嬰幼兒活體肝移植受者接受乙型肝炎核心抗體陽(yáng)性供肝后的早期安全性分析

孫曉葉，高偉，蔡金貞，李俊杰，康永振，沈中陽(yáng)（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津 300192）

活體肝移植（LDLT）作為終末期肝病的手術(shù)治療方法之一，近年來(lái)得到迅速發(fā)展，尤其在小兒肝移植領(lǐng)域，因?yàn)榍谐└钨|(zhì)量小，供者安全系數(shù)高，發(fā)展更是突飛猛進(jìn)［1］。但術(shù)中難免遇到乙型肝炎（乙肝）核心抗體陽(yáng)性（HBcAb+）供肝者。本研究對(duì)HBcAb+供肝者術(shù)前及術(shù)后早期資料進(jìn)行收集和登記，并對(duì)受者的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組：收集天津市第一中心醫(yī)院自2010年7月至2013年12月完成的86例接受親屬活體部分供肝肝移植患兒的臨床資料，其中男性48例，女性38例；年齡（6.64±2.77）個(gè)月；體重（8.06±2.16）kg；原發(fā)疾病均為先天性膽道閉鎖，患兒術(shù)前均無(wú)乙肝感染；術(shù)前小兒終末期肝病模型（PELD）評(píng)分（15.98±13.77）分。肝移植術(shù)前行葛西手術(shù)46例，葛西術(shù)后病情無(wú)明顯緩解；未行葛西手術(shù)40例。

全部供者均為三代以內(nèi)血親，自愿無(wú)償捐獻(xiàn)肝臟，其捐贈(zèng)行為均經(jīng)醫(yī)院及天津市衛(wèi)生局雙重倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。根據(jù)供體血清HBcAb檢測(cè)結(jié)果不同可將其分為兩組：HBcAb+組32例和乙肝核心抗體陰性（HBcAb-）組54例，兩組供體乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg），乙肝e抗體（HBeAb）均為陰性，乙肝病毒（HBV）復(fù)制陰性。

1.2 供者和受者術(shù)前評(píng)估及篩查

1.2.1 供者術(shù)前評(píng)估及篩查：供者入選標(biāo)準(zhǔn)為身心健康并無(wú)償自愿捐獻(xiàn)部分肝臟。供者和受者血型盡量相同，至少符合輸血原則。排除相關(guān)傳染性疾病。術(shù)前常規(guī)行強(qiáng)化CT及磁共振胰膽管造影（MRCP）重建肝血管及膽道系統(tǒng)，CT測(cè)定并計(jì)算全肝體積及各肝葉（段）體積。肝臟受損及肝葉（段）與受者腹腔容積不匹配者不作為供者［2］。

1.2.2 受者術(shù)前評(píng)估及篩查：患兒入選標(biāo)準(zhǔn)為肝功能失代償并伴有不同程度的生長(zhǎng)發(fā)育停滯。嬰幼兒活體肝移植受者評(píng)估與成人基本相同，但要特別注意患兒的既往手術(shù)史、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、肺部炎癥和膽管炎癥情況，以及身體其他部位如心臟等有無(wú)畸形存在、肝臟血管有無(wú)變異等。

經(jīng)過(guò)對(duì)供者和受者嚴(yán)格的評(píng)估及篩查，符合條件者經(jīng)倫理委員會(huì)審批，通過(guò)審批后限期行活體肝移植手術(shù)。

1.3 供受者手術(shù)

1.3.1 供者手術(shù)：全部供者選取肝左外葉作為供肝。腹部反“L”形切口，游離切斷肝臟韌帶，游離所取肝葉的血管，確定肝臟切線，超聲刀斷離肝實(shí)質(zhì)。劈離肝臟后，分別阻斷肝動(dòng)脈、門靜脈和肝靜脈，并給予迅速離斷，將供肝取出。供肝一旦離體后，立即低溫保存、灌注、修整，供肝稱重。

1.3.2 受者手術(shù)：取雙側(cè)肋緣下切口，游離肝臟，在左右肝動(dòng)脈及門靜脈的分叉處以遠(yuǎn)斷離血管，結(jié)扎遠(yuǎn)端。病肝切除后，將供肝肝靜脈與受者腔靜脈進(jìn)行端側(cè)吻合，門靜脈及肝動(dòng)脈行端端吻合，膽道行膽腸吻合。

1.4 受者術(shù)后治療及監(jiān)測(cè)：受者術(shù)后入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）監(jiān)護(hù)，適時(shí)轉(zhuǎn)回普通病房。給予抗排斥、預(yù)防感染、營(yíng)養(yǎng)支持、保肝、抗凝等治療，術(shù)后定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能及免疫抑制劑血藥濃度，多普勒超聲監(jiān)測(cè)肝臟血流頻譜。

