基于關聯(lián)規(guī)則的慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期組方規(guī)律探討*

吳建軍李欣秦豐

（1.北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，北京100029；2.中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院，北京100040；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市第四醫(yī)院，內(nèi)蒙古包頭014030）

·研究報告·

基于關聯(lián)規(guī)則的慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期組方規(guī)律探討*

吳建軍1李欣2秦豐3△

（1.北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，北京100029；2.中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院，北京100040；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市第四醫(yī)院，內(nèi)蒙古包頭014030）

目的探討中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）穩(wěn)定期的常用藥物組方規(guī)律。方法以1991年1月至2013年12月在省級以上期刊發(fā)表，以中醫(yī)藥為主用于COPD穩(wěn)定期的治療，且經(jīng)過臨床療效觀察有效的中藥復方為研究對象，對其用藥進行關聯(lián)規(guī)則分析，探索中醫(yī)藥治療COPD穩(wěn)定期的常用藥物組方規(guī)律。結(jié)果關聯(lián)規(guī)則顯示，COPD穩(wěn)定期組方中，置信度高的藥對為黃芪、防風；三藥組合為黃芪、防風、白術；四藥組合為白術、陳皮、甘草、黨參；五藥組合為白術、陳皮、甘草、黨參、茯苓；六藥組合為白術、半夏、陳皮、甘草、茯苓、黃芪。結(jié)論COPD穩(wěn)定期的用藥是以扶正祛邪為主，扶正以補益肺脾氣虛為主，祛邪以清肺化痰、活血化瘀為主。

慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期組方規(guī)律關聯(lián)規(guī)則中醫(yī)藥

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患病人數(shù)多，病死率高，嚴重影響著患者的生活質(zhì)量［1-2］。中西醫(yī)結(jié)合診療在COPD的防治中起著重要作用。研究表明，中西醫(yī)結(jié)合診療可有效改善COPD患者咳嗽、咯痰、呼吸困難等癥狀，降低急性發(fā)作次數(shù)，延緩肺功能下降，提高患者生活質(zhì)量［3-7］。本文擬通過關聯(lián)規(guī)則的方法，研究近年來文獻報道中中醫(yī)藥治療COPD穩(wěn)定期常用藥物配伍規(guī)律，探討常用治療方藥，指導COPD中西醫(yī)結(jié)合診療，從而為進一步研究奠定基礎?，F(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1文獻來源以中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、CHKD中國醫(yī)院數(shù)字圖書館、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫為主要檢索目標，對1991年1月至2013年12月來所報道的中藥復方治療COPD穩(wěn)定期的臨床文獻進行檢索和篩選。檢索關鍵詞是“慢性阻塞性肺疾病/COPD”，不包含“急性加重”，學科選擇“中醫(yī)學/中西醫(yī)結(jié)合/中藥學”。文獻納入標準：1991年1月至2013年12月間國內(nèi)期刊發(fā)表的中藥復方治療COPD穩(wěn)定期的各種臨床文獻和碩博畢業(yè)論文；對COPD有明確診斷標準的文章；以中醫(yī)藥為主要治療方法；中藥復方治療COPD的報道中病例樣本量大于20例；臨床療效確切的中藥復方。文獻排除標準：非中藥復方治療COPD穩(wěn)定期的文獻，如單味藥物、中成藥；文獻中藥物記錄不全；排除COPD中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合綜述性、經(jīng)驗性、理論探討性文獻及個案報道；重復的方劑僅選用1次。

1.2數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)的預處理量化、建立數(shù)據(jù)庫中藥名稱以《中藥學》6版國家統(tǒng)編教材為基準進行規(guī)范。確定中藥正名，保證中藥名稱的統(tǒng)一，防止同藥異名、異名同藥。將復合中藥名稱拆分到最小獨立單位。

1.3數(shù)據(jù)的量化建立CSV數(shù)據(jù)庫，全部調(diào)查病例資料采用雙人錄入。將數(shù)據(jù)庫中的中藥字段處理：此藥物出現(xiàn)即為T，沒有出現(xiàn)即為F。

