小動物影像學技術在骨關節(jié)炎動物模型研究中的應用

盧小冬，陳文列，林如輝，李鉆芳，許亞曄

綜述

小動物影像學技術在骨關節(jié)炎動物模型研究中的應用

盧小冬，陳文列，林如輝，李鉆芳，許亞曄

骨關節(jié)炎（OA）的影像學診斷方法主要包括X線片、CT、MRI、B超檢查等，在特異性、敏感性和運用等方面各有側重。與上述傳統(tǒng)影像學檢查手段相比較，近年來發(fā)展起來的Micro-CT、小動物核磁影像等高分辨率小動物影像學技術，不論在圖像清晰度、細微結構顯示方面，還是在定量分析方面都具有明顯優(yōu)勢，在OA動物模型研究中發(fā)揮著重要作用。該文簡述OA動物模型的建立，介紹各影像學技術的特點，綜述Micro-CT在OA動物模型骨性結構成像和軟骨成像中的作用，并從關節(jié)軟骨成像序列選擇、軟骨厚度測量、軟骨成分分析、其他組織病變分析等方面探討小動物核磁影像技術在OA動物模型中的應用價值，同時對小動物影像學技術在OA動物模型應用的未來前景進行展望。

骨關節(jié)炎；模型，動物；顯微CT；小動物核磁影像；圖像處理，計算機輔助；診斷顯像；軟骨，關節(jié)

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）主要是由于機械因素與生物因素相互作用、關節(jié)軟骨與軟骨下骨合成降解失去平衡所導致，表現(xiàn)為關節(jié)軟骨變性、缺損，軟骨下骨硬化，骨贅形成，滑膜炎癥等；持續(xù)的軟骨退變和骨硬化是OA的主要特點［1］。OA動物模型的建立是研究OA病因、發(fā)病機制及治療方法的基礎，近年來人們將小動物影像學技術用于OA動物模型，為OA診斷、分型及療效評估等研究提供了更為精確的影像學實驗依據(jù)?，F(xiàn)從OA動物模型建立、影像學技術特點、Micro-CT及小動物核磁影像技術在OA動物模型中的應用等幾方面對其進展進行綜述。

1 OA動物模型

根據(jù)是否人為干預，OA動物模型可分為誘發(fā)模型和自發(fā)模型。誘發(fā)模型的建立方法包括：①關節(jié)內(nèi)手術法：主要包括摘除內(nèi)側半月板、橫斷交叉韌帶、Hulth法等［2-3］，通過關節(jié)內(nèi)手術造成關節(jié)失穩(wěn)、關節(jié)面摩擦增加、關節(jié)內(nèi)應力改變等，其特點是能在較短時間內(nèi)成功復制模型；②關節(jié)外手術法：主要包括摘除卵巢、結扎股靜脈、切斷跟腱等［4-6］，可克服關節(jié)內(nèi)手術創(chuàng)傷誘發(fā)的滑膜炎對實驗的干擾；③關節(jié)腔注射藥物法：采用木瓜蛋白酶、膠原酶、碘醋酸鹽等進行關節(jié)腔注射［7-10］，方法簡單、創(chuàng)傷小。自發(fā)模型則有Hartley豚鼠、C57黑鼠模型等，更接近于人類OA的病理過程。目前多采用穩(wěn)定性好、成功率高的Hulth法和木瓜蛋白酶注射法造模。隨著動物模型的應用以及OA相關研究的進一步深入，小動物影像學技術也迅速發(fā)展起來。

2 影像學技術在OA動物模型中的應用

計算機技術的不斷發(fā)展，使影像設備和影像檢查技術不斷得到改進和創(chuàng)新。在動物實驗研究層面，影像學技術目前已廣泛應用于OA發(fā)病機制和病理生理改變、診斷、病變分級、療效和康復水平評價等研究領域；掌握各種影像學技術的特點、優(yōu)勢和局限性（表1），有利于更好地為OA動物模型的實驗研究服務，有利于明確觀察方式的選擇、實驗結果的判定、藥物作用機制的分析等。然而，現(xiàn)實存在的問題是，常規(guī)影像學技術應用于實驗動物研究均存在分辨率不足，不利于觀察小動物細微結構變化等問題。

