阿卡波糖對(duì)比二甲雙胍治療2型糖尿病療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析Δ

楊 璐，孫路路，王淑梅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院藥劑科，北京 100038）

阿卡波糖（Acarbose）為α-葡萄糖苷酶抑制劑，其降血糖作用機(jī)制是競爭性抑制位于小腸的α-葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。阿卡波糖是臨床治療2型糖尿病最常用的口服降糖藥，特別是針對(duì)以淀粉為主要食物來源的中國人群。二甲雙胍（Metformin）為最經(jīng)典的口服降糖藥，目前仍是2型糖尿病治療指南中的首選藥物。阿卡波糖和二甲雙胍不僅是中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)《中國2型糖尿病防治指南》的推薦藥物，同時(shí)還被《國家基本藥物目錄》（2012版）收錄。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013年我國降糖藥用量排序阿卡波糖排名第一位，二甲雙胍排名第五位[1]?；诎⒖úㄌ呛投纂p胍在2型糖尿病防治中的重要地位，本文采用Meta分析方法和決策樹模型比較阿卡波糖和二甲雙胍的有效性、安全性與經(jīng)濟(jì)性，以為醫(yī)師和患者在口服降糖藥的選擇方面提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Meta分析方法）

1.1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞為“Acarbose”“Metformin”“Efficacy”，中文檢索詞為“阿卡波糖”“二甲雙胍”“有效性”，各檢索詞間為“and”連接，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2014年12月31日。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）原始資料為已公開發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）原始資料必須是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；（3）研究對(duì)象為2型糖尿病患者；（4）年齡＞18歲；（5）以糖化血紅蛋白（HbA1c）為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）原始資料為未公開發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）原始文獻(xiàn)未設(shè)對(duì)照組；（3）原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.1.4 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予阿卡波糖治療，對(duì)照組患者給予二甲雙胍治療。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為餐后2 h血糖（2 h PG），次要結(jié)局指標(biāo)為空腹血糖（FPG）、HbA1c及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.6 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 提取所選文獻(xiàn)涉及的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、隨機(jī)分配病例數(shù)、干預(yù)以及對(duì)照實(shí)施的種類等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，根據(jù)Jadad評(píng)分量表[2]制定方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)表，總分為7分，1～3分視為低質(zhì)量研究，4～7分視為高質(zhì)量研究。

1.1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Meta分析專用統(tǒng)計(jì)軟件Rev Man 5.2進(jìn)行“head-to-head”數(shù)據(jù)處理和分析，用比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）描述結(jié)果。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)χ2值、異質(zhì)性檢驗(yàn)的P值以及I2指數(shù)評(píng)估納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性程度。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

1.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)（決策樹模型）

1.2.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞為“Acarbose”“Metformin”“Cost-effectiveness”；中文檢索詞為“阿卡波糖”“二甲雙胍”“成本-效果分析”，各檢索詞間為“and”連接，檢索日期截至2014年12月31日。對(duì)初篩得到的文獻(xiàn)，基于題目和摘要，排除重復(fù)發(fā)表、未對(duì)兩種藥物進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)比較、經(jīng)濟(jì)性分析不完全、療效資料不完全的文獻(xiàn)，并對(duì)入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，同時(shí)手工檢索相關(guān)雜志。

1.2.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)效果賦值 對(duì)療效指標(biāo)“藥物是否有效”進(jìn)行賦值，藥物有效的療效賦值為1，藥物無效的療效賦值為0。

1.2.3 成本確定 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。本研究中兩種藥物可以相互替代，除用藥外，其他所有的治療方式都相同，療程也相同。因此，只考慮直接成本，即門診藥品價(jià)格，不考慮其他成本的影響。

1.2.4 決策樹分析 決策樹能非常直觀地提供各種可能的結(jié)果，適合短期內(nèi)有確定結(jié)果的疾病。本研究的2型糖尿病雖為慢性癥狀，但用藥后短期內(nèi)即可見效，文獻(xiàn)報(bào)道隨訪材料時(shí)間跨度均為8周，因此選擇決策樹模型進(jìn)行分析。采用TreeAge Pro 2011.1.0.12.1軟件進(jìn)行決策樹模型的建立及成本-效果分析。決策樹由決策節(jié)點(diǎn)和決策節(jié)點(diǎn)所產(chǎn)生的可能結(jié)果，即決策分支組成。決策分支指的是藥物治療結(jié)果及其概率；決策節(jié)點(diǎn)指的是藥物治療方案；從節(jié)點(diǎn)出發(fā)往哪條分支進(jìn)行下去的可能性大小用概率P表示[3]。

1.2.5 敏感性分析 敏感性分析是評(píng)價(jià)在一定范圍內(nèi)改變假設(shè)的估計(jì)值是否會(huì)影響到結(jié)果或結(jié)論穩(wěn)定性的一種方法，是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中不可缺少的一部分。敏感性分析的作用在于判斷決策樹模型中某個(gè)變量（如成本或療效等）發(fā)生一定程度的變化時(shí)，最優(yōu)方案是否改變。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過閱讀初篩的中、英文文獻(xiàn)的文題和摘要，排除重復(fù)發(fā)表及未對(duì)兩種藥物進(jìn)行療效及安全性比較的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，最終納入有效文獻(xiàn)英文3篇[4-6]，中文5篇[7-11]。入選的8篇文獻(xiàn)均為RCT，共有418例患者，其中208例患者接受阿卡波糖治療，210例患者接受二甲雙胍治療。采用Jadad質(zhì)量評(píng)分法進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)分，由于大多數(shù)文獻(xiàn)對(duì)失訪、退出以及盲法使用的相關(guān)內(nèi)容介紹不足，故文獻(xiàn)總體得分不高，8篇文獻(xiàn)只有1篇中文文獻(xiàn)[11]和1篇英文文獻(xiàn)[5]評(píng)分為3分，其余文獻(xiàn)評(píng)分均為2分。

