轉(zhuǎn)錄共激活分子PGC－1α與肥胖者減體重研究現(xiàn)狀的探討

林文弢，吳菊花，鞠麗麗，翁錫全，徐國(guó)琴

(1.廣州體育學(xué)院;廣東廣州 510500;2.上海體育學(xué)院，上海 200438)

肥胖及其并發(fā)癥的發(fā)病率顯著上升，嚴(yán)重威脅人類身體健康，已成為全球性問(wèn)題。而靜坐不動(dòng)往往易導(dǎo)致代謝緩慢，脂肪累積，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖發(fā)生率增加［1］。同時(shí)，研究顯示肥胖人群對(duì)于運(yùn)動(dòng)的傾向性更低。此外，缺乏運(yùn)動(dòng)和肥胖對(duì)于慢性疾病發(fā)生而言，兩者是非直接相關(guān)的危險(xiǎn)因素。事實(shí)上，缺乏運(yùn)動(dòng)往往會(huì)導(dǎo)致患有慢性疾病的患者身體狀況更加惡化，而與患者的BMI并未關(guān)系。因此，作為一種單獨(dú)的危險(xiǎn)因素，缺乏足夠運(yùn)動(dòng)往往會(huì)加劇肥胖所致的惡化狀況［1］。確切而言，一個(gè)多世紀(jì)前，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn):在肥胖狀態(tài)下，肥胖組織會(huì)分泌出高濃度的“脂肪細(xì)胞因子”［2，3］，無(wú)論在嚙齒動(dòng)物或者人類身上都已得到證實(shí)［4］。由此，我們推測(cè)，缺乏運(yùn)動(dòng)與肥胖兩者間，在某些特殊分子機(jī)理研究中存在負(fù)相關(guān)作用，肥胖與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活分子1α(PGC－1α)可能存在有負(fù)相關(guān)作用。而進(jìn)行持久有效地控制體重，則需要多種方案，例如藥物治療，運(yùn)動(dòng)減重，或者飲食干預(yù)等手段。如何高效對(duì)肥胖患者進(jìn)行體重控制，這可能會(huì)成為日后許多學(xué)者著眼之處。PGC－1α是目前所發(fā)現(xiàn)的一種新型轉(zhuǎn)錄共激活因子，主要介導(dǎo)于骨骼肌對(duì)耐力運(yùn)動(dòng)的一些適應(yīng)性反應(yīng)，是耐力性運(yùn)動(dòng)控制體重的一個(gè)潛在靶標(biāo)，同時(shí)PGC－1α與棕色脂肪分化等脂肪代謝方面聯(lián)系緊密，本文主要回顧PGC－1α的對(duì)機(jī)體的調(diào)節(jié)適應(yīng)性，調(diào)節(jié)新陳代謝和提高骨骼肌產(chǎn)熱能力，以及在棕色脂肪分化中所起的作用，為研究高效控制體重的學(xué)者提供一定理論參考。

1 轉(zhuǎn)錄共激活分子PGC－1α及作用

PGC－1α是PPARγ的轉(zhuǎn)錄共激活因子［5］，包含1個(gè) RNA結(jié)合域及2個(gè)富含絲氨酸及精氨酸殘基的RS區(qū)域，可與RNA聚合酶II的C末端區(qū)相互作用。PGC－1α還含有可被蛋白激酶－A磷酸化的3個(gè)位點(diǎn)及1個(gè)介導(dǎo)核受體與輔助活化因子相互作用的LXXLL域。PGC－1α的N末端轉(zhuǎn)錄活性區(qū)，是與幾種轉(zhuǎn)錄因子相互作用的區(qū)域:其在核內(nèi)以多種蛋白復(fù)合體的形式存在，可作用于多種核受體，如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)、雌激素相關(guān)受體(ERRs)、肝細(xì)胞核因子 4α(HNF4α)等，以及其他一些轉(zhuǎn)錄因子，包括核呼吸因子(NRFs)等來(lái)完成細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，這些結(jié)構(gòu)特征決定了PGC－1α能夠參與多種組織的能量代謝過(guò)程，是機(jī)體新陳代謝中的一個(gè)重要分子。