表1 各種影像學技術在骨關節(jié)炎中的應用比較

2.1 X線片檢查

X線片檢查可呈現(xiàn)關節(jié)的整體骨性結構，觀察骨質細微的結構變化，顯示關節(jié)間隙狹窄、軟骨下骨硬化、骨贅等OA基本特征，還可通過觀察關節(jié)間隙有無狹窄來間接推斷軟骨是否變薄或缺失；其缺點是不能顯示軟組織，同時易受體位影響。

2.2 CT檢查

普通CT掃描對組織密度差異敏感，成像不受組織器官重疊的影響，病變定位較為準確，對膝關節(jié)解剖結構顯示準確性高，能較好提示關節(jié)間隙狹窄、邊緣骨贅、關節(jié)腔內(nèi)游離物等；但空間分辨率以及對長骨骨微細結構變化的顯示不如X線片，對關節(jié)腔積液、關節(jié)囊腫脹的顯示不如MRI。

2.3 B超檢查

B超檢查對淺表軟組織成像清晰，尤其是含水多的病變部位。就OA而言，B超檢查診斷肌腱損傷價值高，對軟骨損傷、滑膜炎、滑囊炎、關節(jié)積液顯示清晰；但不能顯示骨骼，且掃查視野小。

2.4 MRI檢查

傳統(tǒng)MRI是敏感性和特異性較高的檢查方法，可清楚顯示軟骨、半月板、韌帶、骨髓水腫和關節(jié)腔積液；但對鈣化和皮質骨顯示效果不佳。

3 小動物影像學技術在OA動物模型研究的應用

隨著OA研究的深入與動物模型的廣泛應用，臨床影像設備對小動物關節(jié)成像的分辨率和對微觀結構的顯示難以滿足基礎研究的需要。近年來發(fā)展起來的Micro-CT、小動物核磁影像等高分辨率小動物影像學技術，不論在圖像清晰度、細微結構顯示方面，還是在定量分析方面都具有明顯優(yōu)勢，在OA動物模型研究中發(fā)揮著重要作用。如Micro-CT能夠描述骨小梁顯微結構和力學特性，小動物核磁影像可量化軟骨體積、厚度、成分等，這些都填補了臨床影像設備在基礎研究領域的應用不足（表1）。

3.1 Micro-CT在OA動物模型研究中的應用

目前Micro-CT技術在骨骼、牙齒及牙周組織、生物材料等領域的應用備受關注，在小動物骨顯像方面的研究與應用也逐漸成為熱點。Micro-CT采用與臨床CT不同的微焦點X線球管技術，利用錐形X線束不僅能夠獲得各向同性容積圖像，還能提高空間分辨率和射線利用率。因此，Micro-CT技術分辨率極高，掃描層厚可達10μm，可高清晰掃描重建骨小梁立體結構，精確測量骨參數(shù)；增強掃描還可顯示軟骨［11］。

3.1.1 Micro-CT三維結構指標Micro-CT骨分析系統(tǒng)可提供6類三維結構指標：①骨礦物質定量測量骨礦物質含量與骨密度；②體視學測量骨小梁體積/樣本體積、骨表面積/骨體積、骨小梁數(shù)目、骨小梁厚度和骨小梁分離度；③三維測量骨小梁厚度和數(shù)目；④結構模型指數(shù)測量桿狀骨小梁和板狀骨小梁的結構模型指數(shù)，理想指數(shù)分別為3和0；⑤各向異性測量各向異性程度；⑥骨皮質分析測量骨皮質厚度、面積等（表2）。

