基于靜息態(tài)功能MRI低頻振幅法的未用藥特發(fā)性癲癇患者腦功能變化

江 林，彭 嵐，張體江，廖大偉，王亞男，周全中，柏拉拉，田 沖，李武超，王星宇，張國明，劉 衡，朱克文

0 引 言

特發(fā)性癲癇是指常規(guī)診療技術無法確定病因的癲癇。近年來，隨著MRI新技術發(fā)展，尤其是功能磁共振技術無創(chuàng)性檢測無大體形態(tài)改變的神經精神疾病的腦功能變化，有效定位活體人腦的各功能腦區(qū)，現已廣泛用于神經-精神領域的研究，如精神分裂癥、抑郁癥、癲癇等。本文擬用靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)方法研究未用藥特發(fā)性癲癇(drug-naive idiopathic epilepsy，DNIE)，了解DNIE存在的腦功能變化及與臨床變量的關系，探討其潛在的生物學表征。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集我院2011年1月至2014年9月門診及住院癲癇患者，病例收集嚴格遵循2005年國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy，ILAE)的診斷標準進行［1］。特發(fā)性癲癇是指除遺傳因素外不具有其他潛在病因的癲癇。常規(guī)MRI檢查未發(fā)現致癇灶，各發(fā)作類型的診斷標準如下:①強直-陣攣發(fā)作，表現為意識喪失、雙側強直并隨后有陣攣序列活動，腦電圖表現為高波幅陣發(fā)性棘、尖波、棘慢尖慢、多棘慢綜合波;②強直性發(fā)作，表現為全身骨骼肌強直性收縮并有自主神經癥狀，腦電圖表現為低電位慢棘波，振幅逐漸增高;③陣攣性發(fā)作，表現為陣攣有短暫間歇，頻率減慢，間歇期延長，腦電圖表現為中央區(qū)和中顳區(qū)開始的低波幅的快波活動持續(xù)發(fā)放，波幅逐漸增高，頻率逐漸減慢，范圍逐漸擴大;④失神發(fā)作，表現為突發(fā)和迅速終止的意識喪失，腦電圖表現為雙側對稱同步3Hz棘慢復合波節(jié)律性爆發(fā);⑤肌陣攣發(fā)作，表現為突發(fā)、短暫和觸電樣肌肉收縮或運動產生不自主運動，腦電圖表現為多棘-慢波、棘-慢波或尖-慢波;⑥失張力發(fā)作，表現為肌張力突然消失，患者易跌到，腦電圖表現為廣泛性棘慢復合波發(fā)放，同步肌電圖可見短暫的電靜息。依據臨床表現、腦電圖及常規(guī)MRI檢查未見異常的診斷標準。經高年資兒科醫(yī)師、神經內科醫(yī)師進行篩選未用藥IE患者25例，其中男15例、女10例;年齡9～32歲，平均(17.21±3.72)歲;患者受教育4～12年，平均受教育(8.23±1.62)年;病程1～24月，平均病程為(6.97±5.28)個月。用藥IE患者34例，其中男22例、女12例。該未用藥組臨床發(fā)作類型、發(fā)作頻率及末次發(fā)作距靜息態(tài)數據采集時間見表1。招募與未用藥組性別、年齡、受教育程度及利手相匹配的健康志愿者25例，其中男16例、女9例;年齡9～31歲，平均(17.23 ±5.25)歲;受教育4～18年，平均受教育(12.11±4.62)年。未用藥組、用藥組和正常對照組均為右利手。本研究得到遵義醫(yī)學院倫理委員會的批準，受試者被告知相應的權利和義務并且簽署參與研究的知情同意書。

表1 未用藥組患者癲癇發(fā)作類型、病程、發(fā)作頻率及末次發(fā)作距檢查時間信息表Table 1 Clinical information on drug-naive idiopathic epilepsy