1.4研究方法采用Clementine 12.0進行關聯(lián)規(guī)則分析。

2　結(jié)果

2.1文獻概況按照關鍵字進行文獻檢索，共檢索出相關文獻2571篇，結(jié)合納入標準、排除標準，最后共納入符合要求的文獻134篇，篩選收入數(shù)據(jù)庫共136條數(shù)據(jù)。

2.2中藥頻數(shù)分析數(shù)據(jù)庫共涉及中藥164味，1403頻次，出現(xiàn)頻數(shù)＞10的有31味，其中黃芪、甘草、茯苓、黨參、白術、陳皮、法半夏使用頻率較高。

2.3高頻藥物組方分析見表1～表5，圖1。

表1　高頻藥物對藥分析（Support 12%，Confidence 75%）

表2　高頻藥物三藥組合分析（Support 10%，Confidence 90%）

3　討論

COPD屬于中醫(yī)學“喘證”“肺脹”等范疇。其病理變化為本虛標實。急性加重期以實為主，穩(wěn)定期以虛為主［8-9］。研究表明，COPD穩(wěn)定期的用藥以益氣、養(yǎng)陰、活血，清肺化痰類中藥為主，益氣陰化痰瘀是COPD穩(wěn)定期的基本治療方法［10］。

表3　高頻藥物四藥組合分析（Support 15%，Confidence 95%）

表4　高頻藥物五藥組合分析（Support 10%，Confidence 95%）

表5　高頻藥物六藥組合（Support 10%，Confidence 90%）

圖1　高頻藥物關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡（藥對出現(xiàn)頻率≥22次）

本研究通過對出現(xiàn)頻率較高的藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)藥物組合以健脾化痰、益氣活血、益氣固表藥對為主，其中對藥組合主要包括；茯苓、白術；茯苓、陳皮；黃芪、丹參；白術、防風；黃芪、防風等；三藥組合主要包括；白術、黨參、茯苓；白術、陳皮、黨參；白術、防風、黃芪；黃芪、當歸、黨參等；四藥組合主要包括陳皮、白術、甘草、黨參；白術、陳皮、黨參、茯苓；白術、陳皮、甘草、黃芪；茯苓、法半夏、白術、甘草等。五藥組合主要包括陳皮、白術、甘草、黨參、茯苓；白術、陳皮、甘草、茯苓、黃芪；茯苓、法半夏、陳皮、白術、甘草；白術、陳皮、甘草、黨參、黃芪等。六藥組合主要包括茯苓、法半夏、陳皮、白術、甘草、黃芪；茯苓、法半夏、陳皮、白術、甘草、黨參；白術、法半夏、陳皮、甘草、茯苓、黃芪等?？梢娫S多經(jīng)方出現(xiàn)在其中，如四君子湯、易功散、六君子湯、玉屏風散、二陳湯，這與COPD穩(wěn)定期本虛標實有關，以虛為主，氣（陽）虛、氣陰兩虛，常兼痰瘀［9］。治療上肺脾同治，其原因主要與肺脾兩臟的五行關系，痰、飲、水、濕等病理產(chǎn)物的生成有關。《素問·經(jīng)脈別論》云“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱。水精四布，五經(jīng)并行，合於四時五藏陰陽，揆度以為常也”［11］。脾虛失運，精氣輸布失常，水濕內(nèi)停，痰濁由生，治療上多用茯苓、白術、陳皮、法半夏、黨參之屬。對藥方面，如茯苓，白術配伍：白術甘以健脾補中，苦溫補脾燥濕；茯苓甘以健脾滲利，淡以利濕，健脾補中。二藥配伍，一燥一滲，燥濕與滲濕相結(jié)合，使水濕除，水濕則有出路而脾氣健，脾氣得健而水濕自消。三藥配伍方面，如白術、黨參、茯苓組合，在白術、茯苓的基礎上加用黨參，黨參性平，味甘能補，可健脾益肺，三藥配伍可增強健脾益氣的功效，特別是增強了對肺脾的補益作用，對脾肺氣虛，咳嗽虛喘有較強作用。四藥配伍方面，如白術、陳皮、黨參、茯苓，在白術、茯苓、黨參基礎上，增加了陳皮，陳皮性溫，味辛、苦，可健脾和胃，行氣寬中，降逆化痰，四藥合用，增強了健脾化痰之功效，同時陳皮辛散溫通，可行氣理氣，入脾肺，既能行散肺氣壅遏，又能行氣寬中，用于肺氣擁滯、胸膈痞滿及脾胃氣滯、脘腹脹滿等癥。五藥配伍方面，如陳皮、白術、甘草、黨參、茯苓，在四藥基礎上加用甘草，實則為易功散，甘草味甘能補，可補脾益氣，滋咳潤肺，五藥合用可益氣補中，理氣健脾。六藥組合，如茯苓、法半夏、陳皮、白術、甘草、黨參，在五藥基礎上加用半夏，實則為六君子湯，法半夏辛散溫燥有毒，入脾胃、肺經(jīng)，能行水濕，降逆氣，而善祛脾胃濕痰，六藥合用可益氣健脾，燥濕化痰。