3.1.2 Micro-CT在骨性結構成像中的應用骨質改變是OA的主要診斷研究指標。Micro-CT以體素為測試單元，在微米水平高清晰掃描重建骨小梁立體結構，精確計量標本整體骨量參數(shù)和骨結構參數(shù)，提供骨“量”與骨“質”兩方面信息，是一種全面、立體、快速、無損測量骨微觀結構和評價骨質量的技術［12］。Wang等［13］通過Micro-CT測量觀察到，自發(fā)OA模型軟骨下骨板增厚，骨密度升高，孔隙率降低；松質骨由桿狀到板狀改變，各向同性顯著，骨體積增加。Siebelt等［14］研究發(fā)現(xiàn)關節(jié)腔注射木瓜蛋白酶造模并進行強迫運動后，隨著時間的推移，內(nèi)側軟骨下骨板變薄、孔隙率增高、骨小梁丟失、骨量降低。

Micro-CT與有限元方法的聯(lián)合應用可以從結構和功能兩方面研究骨骼退變及潛在機制。如陳海南等［15-16］結合Micro-CT與有限元分析法分析軟骨下骨微觀結構參數(shù)和力學性能變化，測量了骨體積分數(shù)、骨小梁參數(shù)、骨密度與彈性模量、反應力等指標，結果顯示OA早期軟骨下骨經(jīng)歷了結構與力學強度由低到高的變化過程。但該方法尚不能直接用于探討OA的病理機制，需結合組織切片、生物學檢測技術等進行綜合研究。

表2 Micro-CT骨分析系統(tǒng)骨微觀結構參數(shù)及其檢測意義

3.1.3 Micro-CT在軟骨成像中的應用退變軟骨蛋白多糖丟失、Ⅱ型膠原結構紊亂是OA早期最重要的特征。結合造影劑，Micro-CT可高精度、可視化觀察軟骨組織并提供成分信息。離子型造影劑分區(qū)可用于對軟骨可視化和蛋白多糖的評估；重金屬造影劑磷鎢酸與膠原結合，分區(qū)彌散到蛋白聚糖丟失部位，提高軟骨對比度后可定量測量軟骨厚度和體積，分析軟骨組成和形態(tài)變化［17-18］。但造影劑易受軟骨成分的影響，限制了其應用，且磷鎢酸有毒副作用。因此，人們開發(fā)出不依賴于造影劑的同步加速器X線相襯成像技術并將其應用于軟骨成像［19］。陳喆等［20］還采用Micro-CT相位對比成像技術來直觀顯示軟骨組織，可以觀察到軟骨表層纖維化、小裂隙等病理變化。

3.2 小動物核磁影像技術在OA動物模型的應用

小動物核磁影像技術是一項具有高分辨率及低毒性，可同時獲得解剖學、生理和分子信息的技術，能準確測量小關節(jié)軟骨的體積和厚度，較為可靠地反映微觀結構和生化成分變化，并能監(jiān)測OA的發(fā)展過程。其原理與MRI相同，根據(jù)磁場環(huán)境下特定原子核所釋放的能量在物質內(nèi)部不同結構環(huán)境中衰減不同，從而繪制出物體內(nèi)部結構圖像。其擁有的超導磁共振質子成像系統(tǒng)，空間分辨率可達10μm，廣泛用于小動物腦、心血管、關節(jié)等組織器官結構和功能異常的相關研究。

3.2.1 關節(jié)軟骨成像重要序列OA主要病理過程是軟骨病變，清晰的軟骨成像是發(fā)現(xiàn)早期軟骨變性、損傷的基礎。MRI主要應用梯度回波序列和自旋回波序列，前者掃描時間較短，產(chǎn)生偽影少，圖像質量好，是關節(jié)成像的常用序列。梯度回波序列與其他技術如三維成像技術、脂肪抑制技術、水激勵技術結合，將大大提升軟骨成像質量。

脂肪抑制三維擾相梯度回波序列（fat suppressedthree-dimensionalspoiledgradientrecalled sequ-ence，3D-FS-SPGR）可使軟骨高信號與關節(jié)液、軟骨下骨低信號形成良好對比；而三維連續(xù)薄層掃描能夠減少信息丟失和部分容積效應，提高圖像質量，被認為是最為理想的軟骨成像序列之一。

