丙戊酸鈉對(duì)比地西泮治療成人癲癇持續(xù)狀態(tài)有效性和安全性的Meta分析Δ

劉 琛，閆素英，唐 靜（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053）

癲癇持續(xù)狀態(tài)是指癲癇連續(xù)發(fā)作之間意識(shí)尚未完全恢復(fù)又頻繁再發(fā)，或癲癇發(fā)作持續(xù)30 min以上不自行停止[1]，是神經(jīng)科常見(jiàn)的危急重癥，如不能得到及時(shí)控制，則易出現(xiàn)神經(jīng)元毒性損傷和循環(huán)衰竭，導(dǎo)致腦供血供氧不足而引起永久性損害，致殘率和致死率均較高。藥物治療首選地西泮，劑量為10～20 mg，單次最大劑量不超過(guò)20 mg。如果15 min后復(fù)發(fā)可重復(fù)給藥，或用地西泮100～200 mg溶于5%葡萄糖鹽水中，于12 h內(nèi)緩慢靜脈滴注。丙戊酸鈉是一種廣譜抗癲癇藥，在臨床實(shí)踐中亦常用于癲癇持續(xù)狀態(tài)[2]，劑量為15 mg/kg，緩慢靜脈注射，持續(xù)至少5 min，然后以1 mg/（kg·h）靜脈滴注，使患者血藥濃度達(dá)75 mg/L。多項(xiàng)研究報(bào)道了丙戊酸與地西泮治療成人癲癇持續(xù)狀態(tài)的療效，但各研究較為分散，所得結(jié)論臨床參考價(jià)值有限[3-5]。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了丙戊酸鈉對(duì)比地西泮治療成人癲癇持續(xù)狀態(tài)的有效性和安全性，以為臨床治療提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（qRCT）。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 患者類型 年齡≥18歲，性別不限；依據(jù)《神經(jīng)病學(xué)》[1]中癲癇持續(xù)狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予丙戊酸鈉治療，對(duì)照組患者給予地西泮治療。兩組療程均為12～48 h。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括①2 h內(nèi)控制癲癇的有效率；②48 h癲癇復(fù)發(fā)率；安全性指標(biāo)為③肝損害發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入人群包括兒童的研究；②表述不清的文獻(xiàn)；③試驗(yàn)組混雜有對(duì)照組中沒(méi)有的其他陽(yáng)性藥物或?qū)φ战M中混雜有試驗(yàn)組中沒(méi)有的陽(yáng)性藥物；④文獻(xiàn)數(shù)據(jù)前后矛盾，文獻(xiàn)質(zhì)量不佳者；⑤缺乏療效判斷指標(biāo)及療效信息的研究；⑥基礎(chǔ)研究（藥理作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)等）；⑦研究進(jìn)展綜述。

1.2 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、Medline、EMBase、PubMed、Cochrane圖書館。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2015年3月。中文數(shù)據(jù)庫(kù)采用與MeSH主題詞匹配的“丙戊酸”“癲癇持續(xù)狀態(tài)”作為檢索詞進(jìn)行檢索，并擴(kuò)展丙戊酸的商品名，包括“德巴金”“典泰”“漢非”等以保證檢索完全。英文數(shù)據(jù)庫(kù)采用MeSH主題詞：“Valproic acid”“Status epilepticus”作為檢索詞進(jìn)行檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

采用Note Express 9.0軟件將重復(fù)文獻(xiàn)篩選出來(lái)并剔除，重復(fù)文獻(xiàn)定義為作者、題目和發(fā)表年份相同的文獻(xiàn)。閱讀文獻(xiàn)題目，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)獲取全文并閱讀，確定最終入選的文獻(xiàn)。提取文獻(xiàn)中的相關(guān)信息包括（1）文獻(xiàn)的基本情況：文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表年份、發(fā)表期刊、檢出數(shù)據(jù)庫(kù)等；（2）研究的基本情況：納入人群、例數(shù)、干預(yù)措施（藥物名稱、用法用量、給藥途徑、療程）、結(jié)局指標(biāo)等；（3）研究的質(zhì)量：隨機(jī)序列產(chǎn)生是否恰當(dāng)、隱藏分配是否恰當(dāng)、盲法使用是否恰當(dāng)、退出與失訪是否描述理由、是否有選擇性報(bào)道、是否有其他偏倚等。由不同作者撰寫的不同文獻(xiàn)，如果試驗(yàn)結(jié)果相同，也視為重復(fù)文獻(xiàn)，只納入最新發(fā)表或者研究結(jié)果最全面的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索、篩選和數(shù)據(jù)提取均由兩位研究員獨(dú)立進(jìn)行，然后對(duì)結(jié)果進(jìn)行核對(duì)，如有分歧則協(xié)商解決或由第三位研究員協(xié)助解決。原始研究信息不清楚時(shí)應(yīng)與作者聯(lián)系，如無(wú)回復(fù)，該項(xiàng)目記為不清楚。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的質(zhì)量按照改良的Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生是否恰當(dāng)，隱藏分配是否恰當(dāng)，盲法使用是否恰當(dāng)，退出與失訪是否描述理由，是否有選擇性報(bào)道，是否有其他偏倚等。按照質(zhì)量由高到低分為A、B、C級(jí)。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者，評(píng)為A級(jí)，偏倚發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低；其中任意一項(xiàng)描述不清楚者，評(píng)為B級(jí)，偏倚發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為中等；其中任意一項(xiàng)未描述或者不正確者評(píng)為C級(jí)，具有較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料使用比值比（OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性包括臨床異質(zhì)性、方法學(xué)異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。采用q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.10。當(dāng)P≥0.10且I2≤50%時(shí)，視為無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，以O(shè)R值為統(tǒng)計(jì)量；反之，視為有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，以RR值為統(tǒng)計(jì)量，并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行分析，必要時(shí)，進(jìn)行亞組分析。當(dāng)P接近0.10或I2接近50%時(shí)，采用兩種分析方法同時(shí)進(jìn)行。若兩個(gè)研究組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并進(jìn)行敏感性分析。如果研究間異質(zhì)性過(guò)大或無(wú)法尋找數(shù)據(jù)來(lái)源時(shí)，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