同時，研究發(fā)現(xiàn)一些新的藥物組合，如黃芪、丹參；黃芪、桑白皮；黃芪、丹參、法半夏；黃芪、當歸、黨參；陳皮、白術、甘草、黨參；白術、陳皮、茯苓、黃芪；白術、法半夏、陳皮、黃芪；白術、陳皮、甘草、黨參、黃芪；茯苓、法半夏、陳皮、甘草、黨參；茯苓、法半夏、陳皮、白術、甘草、黃芪；白術、陳皮、甘草、黨參、茯苓、黃芪。新的藥物組合主要有以下特點。1）標本兼顧。如黃芪、丹參、法半夏藥物組合，可兼顧COPD氣虛之本，以黃芪補益肺脾以扶正，兼祛除痰瘀之功，以丹參以活血化瘀，法半夏以清肺化痰，三藥配合攻補兼施，共成益氣健脾，活血化痰之功。茯苓、法半夏、陳皮、白術、甘草、黃芪組合，在二陳湯的基礎上，加用黃芪、白術以補益肺脾，增強扶正之功，從而標本同治。2）加強扶正。如黃芪與丹參的兩藥配伍；黃芪味甘性微溫，歸肺、脾、肝、腎經(jīng)，可補氣固表，托瘡生肌；丹參味苦，性微寒，歸心、肝經(jīng)，可活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，涼血消癰，清心除煩，養(yǎng)血安神，二藥合用氣血同調(diào)，即可補益肺脾之氣，又可活血化瘀，對于COPD患者癥見汗出、心悸，氣喘，口唇紫紺等辨證為氣虛血瘀證的患者具有較強作用。三藥組合如黃芪、當歸、黨參，以黃芪，黨參補益肺脾，當歸補血活血，氣血雙補，補氣以生血，補血以養(yǎng)氣，三藥合用以增強益氣補血活血之功。

總之，COPD穩(wěn)定期的用藥是以扶正祛邪為主，扶正以補益肺脾氣虛或氣陰兩虛為主，祛邪以清肺化痰、活血化瘀為主。通過探討其用藥規(guī)律，有助于發(fā)現(xiàn)既往未發(fā)現(xiàn)的藥物組合，從而指導中西醫(yī)結(jié)合診療，提高臨床療效。

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表1　肺組織中Caspase3表達測定結(jié)果（±s）

表1　肺組織中Caspase3表達測定結(jié)果（±s）

與模型組比較，*P＜0.05。

組別n正常組8模型組8西藥組8 Caspase3 0.77±0.10*0.84±0.09 0.66±0.18*中藥高劑量組80.74±0.09*中藥中劑量組80.71±0.11*中藥低劑量組80.64±0.12*