1.2 數據采集 采用西門子公司超導型MR掃描儀Siemens 3.0T Trio Tim，選用8通道頭線圈。受試者平躺于掃描床上，閉眼、保持清醒并無系統的思維活動，頭部放置泡沫固定，放耳塞減少MRI噪聲影響，將檢查室內的燈光調暗。先行常規(guī)MRI掃描，包括三維 T1加權結構像(3 dimension T1 weight imaging，3D-T1WI)、T2 液體衰減翻轉恢復(T2-fluid attenuated inversion recovery，T2-FLAIR)成像。以排除受試者顱內器質性病變。3D-T1WI結構像數據采集使用3D擾相梯度回波序列獲得，重復時間(TR):19 ms、回波時間(TE):4.92 ms、FOV:250 mm ×250 mm、偏轉角(FA):70°、矩陣:320×320、激勵次數:1、層厚:1 mm，全腦共采集192層軸位圖像。然后利用基于梯度回波脈沖的單次激發(fā)平面回波成像(GRE-EPI)采集靜息態(tài)功能磁共振數據，具體參數包括 TR:2000 ms、TE:30 ms、FOV:240 mm×240 mm、Matrix:64×64、掃描層數:30層、層厚:5 mm、間隔:0 mm、掃描時間:413 s、偏轉角(FA)90°。采集205個時間點，共獲得6150幅圖像。掃描基線與前后聯合平行。

1.3 數據分析

1.3.1 數據預處理 靜息態(tài)數據預處理采用國家重點實驗室(北京師范大學認知神經科學與學習中心)開發(fā)的 DPARSF_V2.0軟件在 MATLAB7.6和SPM8的基礎上進行批處理。處理過程依次為:①轉換圖像格式。將每位受試者的原始圖像由DICOM格式轉換成analyze格式。②除去前10個時間點。除去由于機器啟動或者受試者恐懼等原因而造成數據不穩(wěn)定。③時間校正。消除間隔掃描出現的時間相位差，使1個TR中的每層獲取時間為一致。④頭動校正。將頭動平移＞2 mm，旋轉角度＞2°的被試圖像剔除。⑤空間標準化。將rs-fMRI圖標準化到DPARSF_V2.0軟件的SPM8提供的標準EPI大腦模板上，然后將每個體素重新采樣(Re-sample)為3 mm3。⑥空間平滑。以半高寬 (full width at half maximum，FWHM)為8 mm的高斯核進行平滑。⑦去線性漂移。以去除線性趨勢的影響。⑧濾波。rs-fMRI的低頻濾波具有重要的生理學意義，反映了神經細胞自發(fā)活動(一般取值為:0.01～0.08Hz)，去除呼吸、心跳等對被試圖像的干擾。

1.3.2 ALFF分析 使用國家重點實驗室(北京師范大學認知神經科學與學習中心)研究開發(fā)的DPARSF_V2.0軟件進行分析。首先進行ALFF的計算，其步驟如下:①將每個體素去除線性漂移后的時間序列先經過0.01～0.08 Hz帶通濾波器;③將濾波結果進行快速傅立葉變化后得到功率譜;③將功率譜開方;④計算0.01～0.08 Hz內的功率譜平方根即為ALFF;⑤將ALFF除以全腦所有體素的平均ALFF即得到標準化的ALFF(mALFF)。

1.4 統計學分析

1.4.1 一般資料分析 利用 SPSS17.0軟件，對未用藥組、用藥組及正常對照組一般人口統計學資料(性別、年齡及受教育程度)進行統計分析，3組計數資料(性別)采用χ2檢驗，計量資料(年齡、受教育程度)采用方差分析，以P≤0.05為差異有統計學意義。

1.4.2 ALFF方差分析和雙樣本 t檢驗 使用REST_V1.7軟件進行完成。將 DNIE、DIE和對照組3組間振幅統計腦圖先進行方差分析，然后兩樣本t檢驗，然后采用自帶的EPI模板，歸一化到標準MNI152 T1像上進行顯示。取閾值P=0.05(未校正)，經Alphasim校正，除去低于54個體素的腦區(qū)(校正后P＜0.05)，得到被試者靜態(tài)下大腦ALFF的統計學差異。