中文數(shù)據(jù)庫(kù)：CBM數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到人體研究69篇，動(dòng)物研究6篇；CJFD數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到人體研究95篇，動(dòng)物研究27篇；萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到人體研究183篇，動(dòng)物研究83篇，3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中的人體研究共353篇，使用Note Express 9.0軟件查重37篇，剩余316篇，仔細(xì)閱讀文章后，系統(tǒng)評(píng)價(jià)1篇，RCT 8篇，其他研究307篇，最終納入符合本研究納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的中文文獻(xiàn)5篇，合計(jì)276例患者。英文數(shù)據(jù)庫(kù)：Cochrane圖書館檢索到人體研究11篇，無(wú)動(dòng)物研究；EMBase數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到人體研究1 338篇，動(dòng)物研究82篇；Medline數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到人體研究167篇，動(dòng)物研究22篇；PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到人體研究362篇，動(dòng)物研究63篇。共檢索到1 879篇，使用Note Express 9.0軟件查重230篇，剩余1 649篇。仔細(xì)閱讀文章后，系統(tǒng)評(píng)價(jià)8篇，RCT 12篇，其他1 631篇。最終無(wú)符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的英文文獻(xiàn)。納入研究基本信息詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究均為RCT。5項(xiàng)研究都提到了隨機(jī)分組，但并未提及具體的隨機(jī)方法，很可能存在假隨機(jī)的情況[3-7]；5項(xiàng)研究均未明確報(bào)道分配隱藏，亦未明確報(bào)道結(jié)果評(píng)價(jià)者、醫(yī)療服務(wù)提供者、受試者是否采用盲法。5項(xiàng)研究均沒(méi)有退出和失訪的患者，亦沒(méi)有選擇性報(bào)道結(jié)果。納入研究質(zhì)量詳見(jiàn)圖1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 2 h內(nèi)控制癲癇的有效率 4項(xiàng)研究（合計(jì)252例患者）報(bào)道了2 h內(nèi)控制癲癇的有效率[3-6]，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.92，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者2 h內(nèi)控制癲癇的有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.76，95%CI（0.88，3.52），P＝0.11]。

圖1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖Fig 1 Quality evaluation chart of literature

圖2 兩組患者2 h內(nèi)控制癲癇有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of controlling epilepsy rate within 2 h in 2 groups

2.3.2 48 h癲癇復(fù)發(fā)率 3項(xiàng)研究（合計(jì)167例患者）報(bào)道了48 h癲癇復(fù)發(fā)率[3-5]，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.62，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者48 h癲癇復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.39，95%CI（0.16，0.96），P＝0.04]。

圖3 兩組患者48 h癲癇復(fù)發(fā)率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of recurrence rate of epilepsy rate in 48 h in 2 groups

2.3.3 肝損害發(fā)生率 3項(xiàng)研究（合計(jì)169例患者）報(bào)道了肝損害發(fā)生率[4，6-7]，雖然各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.64，I2＝0），但由于現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的安全性病例數(shù)太少，可能存在較大的偏倚，故使用隨機(jī)效應(yīng)模型平衡研究的偏倚，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者肝損害發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.19，95%CI（0.38，3.70），P＝0.77]。

圖4 兩組患者肝損害發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of incidence of liver injury in 2 groups

2.4 敏感性分析

將2 h內(nèi)控制癲癇有效率和48 h癲癇復(fù)發(fā)率采用的固定效應(yīng)模型改為隨機(jī)效應(yīng)模型，將統(tǒng)計(jì)采用的OR值改為RR值，研究結(jié)果均未發(fā)生改變，說(shuō)明本研究結(jié)果較為穩(wěn)定。

3 討論

Meta分析的本質(zhì)為觀察性研究，偏倚不可避免，本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的偏倚主要包括以下幾方面：首先，隨機(jī)方法報(bào)道不詳，文獻(xiàn)中雖提及“隨機(jī)”，但未介紹具體方法；其次，所有研究均未提及分配隱藏，可能導(dǎo)致選擇性偏倚；再次，所有研究均未提及盲法，可能導(dǎo)致測(cè)量偏倚。提示在今后的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)盡可能按照RCT的規(guī)范化設(shè)計(jì)進(jìn)行，包括通過(guò)用隨機(jī)數(shù)字表或軟件產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法將患者入組，確?；颊吆团R床試驗(yàn)實(shí)施者、結(jié)果測(cè)量者、統(tǒng)計(jì)分析者均不知道患者的分組信息等，以保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信程度。

綜上所述，丙戊酸鈉治療成人癲癇持續(xù)狀態(tài)的療效和安全性與地西泮相當(dāng)，而控制患者復(fù)發(fā)效果優(yōu)于地西泮。受納入研究方法學(xué)的限制，該結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實(shí)。

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