中國肝癌肝移植臨床實踐指南（2014版）

中華醫(yī)學會器官移植學分會，中華醫(yī)學會外科學分會移植學組，中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會

據(jù)統(tǒng)計，中國每年超過30萬人死于肝細胞癌（肝癌），占全球肝癌死亡人數(shù)的一半左右。而肝移植被全世界認可為治療終末期肝病的有效手段之一。自20世紀90年代掀起第二次肝移植熱潮以來，我國肝移植事業(yè)發(fā)展迅猛，呈專業(yè)化和規(guī)?；瘧B(tài)勢，在移植數(shù)量和質(zhì)量方面已接近或達到西方發(fā)達國家水平。截至2014年4月，中國肝移植注冊網(wǎng)站登記肝移植26 751例。目前，肝移植在全國范圍內(nèi)已得到廣泛開展，亟待相關(guān)臨床實踐指南來指導全國肝移植工作更規(guī)范、安全、有效地開展。中華醫(yī)學會器官移植學分會、中華醫(yī)學會外科學分會移植學組及中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會組織專家制訂了《中國肝癌肝移植臨床實踐指南（2014版）》（以下簡稱指南），重點闡述肝移植受者選擇標準、術(shù)前降期治療、受者抗病毒治療、受者免疫抑制劑應(yīng)用、術(shù)后腫瘤復發(fā)防治5個部分內(nèi)容。

1 循證醫(yī)學證據(jù)

本指南采用的循證醫(yī)學證據(jù)分級主要參考2001牛津大學循證醫(yī)學中心證據(jù)分級標準（表1），推薦意見強度參考GRADE系統(tǒng)推薦分級等［1-2］。

表1 循證醫(yī)學證據(jù)分級標準

2 肝癌肝移植受者選擇標準（表2）

供肝短缺是世界性難題，故應(yīng)將寶貴的供肝資源優(yōu)先分配給肝移植的最大獲益者。心臟死亡器官捐獻（DCD）是中國目前拓展供肝來源的主要方向，而活體肝移植在有豐富移植經(jīng)驗的醫(yī)療單位已成為一項成熟技術(shù)［3］。1996年，Mazzaferro等提出米蘭標準后，符合米蘭標準的肝癌肝移植受者獲得了長期生存［4-7］。但米蘭標準對肝癌大小和數(shù)目的限制過于嚴格，更重要的是忽略了腫瘤的生物學特性。如果根據(jù)米蘭標準，中國大多數(shù)肝癌患者將失去肝移植機會。近年來國際上涌現(xiàn)出一些新的肝癌肝移植受者選擇標準，如加州大學舊金山分校（UCSF）標準、Up-to-Seven標準等，這些新標準提出的共同目的是擴大受者人群并取得與米蘭標準相似的移植生存率［8-9］。2008年，中國提出的杭州標準是國際上率先引入腫瘤生物學特性和病理學特征的肝移植標準，這是對以往局限于腫瘤形態(tài)學標準的巨大突破。研究結(jié)果證實：無論是尸體肝移植還是活體肝移植，符合杭州標準的肝移植受者均獲得滿意的術(shù)后生存率［10-15］。近年來，對于肝癌切除術(shù)后復發(fā)者，如符合肝移植準入標準，多數(shù)專家主張進行搶救性肝移植；對于肝癌肝移植術(shù)后移植物失功能者，再次肝移植應(yīng)審慎考慮［16-17］。

3 肝癌肝移植術(shù)前降期治療（表3）

肝癌肝移植術(shù)前腫瘤降期治療是通過一系列治療手段，減輕腫瘤負荷，降低分期，使不滿足肝癌肝移植受者選擇標準的患者能夠被納入移植標準，獲得肝移植機會。降期治療主要適用于不符合現(xiàn)有肝癌肝移植標準，且無門靜脈主干或下腔靜脈等大血管侵犯、無遠處轉(zhuǎn)移的肝癌患者［18-21］。降期治療的方法主要有局部消融治療和肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）等［18-19，22］。局部消融治療包括射頻消融（RFA）、微波消融、冷凍消融和經(jīng)皮注射無水乙醇等方法。降期治療的療效采用增強CT和磁共振成像（MRI）檢查結(jié)合甲胎蛋白（AFP）進行評估，評價指標包括腫瘤大小、數(shù)目和AFP水平等［22-28］。目前有研究結(jié)果顯示：多種治療方法的聯(lián)合應(yīng)用可達到更好的降期療效［29］。