近年來，利用光學和電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)本病患者均存在不同程度的上皮損傷、氣道上皮結(jié)構(gòu)紊亂、杯狀細胞脫離附著部位、上皮通透性增加以及上皮下膠原過度沉積。而支氣管上皮細胞脫落與損傷的機制是細胞凋亡增加所致［7］。細胞凋亡過程的中心環(huán)節(jié)是半胱氨酸蛋白酶類的級聯(lián)激活。這類蛋白酶是細胞凋亡的執(zhí)行分子，并且主要在細胞凋亡的執(zhí)行階段起重要作用。它們通過切斷與周圍細胞的聯(lián)系，重建細胞骨架，關閉DNA的修復與復制，破壞DNA與核結(jié)構(gòu)，誘導凋亡小體形成等，是執(zhí)行凋亡的最終途徑。研究發(fā)現(xiàn)，在Caspase家族成員中，Caspase3是各種細胞凋亡刺激因子激活的Caspase家族中最關鍵的蛋白酶，其與細胞凋亡最為相關。因為它位于兩條細胞凋亡信號傳導通路的中心位置之上，活化后可以直接參與切割細胞多種結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，最終引起細胞以凋亡的形式解體，因此，Caspase3不僅很好地反應細胞凋亡的程度［8］。并且參與細胞凋亡的較晚期階段［9］是細胞凋亡蛋白酶級聯(lián)反應的必經(jīng)之路。此外研究顯示Caspase-3的表達在哮喘、非哮喘肺部疾病以及非肺部疾病患兒中存在顯著差異［10］。

實驗結(jié)果表明，運用OVA肌注配合佐劑氫氧化鋁腹腔注射，后期OVA溶液進行多次霧化攻擊，建立CVA大鼠模型操作簡單，重復性好，造模時間較短，為本課題研究采用。運用HE染色方法，高倍鏡下觀察模型組大鼠肺組織病理變化，出現(xiàn)支氣管壁增厚，并且由很多炎性細胞，例如淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞以及嗜中性粒細胞浸潤，呈灶狀分布，淋巴組織增生，肺泡隔水腫、增厚，肺泡腔有脫落的肺泡上皮細胞。而應用藥物干預后，大鼠模型肺組織水腫及炎細胞浸潤明顯緩解。此外，模型組肺組織氣道上皮細胞上Caspase3表達升高，明顯高于正常組，通過藥物治療后其表達可下降。表明在CVA發(fā)病過程中存在氣道上皮細胞的凋亡增加，這是氣道上皮細胞損傷、脫落的主要表現(xiàn)方式。綜上所述，中藥可以通過抑制Caspase3的表達來減少氣道上皮細胞凋亡，保護氣道上皮的完整性，緩解氣道黏膜損傷，最終緩解氣道炎癥，減少氣道重塑。肺組織氣道上皮細胞上Caspase3表達有助于對CVA病情的了解判斷，可作為觀察藥物療效的指標之一。

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（收稿日期2015-04-13）

Analysis of the Composing Principle of Treating Stable COPD Based on Association Rules

WU Jianjun，LI Xin，QIN Feng.
The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China

Objective：To discuss the commonly used drug prescription rule of TCM in the treatment of stable COPD.Methods：TCM compound，with clinical effects in the main treatment of stable COPD，published in January 1991 to December 2103 on the journal，was taken into study，to analyze its association rules on the drug and explore the commonly used drug prescription rule of TCM in treatment of stable COPD.Results：The couplet medicines with higher reliability in the composing principle of treating stable COPD based on association rules was Astragalus and windbreak；three drug combination was Astragalus，F(xiàn)angfeng and Atractylodes macrocephala；four drug combination was the white atractylodes rhizome，tangerine peel，liquorice and Radix Codonopsis；five drug combination was the white atractylodes rhizome，tangerine peel，liquorice，Radix Codonopsis and Poria cocos；six drug combination was the white atractylodes rhizome，Rhizoma Pinelliae，tangerine peel，liquorice，Poria and Radix astragali.Conclusion：The medication is mainly to strengthen the body resistance and to eliminate pathogenic factors in treating stable COPD.Strengthening the body resistance is mainly to tonify the lung and spleen deficiency；eliminating pathogenic is mainly to clear lung，eliminate phlegm，and promote blood circulation.

Stable COPD；Composing principle；Association rules；TCM

R563.9

A

1004-745X（2015）10-1731-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.10.013

2015-05-12）

北京市中醫(yī)藥科技資助項目（No.JJ2013-55），北京中醫(yī)藥大學自主選題（No.2014-JYBZZ-JS-066）

（電子郵箱：qinfeng1232208@sina.com）