1.4.3 相關分析 使用 REST_V1.7軟件中的REST Correlation Analysis對未用藥組的ALFF統計腦圖分別與患者病程進行Pearson相關分析，經Alphasim校正，除去低于54個體素的腦區(qū)，校正后以P＜0.05為有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組研究對象人口統計學資料比較 未用藥組、用藥組與正常對照組性別、年齡和受教育程度，差異無統計學意義，P值分別為 0.102、0.699、0.087。見表 2。

表2 特發(fā)性癲癇患者與正常對照者基線資料比較Table 2 Demographic data about the subjects of the drugnaive idiopathic epilepsy(IE)，drug IE，and normal control groups

2.2 3組研究對象ALFF結果比較 在未用藥組、用藥組及正常組3組間ALFF統計腦圖存在差異，見圖1。與正常組比較，未用藥組ALFF增加的腦區(qū)位于右顳下回、右舌回及右楔狀葉，ALFF降低的腦區(qū)位于右島葉、左海馬、右中腦、右額中回、左前扣帶回、左扣帶回及右頂下小葉。見表3，圖2。與用藥組相比，未用藥組ALFF增加的腦區(qū)位于左枕下回、右枕中回及左枕中回，ALFF降低的腦區(qū)位于右額下回、左島葉、右顳上回及右額中回。見表4，圖3。相關分析結果顯示，未用藥組右小腦后葉、左小腦扁桃體、右舌回、左眶回、左枕中回、左胼胝體、左尾狀核、左額上回、左額內側回、右楔前葉及左額中回的ALFF與病程呈正相關，右海馬旁回、雙顳上回及右中央后回的ALFF與病程呈負相關。見表5，圖4。

圖1 特發(fā)性癲癇患者與正常對照者ALFF統計結果圖Figure 1 Amplitude of low-frequency fluctuation of the subjects in the drug-naive idiopathic epilepsy(IE)，drug IE，and normal control groups

表3 特發(fā)性癲癇患者與正常對照者ALFF增高及降低腦區(qū)比較Table 3 Brain regions with changed amplitude of low-frequency fluctuation in the drug-naive idiopathic epilepsy patients and normal controls

圖2 特發(fā)性癲癇患者與正常對照者ALFF改變結果圖Figure 2 Changes in the amplitude of low-frequency fluctuation in the drug-naive idiopathic epilepsy patients and normal controls

表4 未用藥與用藥特發(fā)性癲癇患者ALFF增高及降低腦區(qū)比較Table 4 Brain regions with changed amplitude of low-frequency fluctuation in the drug-naive idiopathic epilepsy patients

表5 未用藥組ALFF與病程相關分析Table 5 Brain regions with changed amplitude of low-frequency fluctuation in the drug-naive idiopathic epilepsy patients

圖3 未用藥組與用藥組ALFF改變結果圖Figure 3 Changes in the amplitude of low-frequency fluctuation in the drug-naive idiopathic epilepsy(IE)and drug IE patients

圖4 未用藥特發(fā)性癲癇患者ALFF與病程相關結果圖Figure 4 Correlation between the amplitude of low-frequency fluctuation and the course of drug-naive idiopathic epilepsy

3 討 論

癲癇分類復雜多樣，按病因分為隱源性、繼發(fā)性和特發(fā)性癲癇［2-4］。對于DNIE患者常規(guī)顱腦MRI檢查未見異常，難以準確定位致癇灶，臨床未經過抗癲癇藥物治療［5］。然而已知抗癲癇藥物具有雙重作用，對減少癲癇發(fā)作某種程度以腦功能的損害來代償。Heath等［6］利用FreeSurfer軟件計算全腦三維T1WI結構像下腦皮層厚度及腦體積，研究服用丙戊酸鈉的癲癇患者與正常對照組和未服用丙戊酸鈉癲癇患者比較發(fā)現，腦皮質體積、白質體積縮小，且頂葉皮層厚度變薄，表明藥物引起腦結構的改變，通常結構要晚于功能的改變，進一步證實藥物可以導致腦功能的改變。本組選用未用藥特發(fā)性癲癇，排除了藥物治療對結果的干擾，故結果更為準確可靠。