表2 肝癌肝移植受者選擇標準的推薦等級

表3 肝癌肝移植術(shù)前降期治療的推薦等級

4 肝癌肝移植受者抗病毒治療（表4）

中國肝癌肝移植受者90%以上與乙型肝炎病毒（HBV）感染相關(guān)。肝移植前HBV載量高以及肝移植后乙型病毒性肝炎（乙肝）復發(fā)的受者，肝癌復發(fā)的風險增加，因此，對乙肝肝移植受者盡早進行抗病毒治療，盡快降低HBV水平，有助于降低肝移植術(shù)后乙肝復發(fā)率，提高受者的長期生存率［30-32］。HBV載量高的等待肝移植患者應(yīng)采用恩替卡韋等強效、高耐藥屏障核苷類似物（nucleostide analogues，NAs）治療。肝移植術(shù)中無肝期應(yīng)給予乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）。肝移植術(shù)后的主要抗病毒治療方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中恩替卡韋或替諾福韋的聯(lián)合方案能更好地預防移植術(shù)后乙肝復發(fā)［33-38］。應(yīng)用無激素免疫抑制方案可降低移植術(shù)后乙肝復發(fā)率［39］。此外也有肝移植患者術(shù)后接種乙肝疫苗預防乙肝復發(fā)的報道，其臨床應(yīng)用尚有爭議［40-42］。中國丙型肝炎病毒（HCV）感染患者呈增多趨勢，HCV RNA陽性患者如肝功能Child-Pugh評分≤7分，術(shù)前宜進行抗病毒治療，移植術(shù)后須經(jīng)病理檢查確認丙型病毒性肝炎 （丙肝）復發(fā)后方可給予抗HCV治療［43］。

表4 肝癌肝移植受者抗病毒治療的推薦等級

5 肝癌肝移植受者免疫抑制劑應(yīng)用（表5）

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）的應(yīng)用是肝移植后肝癌復發(fā)的獨立危險因素［44］。對于肝癌肝移植受者，腫瘤的復發(fā)風險與其侵襲性及機體的免疫功能有關(guān)，受者處于強免疫抑制狀態(tài)時其免疫監(jiān)視系統(tǒng)受到破壞，促進腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移，而免疫抑制劑量不足則容易誘發(fā)排斥反應(yīng)。如何維持這一平衡，目前尚無定論［45-47］。對肝癌肝移植受者目前尚不建議將免疫抑制劑全線撤除，但主張個體化的低劑量免疫抑制方案［45］。近年來臨床上有糖皮質(zhì)激素早期撤除、無糖皮質(zhì)激素及使用具有腫瘤抑制作用的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑（西羅莫司為代表）的成功應(yīng)用方案［44，48-50］。目前臨床上主要的免疫抑制方案為：① 他克莫司（FK506）或環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯（MMF）+糖皮質(zhì)激素；② 白細胞介素（IL-2）受體阻滯劑+西羅莫司+ MMF +糖皮質(zhì)激素；③ IL-2受體阻滯劑+ MMF +他克莫司/西羅莫司［51-54］。

表5 肝癌肝移植受者免疫抑制劑應(yīng)用的推薦等級

6 肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復發(fā)的防治（表6）

肝癌肝移植術(shù)后5年肝癌復發(fā)率可達20.0%～57.8%，故復發(fā)、轉(zhuǎn)移的防治十分重要［9，55］。肝癌的形態(tài)學特征（大小、數(shù)目等）、分期、組織學分級以及生物學特性等，應(yīng)作為術(shù)后用藥的重要參考，制訂個體化治療方案。

肝癌肝移植術(shù)后可能存在針對腫瘤的免疫逃逸，故應(yīng)給予受者一定療程的術(shù)后治療，以期盡可能地減少微小轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復發(fā)率。選用碘131美妥昔單抗放射免疫治療、索拉非尼治療以及系統(tǒng)性化療（如奧沙利鉑或阿霉素分別與氟尿嘧啶聯(lián)合使用），均可為部分受者提供一定的生存獲益［56-59］。

對于肝移植術(shù)后肝癌復發(fā)轉(zhuǎn)移者，應(yīng)用索拉非尼治療，可延長受者生存時間［18，60-62］。肺轉(zhuǎn)移灶如可切除，首選手術(shù)切除［63］。移植肝內(nèi)復發(fā)病灶的局部治療包括手術(shù)切除、TACE、局部消融等［64-66］。有專家提出放療、再次肝移植等可作為治療的選擇。對于晚期患者，可考慮減少或停止免疫抑制劑的使用。

表6 肝癌肝移植術(shù)后復發(fā)防治的推薦等級

《中國肝癌肝移植臨床實踐指南（2014版）》編審委員會成員名單

編審專家組組長：鄭樹森

編審專家組成員（按姓氏拼音排序）：

陳規(guī)劃 陳 實 陳孝平 陳燕凌 陳知水 陳忠華

丁義濤 董家鴻 竇 劍 竇科峰 杜國盛 段偉東

傅志仁 高 杰 高良輝 何曉順 賀 強 景鴻恩

李 波 李 立 李 寧 李玉民 劉景豐 劉 軍

盧實春 呂國悅 明英姿 彭承宏 彭貴主 彭志海

錢建民 沈 巖 沈中陽 石承先 時 軍 孫軍輝

孫玉嶺 王偉林 溫 浩 吳 健 吳忠鈞 夏 強

徐 驍 嚴律南 楊廣順 楊家印 楊 揚 楊占宇

葉啟發(fā) 臧運金 張 峰 張 珉 張水軍 鄭樹森

周 琳 朱繼業(yè) 朱志軍

執(zhí) 筆：

徐 驍 李建輝 高 峰 陳 峻 舒哲悅 方維佳 衛(wèi) 強