吉利德抗HIV藥物專利發(fā)展分析

耿勝燕，何梅孜，王芳菲，陳紅霞

·調(diào)查與研究·

吉利德抗HIV藥物專利發(fā)展分析

耿勝燕*，何梅孜*，王芳菲，陳紅霞

艾滋?。ˋIDS）是 HIV 病毒感染造成的傳染性疾病。自 1981年發(fā)現(xiàn)首例感染以來(lái)，艾滋病席卷全球，造成650 萬(wàn)人感染，250 萬(wàn)人死亡，被稱為世界瘟疫［1］。目前，除了積極采取預(yù)防手段，艾滋病治療仍以藥物為主。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2012年，全球抗艾滋病治療市場(chǎng)規(guī)模為 189 億美元，比上一年增長(zhǎng) 8.9%。預(yù)計(jì)到 2015年全球抗艾滋病治療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到 240 億美元［2］。

由于耐藥性擴(kuò)散、較大副作用及患者依從性的影響，抗HIV 老品種藥物銷售市場(chǎng)逐漸下滑，如阿巴卡韋、替拉那韋、司他夫定、去羥肌苷等市場(chǎng)銳減［3］。而新上市的藥物和復(fù)方制劑則備受歡迎，是當(dāng)前抗 HIV 市場(chǎng)的主推品種［4］。尤其是根據(jù)“雞尾酒”療法配制的復(fù)方制劑已經(jīng)成為市場(chǎng)的主導(dǎo)。2012年全球抗 HIV 市場(chǎng)領(lǐng)先的 7 個(gè)復(fù)方制劑品種市場(chǎng)份額已經(jīng)達(dá)到 92.43 億美元，占據(jù)總體市場(chǎng)的一半左右［5］。其中，吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences，Inc.）的 Atripla在 2012年全球市場(chǎng)的銷售額為 35.74 億美元，比上一年增長(zhǎng) 10.82%，是抗 HIV 市場(chǎng)的領(lǐng)軍者［6］。吉利德科學(xué)公司也憑借旗下的復(fù)方制劑占據(jù) HIV 市場(chǎng)的頭把交椅。

本文針對(duì)吉利德科學(xué)公司的復(fù)方制劑，淺析其主要抗HIV 藥物的專利構(gòu)成和發(fā)展脈絡(luò)，概述其發(fā)展動(dòng)態(tài)，以便我國(guó)廠商了解和借鑒吉利德的藥物開(kāi)發(fā)動(dòng)向和保護(hù)思路，結(jié)合自身狀況把握時(shí)機(jī)，合理開(kāi)發(fā)。

1 吉利德主要復(fù)方制劑的專利保護(hù)狀況

如表1 所示，自 2001年至 2013年，吉利德科學(xué)公司共有 6 個(gè)抗 HIV 藥物獲得 FDA 批準(zhǔn)上市［7］，分別是：Viread、Emtriva、Truvada、Atripla、Complera 和 Stribild。其中包含元老級(jí)別的兩種藥是恩曲他濱［8］和（或）替諾福韋。

表1 吉利德上市的抗 HIV 藥物

1.1 恩曲他濱

作為“基酒”之一的恩曲他濱，最早由愛(ài)莫里（Emory）大學(xué)申請(qǐng)了專利。吉利德公司向愛(ài)莫里大學(xué)一次性支付了5.25 億美元，以購(gòu)買恩曲他濱的使用權(quán)，并最終完成了研發(fā)和上市［9］。恩曲他濱在中國(guó)的核心專利是 ZL92101981.5（分案 ZL95109814.4、ZL98108905.4 和 ZL02144033.6）和 ZL93120708.8（分案 ZL96113425.9、ZL200510008031.2），均已到期，對(duì)此，吉利德聯(lián)合雅培制藥公司、三角藥物公司開(kāi)發(fā)恩曲他濱新的晶型，并獲得專利 ZL02808285.0，其相關(guān)的分案申請(qǐng) CN201210146877.2、CN201210146880.4 和CN201210146874.9 尚在審查過(guò)程中。除了晶型的研發(fā)，目前國(guó)外申請(qǐng)人對(duì)于該藥物的申請(qǐng)以復(fù)方藥物為主，占 2000年以后國(guó)外申請(qǐng)人專利申請(qǐng)總量的 73%。除了 Complera的專利 ZL200480025426.7 所有人是泰博特克（Tibotec）公司，吉利德憑借 Truvada（ZL200480002190.5）、Atripla（ZL200680026866.3）、Stribild（ZL201080006646.0）等藥物的專利成為恩曲他濱復(fù)方制劑最為主要的專利權(quán)持有人（圖1）。另外，吉利德還對(duì)復(fù)方藥物的劑型進(jìn)行改進(jìn)并提出申請(qǐng) CN200680026180.4、CN200980115840.X，目前仍在審查階段。

