材中的藥物合成路線提出補(bǔ)充，自行設(shè)計(jì)或查閱資料，只要合成路線合理就可以采用，這一點(diǎn)在平常的學(xué)習(xí)和考試中都是可以接受的。藥物化學(xué)是理論與實(shí)踐并重的學(xué)科，不能鼓勵學(xué)生以記憶和背誦的形式學(xué)習(xí)這門課。

四、基礎(chǔ)扎實(shí)，重點(diǎn)突出

目前，藥學(xué)學(xué)科發(fā)展迅猛，藥物化學(xué)教材也是頗多，在教學(xué)時需要根據(jù)所在學(xué)院的具體定位和學(xué)生基礎(chǔ)，選用合適的教材。教材內(nèi)容充分，收錄的藥物繁多，因此在教學(xué)時既要掌握扎實(shí)基礎(chǔ)，又要選擇代表性的藥物或知識重點(diǎn)講深、講透。如局麻藥普魯卡因，既是臨床常用藥，又是天然產(chǎn)物研發(fā)新藥的突出代表，因此在學(xué)習(xí)時，不僅介紹作用機(jī)理、臨床藥效，還著重介紹從可卡因到普魯卡因的研發(fā)歷程。抗生素發(fā)展迅速，教材中收錄較多的藥物，但在教學(xué)中，總體介紹青霉素和頭孢菌素之后，重點(diǎn)介紹青霉素G和頭孢噻肟鈉，并在介紹過程中對比青霉素和頭孢菌素的結(jié)構(gòu)、藥效、安全性的異同，讓學(xué)生技能掌握抗生素的優(yōu)良療效，又能理解安全性的來源。

教師是決定教學(xué)質(zhì)量的關(guān)鍵因素，新的教學(xué)形式對教師提出了較高要求，不僅要有理論基礎(chǔ)知識，更要有專業(yè)經(jīng)驗(yàn)和科研背景，既要做知識的傳授者，更要做學(xué)習(xí)的引導(dǎo)者，培養(yǎng)學(xué)生的學(xué)習(xí)能力和創(chuàng)新能力。藥物化學(xué)是一門既有“深度”又有“寬度”的課程，作為藥學(xué)領(lǐng)域的專業(yè)性基礎(chǔ)課，是藥學(xué)學(xué)生必修科目，既要求學(xué)生掌握基礎(chǔ)，又要培養(yǎng)學(xué)生具備新藥研發(fā)的初步意識，這是培養(yǎng)學(xué)生學(xué)習(xí)能力和創(chuàng)新能力的良好契機(jī)和平臺，也敦促教師努力提高教學(xué)水平。

參考文獻(xiàn)：

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