3.1 低頻振幅原理及意義 低頻振幅算法是國內研究者Zang等［7］開發(fā)并首次用于rs-fMRI的研究。通過研究證實ALFF分析方法反映的是大腦低頻振蕩BOLD信號的幅度，選取其信號強度頻段在0.01 ～0.08 Hz之間的數據［8］。ALFF 增強的腦區(qū)說明神經元的興奮性高、代謝強，BOLD信號明顯偏離基線，ALFF減低說明神經元受到抑制，代謝弱［9］?；谶@一原理確定DNIE功能腦區(qū)的變化。

3.2 未用藥特發(fā)性癲癇ALFF改變及癲癇網絡

3.2.1 低頻振幅增高 本組研究中，DNIE患者ALFF增高腦區(qū)右顳下回、右舌回、右楔狀葉。劉群等［10］利用擴散張量成像研究特發(fā)性癲癇患者FA值減低區(qū)位于右顳葉、島葉、前扣帶回，相關分析發(fā)現右顳葉、額葉及枕葉等的ADC值與病程正相關，進一步提示顳葉神經元的損害，與本研究結果一致。項蕾等［11］利用功能連接密度圖研究原發(fā)全面強直陣攣癲癇發(fā)現患者功能連接密度圖增加的腦區(qū)對稱性分布，以雙側丘腦、雙側舌回、距狀回及雙側楔葉為主。楔狀葉是視覺聯合皮層，是默認網絡模式(default mode network，DMN)的重要腦區(qū)。DMN是一個相對固定的網絡，存在內省、自發(fā)的神經活動，以維持靜態(tài)下正常記憶、情緒等內源性過程［12］。本研究發(fā)現DNIE患者顳下回、楔狀葉ALFF增加，提示了靜息態(tài)下功能存在異常。右顳下回、楔狀葉ALFF增加與DNIE發(fā)作時視、聽、嗅覺等精神障礙和患者語言、學習等認知功能障礙有關。王茂雪等［13］利用靜息態(tài)fMRI低頻振幅對全面強直陣攣癲癇發(fā)作間期研究發(fā)現ALFF增加區(qū)域以雙側丘腦、基底核區(qū)、島葉、小腦及前扣帶回為主，與本研究結果不一致?？紤]可能原因:①該報道未排除抗癲癇藥物的干擾，因抗癲癇藥對減少癲癇發(fā)作某種程度以腦功能的損害來代償;②本研究選用未用藥特發(fā)性癲癇，該組病例多數首診，病程短、癥狀輕，尚未引起部分腦區(qū)腦功能改變。