1.5 監(jiān)測(cè)指標(biāo)：術(shù)前1、2天及術(shù)后1、3、7、14、28天監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，是指總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。另外記錄受體手術(shù)時(shí)間，ICU停留時(shí)間等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 21.0，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間變量比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較（表1）：兩組受者平均年齡、平均體重、術(shù)前PELD評(píng)分、手術(shù)時(shí)間、ICU停留時(shí)間，以及供者平均年齡、平均體重、供肝重量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組受者手術(shù)前后肝功能變化比較（表2）：術(shù)前1、2天及術(shù)后1、3、7、14、28天兩組受者TBil、DBil、AST、ALT、INR比較差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 隨訪結(jié)果：86例受者均按時(shí)隨訪，隨訪時(shí)間為12～53個(gè)月，共5例患兒死亡，其中HBcAb+組患兒死亡3例，1例于術(shù)后第8個(gè)月因肝功能衰竭死亡，另外2例分別于移植術(shù)后1個(gè)月和術(shù)后4個(gè)月死于肺部感染；HBcAb-組患兒死亡2例，分別死于感染導(dǎo)致的腹瀉和多器官功能衰竭。總病死率為5.81%，HBcAb+組病死率為9.37%，HBcAb-組病死率為3.70%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher確切概率檢驗(yàn)，雙側(cè)0.356，單側(cè)0.265）。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

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表2 兩組受者手術(shù)前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組受者手術(shù)前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

TB（μmol/L）術(shù)前 術(shù)后1天 術(shù)后3天 術(shù)后7天 術(shù)后14天 術(shù)后21天 術(shù)后28天HBcAb+組 32 297.95±187.41 131.84±74.66 65.93±37.69 47.31±39.17 22.42±22.49 24.53±43.96 23.02±68.33 HBcAb-組 54 300.29±232.18 131.42±83.78 65.07±45.65 48.93±37.21 23.95±17.74 22.78±26.98 25.32±70.52 t值 -0.048 0.023 0.090 -0.191 -0.348 0.228 -0.145 P值 0.962 0.981 0.929 0.849 0.729 0.820 0.885組別 例數(shù)（例）DB（μ mol/L）術(shù)前 術(shù)后1天 術(shù)后3天 術(shù)后7天 術(shù)后14天 術(shù)后21天 術(shù)后28天HBcAb+組 32 144.29±88.28 44.16±27.80 24.49±16.19 19.22±20.15 9.13±12.23 10.50±22.88 10.36±36.98 HBcAb-組 54 140.18±94.93 44.61±27.83 24.82±20.05 19.62±18.83 9.56± 8.69 9.33±15.83 10.62±34.61 t值 0.198 -0.074 -0.079 -0.093 -0.188 0.278 -0.032 P值 0.843 0.941 0.937 0.926 0.851 0.782 0.974組別 例數(shù)（例）AST（U/L）術(shù)前 術(shù)后1天 術(shù)后3天 術(shù)后7天 術(shù)后14天 術(shù)后21天 術(shù)后28天HBcAb+ 組 32 305.14±237.76 702.69±612.52 139.64±166.78 89.60 ±98.94 59.37 ±70.21 39.37 ±32.95 42.94 ±52.23 HBcAb- 組 54 264.13±198.49 636.83±576.62 115.34±138.70 82.38 ±75.26 56.02 ±48.79 45.48 ±41.39 47.14 ±35.86 t值 0.856 0.500 0.728 0.382 0.261 -0.703 -0.436 P值 0.394 0.618 0.469 0.704 0.795 0.484 0.664組別 例數(shù)（例）ALT（U/L）術(shù)前 術(shù)后1天 術(shù)后3天 術(shù)后7天 術(shù)后14天 術(shù)后21天 術(shù)后28天HBcAb+組 32 177.70±127.89 633.40±570.30 335.33±318.80 244.37±344.08 81.31±113.52 67.10±156.78 41.18± 34.94 HBcAb-組 54 145.21±134.56 1289.66±4838.88 303.63±215.23 210.53±203.24 87.66± 81.76 62.32± 65.63 76.68±108.61 t值 1.099 -0.762 0.550 0.574 -0.300 0.197 -1.737 P值 0.275 0.448 0.584 0.567 0.765 0.845 0.086組別 例數(shù)（例）INR術(shù)前 術(shù)后1天 術(shù)后3天 術(shù)后7天 術(shù)后14天 術(shù)后21天 術(shù)后28天HBcAb+組 32 1.48±0.65 1.74±0.34 1.42±0.25 1.83±1.36 1.42±1.16 1.33±1.27 2.66±7.05 HBcAb-組 54 1.43±0.49 1.60±0.49 1.37±0.23 1.60±1.21 1.54±0.69 1.54±1.37 1.17±0.81 t值 0.410 1.373 0.942 0.833 -0.616 -0.704 1.540 P值 0.683 0.173 0.349 0.407 0.540 0.484 0.127組別 例數(shù)（例）