1.2 替諾福韋

吉利德復(fù)方制劑中另外一種重要的“基酒”是替諾福韋酯，其最早的專利申請(qǐng)為吉利德申請(qǐng)的 WO9403467，該申請(qǐng)并沒(méi)有進(jìn)入中國(guó)［10］。但是，如圖2 所示，吉利德關(guān)于替諾福韋酯、替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽的專利申請(qǐng)均進(jìn)入中國(guó)，核心專利之一是 ZL97197460.8，該專利保護(hù)替諾福韋酯及其制備方法。另一組核心專利是 ZL98807435.4及其分案 ZL200410046290.X、ZL200510099916.8 和ZL200710196265.3，其保護(hù)替諾福韋酯的富馬酸鹽，即目前作為替諾福韋藥物的富馬酸替諾福韋二吡呋酯（PMPA）。作為替諾福韋酯的最主要的專利持有人，吉利德除了將其用于復(fù)方制劑，另外也研發(fā)其劑型，并對(duì)其局部制劑申請(qǐng)專利ZL200580023210.1。然而，替諾福韋的專利權(quán)卻屢遭質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。在印度，西普拉公司（Cipla）認(rèn)為其不具備足夠的獨(dú)創(chuàng)性，而此觀點(diǎn)也被印度專利局接受，并否決了吉利德的專利申請(qǐng)；在中國(guó)，上海奧銳特制藥公司提出了替諾福韋的無(wú)效請(qǐng)求，2013年7月9日復(fù)審委員做出第 20990號(hào)決定宣布專利 ZL98807435.4 無(wú)效，而專利 ZL200710196265.3和 ZL97197460.8 也處于無(wú)效審查階段。吉利德公司已經(jīng)對(duì)上述無(wú)效決定提出訴訟。

1.3 替諾福韋衍生物

面對(duì)替諾福韋專利的重重危機(jī)，除了采取法律手段爭(zhēng)取專利權(quán)的維持，吉利德公司還在積極開(kāi)發(fā)和尋找其合適的替代品。如圖2 所示，早在 2001年，吉利德就提出了申請(qǐng)（專利號(hào) ZL01813161.1，分案專利號(hào) ZL200410097845.3），將替諾福韋與氨基酸連接并制成富馬鹽［tenofovir alafenamide fumarate，TFA（GS-7340）］。2012年11月，吉利德宣布 TFA的 II 期臨床達(dá)到主要目標(biāo)，很可能成為替諾福韋的替代藥物；另外，吉利德還申請(qǐng)了核苷磷酸酯綴合物，包括專利號(hào)ZL200580032556.8（其分案申請(qǐng) CN201010243773.4 和 ZL201010243774.9）和 CN200580032567.6，這種前藥能夠起增加溶解度、吸收和親脂性的作用，優(yōu)化了藥物遞送、生物利用度和功效。吉利德還于 2009年提出 200980126248.X，請(qǐng)求保護(hù)前藥的檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽。

圖1 恩曲他濱的主要專利及申請(qǐng)

圖2 替諾福韋相關(guān)藥物專利概況

1.4 Sofosbuvir

特別值得一提的是，吉利德還將這種磷酸酯化的衍生方法用于其他藥物，包括蛋白酶抑制劑、抗 HPV 藥物、抗炎藥物等，而其中最為成功和引人矚目的是 sofosbuvir［11］。該化合物的核心專利申請(qǐng)也進(jìn)入中國(guó)，申請(qǐng)?zhí)枮镃N200880018024.2 和 CN201080032541.2。Sofosbuvir 于2013年12月被 FDA 批準(zhǔn)上市，商品名 Sovaldi，其不僅能用于 HCV 感染，而且能用于 HCV/HIV-1 共同感染。而在此之前，丙型肝炎的治療藥物在丙肝和艾滋病同時(shí)感染的病例中的治療效果并不突出，并且會(huì)與艾滋病治療藥物發(fā)生嚴(yán)重的相互作用。因此，sofosbuvir 作為開(kāi)創(chuàng)性的重磅藥物被多方看好，吉利德也很有可能憑借該藥物成為丙肝市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)者［12］。