3.2.2 低頻振幅降低 本組研究中，低頻振幅降低的腦區(qū)位于右島葉、左海馬、右中腦、右額中回、左前扣帶回、左扣帶回中部及右頂下小葉。

海馬旁回-海馬-乳頭體-扣帶回-丘腦前核-海馬旁回組成海馬環(huán)路，海馬旁回是海馬的重要信息來源，在高級精神活動中具有重要作用。海馬環(huán)路任何環(huán)節(jié)異常可影響海馬的正常功能，造成情感和行為調節(jié)失調。白卓杰等［14］應用彌散張量成像在原發(fā)性全面性癲癇中發(fā)現雙側丘腦、顳葉、島葉、枕葉及中腦等腦區(qū)平均彌散系數(mean diffusivity，MD)值減低，內側前額葉MD值升高，雙顳葉部分各向異性(fractional anisotropy，FA)值減低。Song 等［15］采用rs-fMRI對全身強直-陣攣性發(fā)作(Generalized tonic-clonic seizures，GTCS)癲癇研究，發(fā)現GTCS癲癇患者的DMN功能連接顯著減少，將有助于我們理解GTCS癲癇患者意識障礙的相關問題。劉新峰等［16］用磁共振磁化傳遞成像對特發(fā)性癲癇的研究中發(fā)現特發(fā)性癲癇雙額中回、小腦前葉及左頂下小葉磁化傳遞率降低。邵曉麗等［17］發(fā)現原發(fā)性癲癇患者海馬的 NAA/(Cr+Cho)減低，NAA/(Cr+Cho)減低反映了長期的癇樣放電造成海馬癲癇樣腦損傷及生物化學改變。上述研究結果都不同程度與海馬或海馬環(huán)路的結構有關，海馬或海馬環(huán)路任何環(huán)節(jié)異常都會引起海馬功能的異常。本研究DNIE患者海馬的ALFF降低，提示海馬功能存在異常，海馬的神經自發(fā)活動減弱，可能與海馬的癇樣放電關系密切，長期癲癇發(fā)作會造成海馬結構異常，海馬結構異常加重癲癇發(fā)作，兩者相互作用、互為因果。

右島葉、左海馬、右額中回、扣帶回、右頂下小葉腦區(qū)屬于DMN腦區(qū)范圍內，與既往PET和SPECT研究結果一致［18］。張浩等［19］采用 EEG-fMRI技術對3例兒童失神癲癇進行研究，針對特征性的3Hz失神癲癇波進行功率譜相關設計，發(fā)現雙側頂下小葉、后扣帶回、前扣帶回、角回、顳中回等默認網絡區(qū)域呈現出顯著的負激活。黃巍等［20］對原發(fā)全面強直-陣攣型癲癇的體素形態(tài)學研究發(fā)現，雙側丘腦、雙側額葉、雙側島葉、雙側小腦等區(qū)域的灰質體積有比較明顯的減小，提示DMN腦區(qū)大腦結構存在異常，進一步提示功能異常。本研究主要設定為單側，考慮可能與選用該組研究主要排除了藥物的干擾和多數患者病程相對較短有關。當大腦在靜態(tài)時存在一個有組織的網絡，該網絡對內外環(huán)境和內省狀態(tài)的監(jiān)控、認知和情感密切相關。DMN在靜態(tài)時活動增強，但在任務態(tài)刺激下，其活動受到抑制。大量fMRI和PET的研究發(fā)現，大腦在執(zhí)行任務時，任務相關腦區(qū)活動幅度增強，而DMN的活動則明顯減弱［21-22］;反之，在靜息態(tài)下，DMN腦區(qū)神經活動增強，呈高代謝狀態(tài)。從而影像表現為任務腦區(qū)的激活和DMN區(qū)的負激活。王茂雪等［23］利用磁共振動脈自旋標記對全面性強直-陣攣癲癇發(fā)作間期腦血流量改變研究發(fā)現，腦血流量改變主要以降低為主，主要包括雙側丘腦、腦干和小腦，以及右側楔前葉部分皮質區(qū)域，提示這些腦區(qū)呈灌注減低。本研究發(fā)現中腦ALFF減低，支持特發(fā)性全面性癲癇的“中腦癲癇理論”。這些腦區(qū)可能與特發(fā)性全面性癲的病理生理學機制密切相關。