PGC－1α具有組織表達(dá)特異性特點(diǎn)，主要表達(dá)于線粒體豐富的組織，比如骨骼肌、脂肪、心臟及肝腎等能量要求高，線粒體豐富的組織，而其他組織表達(dá)較少或者沒(méi)有，促進(jìn)線粒體生成，對(duì)于脂肪酸氧化起著重要調(diào)控作用，參與糖代謝、脂代謝，參與到多種促進(jìn)機(jī)體適應(yīng)性產(chǎn)熱的活動(dòng)中，是治療糖尿病、肥胖等代謝類疾病的新靶點(diǎn)［6］。PGC－1α參與線粒體生物合成、提高線粒體呼吸與氧化功能，調(diào)節(jié)適應(yīng)性產(chǎn)熱、增加能量消耗、骨骼肌纖維類型轉(zhuǎn)化等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。PGC－1α參與肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝，從而減少脂肪在肝臟中的沉積。PGC－1α參與骨骼肌中脂肪酸氧化。PGC－1α依賴于細(xì)胞類型從而激活解耦聯(lián)蛋白的表達(dá)，增加整體呼吸能力、調(diào)節(jié)適應(yīng)性產(chǎn)熱，并促進(jìn)線粒體合成及與呼吸作用相關(guān)基因的表達(dá)，增加能量消耗，減少肥胖的發(fā)生。PGC－1α通過(guò)調(diào)節(jié)包括PPARγ、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)、雌激素受體(ERRα)、核呼吸因子(NRF－1、NRF－2)等細(xì)胞因子，進(jìn)而影響線粒體生成和脂肪酸氧化;PGC－1α除了對(duì)線粒體生成起到重要調(diào)控作用外，對(duì)某些脂肪酸代謝酶表達(dá)也具有重要調(diào)控作用。在骨骼肌中，調(diào)控脂肪酸合成或氧化代謝關(guān)鍵酶有肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT－1)，中鏈?；o酶A脫氫酶(MCAD)，這兩種分子是調(diào)控長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體的重要酶，在脂肪酸氧化中起著重要作用。PGC－1α可以調(diào)控脂CPT－1及 MCAD［7］;PGC－1α 還可以促進(jìn)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(FAT/CD36)表達(dá)，而FAT/CD36在骨骼肌中的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中起著重要作用，影響骨骼肌中的脂肪酸代謝［8］;解偶聯(lián)蛋白3(UCP3)是解偶聯(lián)蛋白(UCP)家族蛋白成員之一，通過(guò)氧化磷酸化促進(jìn)ATP合成，促進(jìn)脂肪酸氧化，并有促進(jìn)生熱的功能。UCP3生理水平的 過(guò)表達(dá)，表明小鼠骨骼肌脂肪酸氧化增強(qiáng)［9］。PGC－1α可以上調(diào)UCP3在骨骼肌的表達(dá)，進(jìn)而有利于骨骼肌中的脂肪酸氧化［10］。研究發(fā)現(xiàn)［11］，PGC－1α可調(diào)控由骨骼肌分泌的含III型纖連蛋白域蛋白5(FNDC5)和irisin，進(jìn)而通過(guò)調(diào)節(jié)骨骼肌內(nèi)脂肪酸代謝，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)代謝類疾病(如肥胖等)的有益影響。

2 轉(zhuǎn)錄共激活分子PGC－1α控體重作用機(jī)制的探討

2． 1 轉(zhuǎn)錄共激活分子 PGC－1α增強(qiáng)棕色脂肪生熱功能

脂肪細(xì)胞是機(jī)體能量平衡調(diào)節(jié)的重要組成部分之一，并由于自身固有的儲(chǔ)存過(guò)剩能量的功能，因而在肥胖形成中起到關(guān)鍵作用。脂肪組織由兩種不同類型脂肪細(xì)胞構(gòu)成:白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體能量過(guò)剩時(shí)，白色脂肪細(xì)胞以甘油三酯形式儲(chǔ)存為脂肪，當(dāng)機(jī)體饑餓狀態(tài)下，白色脂肪細(xì)胞則以游離脂肪酸形式釋放供能。與之相比，棕色脂肪進(jìn)行甘油三酯氧化供能，釋放熱量，即機(jī)體進(jìn)行生熱作用［12］，可為嚙齒動(dòng)物和其他哺乳動(dòng)物寒提供一個(gè)生熱保護(hù)。棕色脂肪在成人機(jī)體中的重要性，尚未得到清晰認(rèn)識(shí)，同時(shí)，部分研究發(fā)現(xiàn)在成人機(jī)體中存在著一些功能性的棕色脂肪。目前，研究熱點(diǎn)多集中于棕色脂肪在嚙齒動(dòng)物中的減肥作用［13］。由于棕色脂肪可通過(guò)線粒體呼吸酶—解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)的生熱作用，將甘油三酯氧化供能，以熱能形式散掉，減少ATP儲(chǔ)存，因此，棕色脂肪可降低肥胖發(fā)生率［14，15］。