三維快速擾相梯度回波序列結合水激勵技術（water excitation three-dimensional spoiled gradient echo sequence，3D-WATSc）能精確評價軟骨厚度及信號強度［21-22］。該序列成像速度快，脂肪抑制效果明顯，對關節(jié)軟骨早期病損檢出率高。但對于高場MRI設備而言，簡單的常規(guī)序列即可實現(xiàn)軟骨高清晰成像。一般來說，MRI磁場強度與分辨率成正比，場強越高，軟骨成像越清晰，4.7 T MRI常用T2WI序列即可檢測軟骨、半月板、軟骨下骨髓的連續(xù)變化，且T2信號變化與組織學檢查結果相對應［23］。

3.2.2 軟骨厚度和體積測量研究表明軟骨MRI信號強度與蛋白多糖含量相關，蛋白多糖降解則表現(xiàn)為軟骨變薄、信號降低；MRI上軟骨厚度變化與顯微鏡下測量結果一致［24］。通過測量軟骨厚度，量化軟骨損傷，可建立組織學、生物化學與軟骨信號強度、體積變化間的相關性，7T-MRI對軟骨厚度和體積變化的描繪接近于組織學檢測［25］。這種基于MRI成像的軟骨厚度測量結果可作為評估OA嚴重程度的指標之一，用來解釋術后生化數(shù)據(jù)和監(jiān)控康復治療效果［26］。但由于軟骨與周圍組織的固有對比度較低，全自動軟骨分割技術很難實現(xiàn)，增加了圖像處理難度，如掃描層數(shù)為128時，熟練技術人員需4～5 h才能完成整個關節(jié)軟骨的分割。

3.2.3 軟骨生理成像分析借助MRI檢查測量組織參數(shù)，可以獲取軟骨內(nèi)部的生物化學和生理學信息。T1、T2弛豫時間圖可發(fā)現(xiàn)早期軟骨形態(tài)和基質成分的改變，反映組織液體、固體基質間質子的相互作用［27］，其所代表的軟骨基質變化更接近于組織學評價［28］。其中T1弛豫時間圖受Ⅱ型膠原和蛋白多糖影響；T2弛豫時間圖則主要反映膠原變化，同時還具有顯微成像能力，可檢測膠原纖維超微結構網(wǎng)絡的改變［29］，并被視為軟骨生物標志物之一［30］。弛豫時間的延長與蛋白多糖降解相關，其降低提示膠原纖維網(wǎng)增加，T2信號的衰減始終與軟骨變化相聯(lián)系，是反映早期OA的重要指標之一。Hutchinson等［30］用7T-q MRI快速采集弛豫增強自旋回波序列，記錄軟骨T2弛豫時間；用Micro-CT量化骨體積分數(shù)、骨小梁參數(shù)等，技術之間相互補充且結果與組織學方法相對應。

不同于序列技術的軟骨生理成像方法是利用造影劑的磁共振延遲增強軟骨成像技術（delayed Gadolinium-enhanced MRI of cartilage，dGEMRIC），該技術對軟骨基質蛋白多糖含量變化敏感。釓劑滲入蛋白多糖降解間隙，在T1弛豫時間圖上表現(xiàn)為強化高信號，從而顯示了蛋白多糖的分布情況。T1值隨軟骨退變程度加重而降低［31］。陸志華等［32］發(fā)現(xiàn)造模后24 h T1值下降幅度最大，認為OA早期蛋白多糖降解最明顯。需要強調(diào)的是，dGEMRIC對早中期蛋白多糖含量變化有意義，晚期意義不大，而T1值亦可作為早期軟骨退變的診斷參數(shù)［33］。

3.2.4 OA其他組織病變分析骨髓病變是OA常見的改變［34］，主要包括骨髓水腫、壞死、纖維化等，軟骨損傷或關節(jié)面生物力學異常，使骨小梁發(fā)生微骨折，造成局部毛細血管損傷及骨髓內(nèi)微循環(huán)障礙。9.4T-MRI FS-SE-T2WI序列可觀察骨髓損傷和骨髓水腫，與番紅O染色觀察結果相一致［35］?；ぱ装Y通常要通過關節(jié)腔積液、髕下脂肪墊變性等間接征象去判斷，9.4T-MRI可直觀顯示滑膜增生［36］。此外，9.4T-MRI還可對小鼠血管成像［37］，也可無創(chuàng)檢測出血、血腫等［38］。