3.3 未用藥與用藥特發(fā)性癲癇患者ALFF改變及臨床意義

3.3.1 低頻振幅增加 本研究中，未用藥患者ALFF增加的腦區(qū)位于左枕下回、右枕中回、左枕中回。提示上述腦區(qū)神經自發(fā)活動增強。

枕葉紋狀區(qū)是主要的視覺皮層區(qū)，視覺信息的加工是人腦的信息處理、學習記憶和語言加工等高級復雜腦功能的重要途徑。張鉥纓等［24］采用BOLD功能磁共振成像研究發(fā)現，癲癇未用藥前與對照組比較雙側枕葉明顯激活，這可能與癲癇患者視空間搜索能力在完成任務時減低有關。進一步研究發(fā)現，采用拉莫三嗪治療后雙側枕葉激活強度下降及范圍縮小，提示藥物對視覺、記憶和語言能力的改善有幫助。本組研究中，未用藥IE在左枕下回、右枕中回、左枕中回ALFF值升高，說明未用藥組較用藥組上述腦區(qū)的自發(fā)神經活動增強，是癲癇活動的重要易化結構，與相關文獻報道一致［25］。

3.3.2 低頻振幅降低 本組研究發(fā)現未用藥組較用藥組ALFF降低腦區(qū)位于右額下回、右額中回、左島葉、右顳上回。表明未用藥組與用藥組比較，未用藥組上述腦區(qū)神經活動減弱。

前額葉皮層與語言、思維、情感及自主意識等高級認知功能有關。前額葉的背外側為額中回，主要功能是維持注意力、調節(jié)情感和執(zhí)行功能等。Jansen等［26］報道服用妥泰的癲癇患者其語言的 fMRI檢查顯示前額葉皮層激活較未用藥的對照組癲癇組明顯減低，提示藥物可能影響fMRI的結果。Moeller等［27］利用同步EEG-fMRI研究10例未用藥兒童失神癲癇中發(fā)現，未用藥兒童失神癲癇3次/s特征性棘波之前在紋狀體-丘腦-皮層沒有信號變化，用藥組在紋狀體-丘腦-皮層有信號改變。本研究組右額下回、右額中回ALFF減低，表明未用藥組該區(qū)自發(fā)神經功能活動減弱，同樣提示抗癲癇藥可能影響功能 MRI的結果，與文獻報道一致［28］。René等［28］研究發(fā)現兒童運動性癲癇(rolandic epilepsy，RE)患者病例組與對照組比較，運動感覺網絡功能連接減少位于左額下回，這可能說明連接癇樣放電是運動感覺皮層語言功能的損害，進一步確定與額葉語言功能障礙的神經心理學屬性相符。

島葉又稱腦島，腦島的神經沖動會抑制髓質的呼吸中樞。癲癇發(fā)作可能會涉及多個腦區(qū)，但沿著表征相關的癲癇綜合征特定解剖途徑傳播，這有助于更好地理解一系列的臨床現象，如認知障礙的類型［29］。本研究發(fā)現島葉、顳上回ALFF值降低，說明未用藥IE上述腦區(qū)神經活動受到抑制，進一步表明癲癇發(fā)作累及多個腦區(qū)。

3.4 ALFF與病程相關性 未用藥組右小腦后葉、左小腦扁桃體、右舌回、左眶回、左枕中回、左胼胝體、左尾狀核、左額上回、左額內側回、右楔前葉及左額中回ALFF與病程呈正相關。病程越長，以上腦區(qū)ALFF增加，即以上腦區(qū)神經自發(fā)活動增加，更有助于說明IE的發(fā)病可能與以上腦區(qū)自發(fā)神經活動異常有關。未用藥組右海馬旁回、右顳上回、左顳上回及右中央后回的ALFF與病程呈負相關。說明病程越長，以上腦區(qū)自發(fā)神經活動降低，反映了IE患者以上腦區(qū)隨著病程的延長而正常功能逐漸受到抑制或破壞。

目前應用ALFF研究未用藥IE的報道較少。本研究將ALFF分析方法應用于未用藥IE患者的研究，避免了抗癲癇藥物對結果的影響，并且從腦功能和腦網絡角度研究發(fā)現DNIE存在異常的ALFF腦區(qū)，揭示了DNIE患者腦功能改變，為癲癇病理生理機制研究提供了新的思路，為癲癇療效評估、預后判斷提供了理論依據。

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