1.5 Viread 和 Emtriva 復(fù)方藥物

在開(kāi)發(fā)了 Viread 和 Emtriva 這兩種單方藥物后，吉利德以它們?yōu)榛A(chǔ)成功開(kāi)發(fā)了數(shù)個(gè)復(fù)方制劑［13］。如圖3 所示，吉利德首先將替諾福韋酯富馬酸鹽和恩曲他濱藥物制成復(fù)方制劑 Truvada，相應(yīng)的中國(guó)專利是 ZL200480002190.5，保護(hù)恩曲他濱和替諾福韋 DF，以及恩曲他濱和替諾福韋DF 和第三活性劑 Reyataz、Kaletra 或 Sustiva 的復(fù)方制劑。接著，吉利德除了對(duì) Truvada 的劑型進(jìn)行改進(jìn)和開(kāi)發(fā)并提出了專利申請(qǐng) CN200680026180.4 和 CN200980115840.X；更為重要的是，以 Truvada 作為“基酒”，進(jìn)一步與其他藥物配制超級(jí)雞尾酒。吉利德向 Truvada 中加入默克公司的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依非韋侖，構(gòu)成三合一復(fù)方制劑，即首個(gè)三合一藥物 Atripla，其在中國(guó)的專利為 ZL200680026866.3，患者每天只需服用一次，每次只需要服用一粒，極大地簡(jiǎn)化了以往雞尾酒療法的繁復(fù)而苛刻的服藥方案，上市不久便登上了市場(chǎng)銷售量第一的寶座。接著，吉利德與泰博特克公司達(dá)成就 Truvada 與利匹韋林（rilpivrine）組合藥物的開(kāi)發(fā)和商品化達(dá)成協(xié)議，并于 2011年推出第二個(gè)三合一藥物Complera，該藥物在中國(guó)的專利為 ZL200480025426.7，專利權(quán)人為泰博特克公司。而在最新上市的四合一藥物Stribild 中，Truvada 則聯(lián)合了新成員埃替格韋（elvitegravir，GS-9137）和 cobicistat，構(gòu)成四聯(lián)制劑，在中國(guó)也相應(yīng)申請(qǐng)了專利 CN201080006646.0，并獲得授權(quán)。

圖3 吉利德抗 HIV 藥物相關(guān)專利概況

1.6 依非韋倫

作為 Atripla 活性成分之一的依非韋倫的專利ZL93117660.3（申請(qǐng)人為默克公司）也已經(jīng)于 2013年11月26日到期，其保護(hù)的是依非韋倫的化合物、組合物及其制備方法；該申請(qǐng)有兩個(gè)分案專利 ZL98121309.X 和ZL99118108.5，前者保護(hù)依非韋倫與 L-697、661、AZT、ddI 或 ddC 的復(fù)方制劑，后一個(gè)保護(hù)苯并噁嗪類化合物與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的協(xié)同組合物。默克公司的另一個(gè)專利 ZL96194132.4 和 ZL98805059.5 涉及手性合成方法，ZL98802171.4 及其分案專利 ZL200001122709.5 分別保護(hù)依非韋倫的結(jié)晶工藝以及晶型。該藥物的一個(gè)重要國(guó)外專利持有人是杜邦公司和布里斯托爾—邁爾斯斯奎布藥品公司（百時(shí)美施貴寶公司），專利 ZL99802950.5 保護(hù)用于口服給予依非韋侖的液體藥用組合物、膠囊；ZL99804801.1 則保護(hù)有效量的依非韋倫和 10% 重量以上的崩解劑的壓制片劑和膠囊劑。雖然上述專利從晶體、劑型等角度對(duì)依非韋倫進(jìn)行了保護(hù)，但是由于該藥物臨床上多是與其他藥物聯(lián)用，因此，復(fù)方制劑是依非韋倫開(kāi)發(fā)的趨勢(shì)和重頭戲。在百時(shí)美施貴寶、默克和吉利德協(xié)商開(kāi)發(fā)的 Atripla 上市之前，依非韋倫是美國(guó)市場(chǎng)銷量最大的艾滋病治療藥。而 Atripla上市僅一年，銷售額即達(dá)到 9 億美元［14］。