可調(diào)控棕色脂肪的轉(zhuǎn)錄因子包括過(guò)氧化物酶體增殖物受體激活受體γ(PPARγ)［16］，過(guò)氧化物酶體增殖物受體激活受體α(PPARα)［17］，甲狀腺受體，激活轉(zhuǎn)錄因子 2(ATF －2)等。可共調(diào)控棕色脂肪的因子包括RIP140，PRDM16［18］，轉(zhuǎn)錄共激活因子PGC－1α等。PPARγ可直接促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，使白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為棕色脂肪細(xì)胞，而PGC－1α作為PPARγ的轉(zhuǎn)錄共激活因子，可促使PPARγ表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化。研究顯示，PGC－1α并未直接促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞生成，而在棕色脂肪進(jìn)行生熱作用時(shí)，對(duì)UCP1等生熱基因進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而促進(jìn)生熱功能進(jìn)行［19］。冷暴露或者服用cAMP制劑時(shí)，PGC－1α可上調(diào)UCP1和部分棕色脂肪基因選擇性表達(dá)，增強(qiáng)棕色脂肪生熱功能［19］。由于棕色脂肪中富含線粒體，因此，在線粒體生成與棕色脂肪分化過(guò)程中，PGC－1α必不可少。雖然PGC－1α對(duì)于脂肪細(xì)胞分化并非必不可缺，但PGC－1α對(duì)于棕色脂肪表型發(fā)展具有重要作用，是棕色脂肪分化中一個(gè)重要影響因子［19］。同時(shí)，PGC－1α可誘導(dǎo) UCP1、Dio2基因表達(dá)和線粒體生成，而后兩者則決定棕色脂肪細(xì)胞的特異性分化。然而，有學(xué)者研究［20］發(fā)現(xiàn)，對(duì)白色脂肪細(xì)胞CV－1進(jìn)行含有PGC－1α腺病毒轉(zhuǎn)染后，該細(xì)胞不僅具有白色脂肪細(xì)胞自身所具有的功能，同時(shí)也增加了棕色脂肪細(xì)胞所有具有的功能，表明PGC－1α促使白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為棕色脂肪細(xì)胞。目前，對(duì)于PGC－1α在脂肪細(xì)胞分化和棕色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化的研究機(jī)制中尚存在爭(zhēng)議，但是，無(wú)論何種研究均進(jìn)一步證明PGC－1α在脂肪細(xì)胞分化、棕色脂肪生熱功能中起著重要作用，然而，機(jī)理尚不清楚，仍需我們進(jìn)一步深入研究探討。

以上研究表明，誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化可能會(huì)成為控制體重研究的一個(gè)新方向，而PGC －1α在白色脂肪細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中起重要作用，針對(duì)飲食習(xí)慣所造成的體重過(guò)重或者肥胖，研究者可將PGC－1α作為一個(gè)控制體重，減少肥胖的新型藥劑研究分子進(jìn)一步深入研究，未來(lái)，其可能也是未來(lái)減肥藥物研究的一個(gè)新靶點(diǎn)，可為肥胖治療提供新型的藥物。

2． 2 轉(zhuǎn)錄共激活分子PGC－1α調(diào)節(jié)骨骼肌脂代謝，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞產(chǎn)熱

PGC－1α是適應(yīng)性鍛煉的樞紐，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)機(jī)體PGC－1α生成增加。運(yùn)動(dòng)促使骨骼肌收縮，骨骼肌收縮可活化更多級(jí)聯(lián)信號(hào)，最終增強(qiáng)PGC－1α的表達(dá)水平與活性。AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)與p38絲裂原活化蛋白激酶類在骨骼肌收縮時(shí)，都會(huì)反應(yīng)性磷酸化［21］，隨之活化PGC －1α。適當(dāng)運(yùn)動(dòng)也可通過(guò)去乙?；饔?，進(jìn)而活化PGC －1α［22］，包括通過(guò)SIRT1(沉默交配型信息調(diào)節(jié)子2同源1)［22］在內(nèi)的幾種機(jī)制可通過(guò)調(diào)節(jié)去乙?；?，或者通過(guò)排除胞核乙?；D(zhuǎn)移酶GCN5抑制乙?；饔茫?3］，進(jìn)而作用于PGC －1α，改變PGC－1α活性。由此，我們可推測(cè)骨骼肌中的PGC －1α可隨著骨骼肌收縮發(fā)生不同變化，而PGC－1α生成多少及其活性高低可能在骨骼肌代謝中起著重要作用。