經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)初篩未檢出有效的英文文獻(xiàn)，基于閱讀中文文獻(xiàn)的題目和摘要，排除重復(fù)發(fā)表、未對(duì)兩種藥物進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)比較、經(jīng)濟(jì)性分析不完全、療效資料不完全的文獻(xiàn)，最終納入5篇有效的中文文獻(xiàn)[12-16]。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 2 h PG水平 6項(xiàng)研究報(bào)道了2 h PG水平[4，7-11]，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.36，I2＝8%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者2 h PG水平顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－2.21，95%CI（－2.92，－1.51），P＜0.001]。

圖1 兩組患者2 h PG水平的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of 2 h PG level in 2 groups

2.2.2 其他指標(biāo) 其他指標(biāo)的Meta分析結(jié)果詳見表1。

表1 其他指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab 1 Results of Meta-analysis of other index

2.3 經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果

2.3.1 決策樹分析結(jié)果 在使用阿卡波糖和二甲雙胍進(jìn)行2型糖尿病治療的過程中，取得降糖療效的同時(shí)，也可能伴隨著出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。為更加綜合考慮產(chǎn)品的治療效果及經(jīng)濟(jì)性，建立的決策樹模型詳見圖2，決策樹模型各參數(shù)信息詳見表2。圖2中#表示1－P。

2.3.2 兩種治療方案的成本-效果分析 利用決策樹模型計(jì)算經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，結(jié)果詳見表3。表中CER為成本-效果比，為治療成本（C）與治療效果（E）之比；ICER為增量成本-效果比，是指將各治療方案按照成本或療效排序后，依次計(jì)算治療成本之差與治療效果之差的比值。

根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理，CER值越小說明產(chǎn)生效果的成本越低，該方案就越具有優(yōu)勢；而ICER值越小說明增加一個(gè)效果單位所需的追加成本越低，該方案實(shí)施意義就越大。由表3可知，二甲雙胍治療方案的CER低于阿卡波糖治療方案，其經(jīng)濟(jì)性具有一定優(yōu)勢。ICER值表明每天服用6片阿卡波糖片（拜糖平），連續(xù)服用8周，與每天服用3片二甲雙胍片（格華止），連續(xù)服用8周相比，前者增加單位效果較后者需多花費(fèi)13 776元，因此二甲雙胍更具有經(jīng)濟(jì)性。

圖2 2型糖尿病治療的決策樹模型Fig 2 Decision tree model for the treatment of type 2 diabetes

表2 決策樹模型參數(shù)信息表Tab 2 Table of parameters in decision tree model

表3 兩種方案的成本-效果分析Tab 3 Cost-effectiveness analysis of 2 programs

2.3.3 敏感性分析 本研究對(duì)成本變量價(jià)格及療效變量總有效率進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果詳見表4。由表4可知，本研究結(jié)論較為穩(wěn)定。

表4 敏感性分析Tab 4 Sensitivity analysis

3 討論

近年來，國內(nèi)外有一些關(guān)于阿卡波糖和二甲雙胍治療2型糖尿病安全性和有效性比較的研究報(bào)道，但采用Meta分析方法進(jìn)行二次文獻(xiàn)研究及經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的研究卻鮮有報(bào)道。本研究借助文獻(xiàn)資料，采用Meta分析方法對(duì)藥物的安全性和有效性進(jìn)行了比較，并運(yùn)用決策樹模型，通過對(duì)藥物治療2型糖尿病的有效性和不良反應(yīng)的歸納，確定各決策分支的發(fā)生概率，對(duì)預(yù)測后的成本、效果進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果表明，在降低2 h PG方面，阿卡波糖顯著優(yōu)于二甲雙胍。兩藥在降低患者HbA1c、FPG和不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。決策樹分析結(jié)果表明，二甲雙胍的經(jīng)濟(jì)性顯著優(yōu)于阿卡波糖。隨著社會(huì)的發(fā)展，醫(yī)療體制的不斷完善，藥品價(jià)格下降是必然趨勢，以阿卡波糖和二甲雙胍未來價(jià)格分別下調(diào)15%和假設(shè)藥物的總有效率為降低FPG的總有效率作為不確定因素進(jìn)行敏感性分析，其結(jié)果均為二甲雙胍的CER顯著高于阿卡波糖，驗(yàn)證了結(jié)果的穩(wěn)定性。由于2型糖尿病需要終生用藥，選用治療方案應(yīng)遵循安全、有效、經(jīng)濟(jì)的原則。二甲雙胍無疑具有成本較低、療效較好的優(yōu)點(diǎn)，是非餐后血糖高患者的首選藥。但是，阿卡波糖在降低餐后高血糖方面效果顯著，較適用于餐后血糖高的患者。

本研究結(jié)果也存在一定的局限性，所建立的決策樹模型并不能真實(shí)反映客觀的臨床過程。2型糖尿病是內(nèi)分泌紊亂性疾病，患者常伴有高血壓、高血脂及代謝綜合征等。因此，成本確定本應(yīng)是個(gè)非常復(fù)雜的過程，本研究成本選取的僅是藥物的門診價(jià)格，與臨床實(shí)際存在偏倚。并且，由于最終納入的文獻(xiàn)數(shù)量不多，樣本量相對(duì)較少，該結(jié)論亦應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。

綜上所述，阿卡波糖降低2型糖尿病患者2 h PG的療效優(yōu)于二甲雙胍，但二甲雙胍具有較高的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量的限制，該結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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