3 討 論

由于診斷技術(shù)的提高，先天性膽道閉鎖患兒的診出率增加。部分患兒行葛西手術(shù)治療，另有一部分患兒錯(cuò)過(guò)葛西手術(shù)時(shí)機(jī)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，行葛西手術(shù)的患兒只有1/3可以治愈，其余2/3的患兒和錯(cuò)過(guò)手術(shù)時(shí)機(jī)的患兒仍進(jìn)展為肝硬化，這些患兒需要進(jìn)行肝移植手術(shù)才能挽救生命［3］。LDLT是近年來(lái)逐步發(fā)展起來(lái)的一種新的肝移植方法，它的開展解決了供體肝來(lái)源問(wèn)題，降低了等待移植中的病死率，同時(shí)也顯示了良好的效果，已在國(guó)內(nèi)外小兒肝移植中廣泛應(yīng)用［4-6］，目前術(shù)后1年生存率已達(dá)90%以上［7-8］。供體短缺已經(jīng)成為肝移植發(fā)展的瓶頸，近年來(lái)，由于死囚器官應(yīng)用逐漸被廢除，這一問(wèn)題更為突出。在這一背景下，活體器官移植數(shù)量增加，尤其是小兒肝移植數(shù)量顯著增加。

中國(guó)人群HBV感染率為57.6%，HBV攜帶率為9.75%，肝移植供者HBV感染或攜帶率也較高。HBcAb+、HBsAg-、HBeAg-、HBeAb-、HBV 復(fù)制陰性供肝被認(rèn)為是曾經(jīng)感染過(guò)乙肝或者HBV潛伏在肝臟中［9-11］，但目前并無(wú)肝炎活動(dòng)的生化證據(jù)。有文獻(xiàn)表明應(yīng)用HBcAb+供肝是安全的［12］，采用HBcAb+供肝受者中短期生存率為66%～100%［13-14］。這些研究為充分利用HBcAb+供肝提供了寶貴的臨床依據(jù)，無(wú)疑將挽救更多的患者生命。對(duì)于嬰幼兒肝移植受者，如果沒(méi)有合適肝源，則面臨生命危險(xiǎn)，為了挽救更多患兒生命，本院在應(yīng)用HBcAb+供肝領(lǐng)域做了初步嘗試。

對(duì)于HBcAb+供肝嬰幼兒肝移植，我們?cè)诠┱咝g(shù)前評(píng)估篩查方面給予了更多的關(guān)注。如果術(shù)前乙肝兩對(duì)半檢查提示HBcAb+，HBsAg-、HBeAg-、HBeAb-，則進(jìn)一步確認(rèn)HBV復(fù)制情況，確保無(wú)HBV復(fù)制才進(jìn)行下一步評(píng)估。在接下來(lái)的影像學(xué)評(píng)估中，重點(diǎn)與影像學(xué)醫(yī)師溝通，確認(rèn)供者肝臟有無(wú)實(shí)質(zhì)性損傷，有無(wú)脂肪肝，甚至有無(wú)肝纖維化、肝硬化。一旦存在上述情況，立即停止進(jìn)一步評(píng)估，取消供者資格。

Cholongitas等［15］對(duì)各個(gè)移植中心數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)顯示，在HBcAb+供肝應(yīng)用于HBsAg-的患者中，乙肝感染率為18.9%。其中有些移植中心采取預(yù)防措施，受者乙肝感染率為8.2%，而未采取預(yù)防措施的受者乙肝感染率高達(dá)28.2%。這表明對(duì)使用HBcAb+供肝的受者，采用一定的有效措施能夠預(yù)防乙肝感染。本中心在術(shù)后給予以HBcAb+供肝的患兒乙肝免疫球蛋白加或不加核苷類似物預(yù)防乙肝感染。在圍術(shù)期，密切監(jiān)測(cè)肝功能恢復(fù)情況及乙肝新發(fā)情況。經(jīng)積極預(yù)防，所有患兒在圍術(shù)期均無(wú)新發(fā)乙肝出現(xiàn)。對(duì)肝移植術(shù)后早期患兒的手術(shù)時(shí)間、ICU停留時(shí)間及肝功能恢復(fù)情況進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，HBcAb+供肝患兒的手術(shù)時(shí)間、ICU停留時(shí)間及肝功能恢復(fù)情況與HBcAb-供肝患兒差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，在采取適當(dāng)預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)措施的基礎(chǔ)上，HBcAb+供肝至少在圍術(shù)期對(duì)患兒來(lái)說(shuō)是安全的，長(zhǎng)期的隨訪經(jīng)驗(yàn)有待進(jìn)一步總結(jié)。