綜上所述，小動物Micro-CT、小動物核磁影像等高分辨率成像設備是OA動物模型的強大研究工具，小動物影像學技術在縮短研究周期、監(jiān)測疾病進展、減少實驗動物使用量等方面具有重要意義。Micro-CT成像功能雖較單一，但借助其高精度成像與核素、光學成像融合，同時結合有限元分析方法，將拓寬其成像功能。作為多功能、多參數(shù)成像技術，MRI檢查可根據(jù)研究需要優(yōu)化成像序列與參數(shù)，

在未來，標準化分割方法的開發(fā)和應用是研究趨勢之一。7T-MRI除了已有小動物研究專用之外，臨床人體成像設備也在開發(fā)之中［39］，其既可對軟骨成像，對損傷定位，提供軟骨空間結構的異常信息，又可對骨小梁進行成像分析［40-43］。除此之外，PET/SPECT/CT三者融合的小動物分子影像學技術通過分析核素吸收、分布、代謝和排泄動力學方面的結果，反映細胞代謝、生理、生化等方面的差異［44］，可用于活體細胞和分子水平生物過程的描述和測量；而作為功能強大的小動物疾病模型研究工具，X線CT/PET/SPECT/FMT四模態(tài)系統(tǒng)實現(xiàn)了結構、功能成像的有機統(tǒng)一［45-46］，可提供生理生化方面的定量信息；小動物多模態(tài)分子醫(yī)學影像系統(tǒng)則能夠實現(xiàn)不同影像設備的優(yōu)勢互補，從多角度、多維度觀測生理過程，提供更為豐富的結構、功能代謝信息，獲得更加精確可靠的結果?？傊?，小動物影像學技術正在朝著高靈敏度、高分辨率、高特異性、多功能整合方向發(fā)展，其在OA動物模型研究中具有巨大的優(yōu)勢和潛力，相信在不久的將來，借助小動物影像學技術，將不斷有創(chuàng)新性的OA實驗成果展現(xiàn)在我們面前。

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The application of small animal imaging technology in the study of osteoarthritis animal model

LU Xiaodong*，CHEN Wenlie，LIN Ruhui，LI Zuanfang，XU Yaye.*Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou，F(xiàn)ujian 350122，China.

CHEN Wenlie，E-mail:chen.wl@163.com

Imaging diagnostic methods of osteoarthritis（OA）mainly includeray films，CT，MRI and ultrasound，etc.，which have their own characteristics in terms of the specificity，sensitivity and the utilization. Compared with the above traditional imaging examination means，high-resolution small animal imaging technology such as Micro-CT and nuclear magnetic imaging developed in recent years is showing obvious advantages in image resolution，microscopic structure display，as well as quantitative analysis，and playing important role in the study of OA animal models.In this paper，the establishment of OA animal model and the characteristics of various imaging techniques were introduced，the roles of bony structure imaging and cartilageimaging of Micro-CT in OA animal model were reviewed，the application values of small animal nuclear magnetic imaging in OA animal model were discussed from aspects of cartilage imaging sequences selection，cartilage thickness measurement，cartilage composition analysis and other tissue lesions analysis.At the same time，future prospects of small animal imaging technology in OA animal model were expected.

Osteoarthritis；Models，animal；Micro-CT；Small animal nuclear magnetic imaging；Image processing，computer-assisted；Diagnostic imaging；Cartilage，articular

R684.3，R814.8

A

1674-666X（2015）04-236-07

2015-05-10；

2015-07-01）

（本文編輯：白朝暉）

10.3969/j.issn.1674-666X.2015.04.008

福建省自然科學基金（2014J01356）

350122福州，福建中醫(yī)藥大學（盧小冬，陳文列，許亞曄）；350108福州，國家中醫(yī)藥三級科研實驗室-中藥藥理（細胞結構與功能）實驗室（陳文列，林如輝，李鉆芳）

陳文列，E-mail：chen.wl@163.com