骨骼肌受內(nèi)分泌器官調(diào)節(jié)，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)后，骨骼肌可釋放肌細(xì)胞因子［24］。然而，PGC －1α是否參與肌細(xì)胞因子的生成與釋放?在功能喪失小鼠的PGC－1α基因表達(dá)的研究中，小鼠骨骼肌表現(xiàn)出系統(tǒng)性、低水平、慢性炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α循環(huán)升高的特點(diǎn)［25］，由此可推斷PGC －1α對(duì)于肌細(xì)胞因子的生成與釋放有著重要影響。然而，是否PGC－1α的異位表達(dá)反過(guò)來(lái)削弱了肌肉細(xì)胞因子的合成與釋放，目前尚未得到證實(shí)。由此，我們可推測(cè)在骨骼肌脂代謝過(guò)程中，PGC－1α可能起著重要橋梁作用。PGC －1α可協(xié)調(diào)骨骼肌新陳代謝，并增強(qiáng)其代謝活性。在增強(qiáng)其新陳代謝基礎(chǔ)上，PGC－1α對(duì)骨骼肌的影響廣泛，可協(xié)調(diào)增大以下介質(zhì):脂質(zhì)氧化(MCAD，CPT1)、檸檬酸合成酶和氧化磷酸化(復(fù)合物I至IV的亞基)［26］。PGC －1α調(diào)節(jié)其過(guò)程十分重要，因?yàn)檫^(guò)度或失衡的氧化代謝均會(huì)損害胰島素敏感度;PGC－1α顯著減少，脂肪酸釋放入血液循環(huán)并導(dǎo)致胰島素抵抗［27］，由此，我們可推測(cè)PGC－1α在脂代謝中具有關(guān)鍵作用，而在肥胖人群中，脂代謝往往易發(fā)生紊亂，未來(lái)，PGC－1α可能會(huì)成為治療脂代謝紊亂的一個(gè)新靶點(diǎn)。

PGC－1α可抑制脂肪酸合成過(guò)程中過(guò)度激活的脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)所帶來(lái)的負(fù)面影響。PGC－1α可升高脂抑制因子的氧化水平(ACC2)，ROS生成拮抗劑(解偶聯(lián)蛋白3和腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體)，以及ROS－解毒酶［28］。由于PGC－1α整體基因表達(dá)模式尚不清楚，但脂肪酸的氧化水平升高和線粒體膜增強(qiáng)對(duì)其有潛在的影響［28］。因此，平衡PGC－1α對(duì)增加脂肪酸β－氧化及其后的循環(huán)和氧化磷酸化具有重要調(diào)節(jié)作用。脂肪酸氧化和氧化負(fù)調(diào)節(jié)，通過(guò)PGC－1α磷酸化增強(qiáng)新陳代謝的靈活性和抑制過(guò)度氧［28］。

機(jī)體重要的耗能方式之一即適應(yīng)性產(chǎn)熱，而哺乳類動(dòng)物的適應(yīng)性產(chǎn)熱主要發(fā)生在骨骼肌和棕色脂肪中，而PGC－1α在骨骼肌和棕色脂肪的產(chǎn)熱耗能過(guò)程中發(fā)揮重要作用，機(jī)制在于:一、線粒體合成增加，PGC －1α與核呼吸因子(NRFs)結(jié)合，促進(jìn)線粒體轉(zhuǎn)錄因子激活，而線粒體轉(zhuǎn)錄因子是參與線粒體合成的關(guān)鍵因子，終促使線粒體生成增加，細(xì)胞呼吸加快，產(chǎn)熱增多;二、提高線粒體β氧化和線粒體解偶聯(lián)呼吸，PGC－1α可以調(diào)控脂肪酸β氧化中的CPT－1及MCAD［12］。除此之外，PGC－1α也可與PPARγ、維甲酸受體、甲狀腺素受體等等結(jié)合，促進(jìn)視黃醇復(fù)合物生成，進(jìn)而啟動(dòng)UCP－1基因轉(zhuǎn)錄及其轉(zhuǎn)錄后再加工過(guò)程，從而提高線粒體解偶聯(lián)呼吸效率［29］。