1.7 Cobicistat 和埃替格韋

面對(duì)多個(gè)抗 HIV 藥物的專利懸崖，吉利德也在嘗試從新的角度進(jìn)行突圍，四聯(lián)制劑 Stribild 中的 cobicistat 是其成果之一［15］。Cobicistat 是吉利德研發(fā)的藥物代謝動(dòng)力調(diào)節(jié)劑，通過(guò)抑制細(xì)胞色素 P450 單加氧酶，從而改變共同給藥的藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，該藥物的核心專利為ZL200780025607.3 和 ZL200880013255.4，除了涉及制劑和復(fù)方制劑的 ZL200980115840.X 和 ZL201080006646.0 以外，吉利德還在 2010年提出關(guān)于其制備方法以及中間體的申請(qǐng) CN201080014307.7。Stribild 中的另一新成員是埃替格韋，屬于 HIV 整合酶抑制劑，最早由日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社研發(fā)［16］。其核心專利也進(jìn)入中國(guó)，分別為ZL200380100277.1、ZL200580016142.6、ZL200780016151.4。2005年，吉利德與日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會(huì)達(dá)成協(xié)議，獲得埃替格韋在日本以外的全球范圍內(nèi)生產(chǎn)和銷售此藥物的權(quán)利，并就該藥物的制備方法以及組合物提出了多個(gè)申請(qǐng)，其中進(jìn)入中國(guó)的有 CN200780033907.6（分案 CN201210224990.8）、CN200880106554.2、CN200980115840.X、CN200880022816.7、CN200880022821.8 和 CN201080006646.0。其中，埃替格韋與其他抗 HIV 藥物以及代謝調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合制劑的專利包括 ZL200880022816.7、ZL20088002282.1、ZL201080006646.0。

2 結(jié)語(yǔ)

自 1987年FDA 批準(zhǔn)首個(gè)抗 HIV 藥物齊多夫定上市以來(lái)，抗 HIV 藥物已經(jīng)有核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑、整合酶抑制劑、復(fù)方制劑等多元化品種［17］。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的積累，以吉利德為代表的國(guó)外廠商在科技基礎(chǔ)以及新藥研發(fā)方面處于領(lǐng)先地位，而且，還通過(guò)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合以及專利壁壘等手段保護(hù)自身的優(yōu)勢(shì)地位和市場(chǎng)利益。雖然部分傳統(tǒng)藥物專利已經(jīng)或即將到期，但是國(guó)外廠商研發(fā)的新型藥物在不斷崛起，并憑借優(yōu)異的療效迅速替代已有藥物，繼續(xù)壟斷市場(chǎng)［18］。

然而，各制藥巨頭之間也并非是永遠(yuǎn)的同盟，面對(duì)巨大的市場(chǎng)利益，它們之間也存在矛盾和競(jìng)爭(zhēng)。替諾福韋的專利權(quán)之爭(zhēng)尚未平息，吉利德剛剛上市的重磅抗丙肝藥物sofosbuvir 又陷入更大的專利糾紛。默克向吉利德發(fā)出通知，認(rèn)為 sofosbuvir 侵犯了它的兩個(gè)專利，并為此要求支付 10% 的凈銷售額作為許可費(fèi)。羅氏和 Idenix Pharma 也參與了 sofosbuvir 的爭(zhēng)奪。前者以 sofosbuvir 是他們研究的 PSI-6130 的前藥為由認(rèn)為自己也擁有 sofosbuvir 的部分權(quán)利。Idenix 則與默克一樣，宣稱 sofosbuvir 在自己專利的保護(hù)范圍內(nèi)。

國(guó)外巨頭的紛爭(zhēng)也為我們擊破壟斷提供了更多的機(jī)會(huì)，對(duì)于國(guó)內(nèi)廠家，目前的抗 HIV 藥物形勢(shì)既是挑戰(zhàn)同時(shí)也是機(jī)遇。雖然化學(xué)藥物專利長(zhǎng)期為國(guó)外廠商壟斷，但是，我國(guó)的傳統(tǒng)藥物仍然有巨大的優(yōu)勢(shì)和開(kāi)發(fā)潛力［19］，而且，隨著多個(gè)專利藥物的到期，中西醫(yī)結(jié)合復(fù)方制劑以及藥物的衍生、劑型和組合有了更多的選擇［20］。另一方面，隨著法律素質(zhì)的提升和信息交流的重視，我國(guó)廠商對(duì)藥物的開(kāi)發(fā)也更為謹(jǐn)慎，法律武器的運(yùn)用也更為靈活和熟練。從拉米夫定到替諾福韋，我國(guó)廠商正在從倉(cāng)促被動(dòng)應(yīng)戰(zhàn)向主動(dòng)挑戰(zhàn)轉(zhuǎn)變。同時(shí)，也應(yīng)意識(shí)到，科學(xué)進(jìn)步以及科技創(chuàng)新是專利的基礎(chǔ)，是專利保護(hù)的內(nèi)在力量來(lái)源，只有我國(guó)廠家提升自身科技能力，推出自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的“重磅炸彈”，才能真正占據(jù)抗HIV 藥物市場(chǎng)的一席之地。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2015.06.020

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2015-07-21

*同為第一作者