PGC －1α可增加葡萄糖攝取和能量物質(zhì)選擇［30］。通過(guò)丙酮酸脫氫酶激酶4(PDK4)抑制丙酮酸脫氫酶復(fù)合物的活性使葡萄糖被轉(zhuǎn)移，以避開(kāi)糖酵解和有氧氧化，進(jìn)而減少乳酸產(chǎn)生，由此，進(jìn)一步證實(shí)葡萄糖氧化率受PGC－1α生成影響。而葡萄糖是用來(lái)補(bǔ)充糖原儲(chǔ)存或作為底物從脂類基因上游參與磷酸戊糖途徑［30］。事實(shí)上，PGC －1α調(diào)控的表達(dá)進(jìn)一步通過(guò)其相互作用的脂肪酸合成酶啟動(dòng)子與肝X受體(LXRa，NR1H3)實(shí)現(xiàn)，PGC－1α驅(qū)動(dòng)基因參與脂質(zhì)酯化反應(yīng)中的表達(dá)成甘油三酯類［30，31］，隨后，骨骼肌內(nèi)脂質(zhì)積累。因此，PGC －1α 主控調(diào)節(jié)是通過(guò)骨骼肌誘導(dǎo)和控制分解代謝和合成代謝途徑。那么是否骨骼肌內(nèi)的PGC－1α在能量消耗中發(fā)揮作用?能量消耗三個(gè)主要組成部分如下:基礎(chǔ)代謝率，飲食誘導(dǎo)的產(chǎn)熱和產(chǎn)熱活動(dòng)。基礎(chǔ)代謝率是指人體完全休息狀態(tài)下消耗的能量。靜坐人群為例，基礎(chǔ)代謝率占約每日總能量消耗的60%;飲食誘導(dǎo)的產(chǎn)熱與消化相關(guān)的能量消耗，約占每日總能量消耗的10－15%;產(chǎn)熱活動(dòng)還需要進(jìn)一步分解成兩個(gè)子部件:非運(yùn)動(dòng)活動(dòng)產(chǎn)熱［32］(包括坐立不安，肌肉張力和姿勢(shì)維護(hù)和日常的其他低級(jí)別的體力活動(dòng)［33］)和運(yùn)動(dòng)相關(guān)的活動(dòng)產(chǎn)熱。參照久坐不動(dòng)狀態(tài)下的能量消耗(即基礎(chǔ)代謝率的總和產(chǎn)熱和非鍛煉活動(dòng)生熱)，并針對(duì)能量消耗鍛煉。骨骼肌約占體重的40% ，在缺乏體力活動(dòng)時(shí)，消耗的能量占總能量的20－30%。PGC －1α可能提高久坐不動(dòng)狀態(tài)下的能量消耗。事實(shí)上，研究表明:表達(dá)PGC－1α的腺病毒肌細(xì)胞在體外能升高耗氧量和質(zhì)子逃逸［34］。PGC －1α 過(guò)度生理活動(dòng)增加小鼠線粒體氧耗［35］。骨骼肌PGC －1α使得能量支出異常［31］，增大肌肉耗氧量可能是過(guò)度溫和地影響整個(gè)身體的能量消耗，但是仍無(wú)法進(jìn)行檢測(cè)或補(bǔ)償。根據(jù)馬爾薩斯定律，久坐不動(dòng)狀態(tài)下PGC －1α產(chǎn)生能量消耗的效果可能很顯著，但也至今沒(méi)有在體內(nèi)找到確鑿的實(shí)例進(jìn)行闡述。但是PGC－1α對(duì)于機(jī)體生熱方面的作用已在眾多研究中得到證實(shí)，未來(lái)研究中，PGC －1α可能會(huì)成為骨骼肌生熱功能研究的一個(gè)重點(diǎn)［36］。

3 結(jié)語(yǔ)

在僅增強(qiáng)局部組織PGC －1α水平情況下，PGC －1α對(duì)控制體重和血糖平衡有積極促進(jìn)作用。針對(duì)PGC －1α，進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動(dòng)鍛煉，在能耐受的水平以達(dá)成能量守恒并發(fā)起代謝循環(huán)，可能對(duì)肥胖、肥胖相關(guān)合并癥和長(zhǎng)期控制體重的有效方法。綜上所述，PGC－1α的作用功能對(duì)于一些慢性疾病，例如肥胖、糖尿病等具有重要影響，研究PGC－1α的生理生化功能將為治療肥胖、糖尿病等相關(guān)疾病提供新的理論依據(jù)，然而，PGC－1α的確切功能及作用機(jī)理尚未完全清楚，比如，PGC －1α在骨骼肌中脂肪酸氧化功能中如何調(diào)節(jié);PGC－1α在白色脂肪向棕色脂肪轉(zhuǎn)化過(guò)程中，是否有其他共同作用因子;PGC－1α是否能夠作為減肥中安全的藥用制劑等等，這些尚待我們進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究。因此，在未來(lái)數(shù)年內(nèi)，PGC －1α可能會(huì)成為慢性疾病機(jī)制研究中的一個(gè)新熱點(diǎn)。

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