過敏性紫癜患者CRP、C3、D-二聚體的水平與疾病嚴重程度的相關性

王學紅 朱永梅 高來強 魏姝玥 鄭優(yōu)優(yōu) 馬 強

過敏性紫癜患者CRP、C3、D-二聚體的水平與疾病嚴重程度的相關性

王學紅 朱永梅 高來強 魏姝玥 鄭優(yōu)優(yōu) 馬 強?

目的： 明確C反應蛋白（CRP）、補體C3（C3）、D-二聚體與關節(jié)型過敏性紫癜的相關性。方法： 免疫層析法檢測60例關節(jié)型過敏性紫癜、40名健康體檢患兒CRP，膠乳增強免疫比濁法檢測D -二聚體，免疫比濁法檢測C3，并分析各個指標與關節(jié)型過敏性紫癜癥狀評分的相關性。結果： 急性期關節(jié)型過敏性紫癜CRP水平、D-二聚體水平高于健康對照組和恢復期（均P＜0.05）。C3水平與健康對照組和恢復期比較，無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。D-二聚體水平、CRP水平與癥狀評分相關（P＜0.05）。結論： D-二聚體、CRP水平與關節(jié)型過敏性紫癜嚴重程度相關。

關節(jié)型過敏性紫癜； C反應蛋白； D-二聚體； 補體C3

過敏性紫癜（HSP）又稱亨諾克-舒萊恩紫癜、IgA血管炎，是發(fā)生于皮膚或其他器管的毛細血管及毛細血管后靜脈的過敏性小血管炎。根據病變累及部位可分為：皮膚型、腹型、關節(jié)型、腎型、混合型。是否有腎臟損傷是影響預后的重要因素。關節(jié)癥狀發(fā)生率高，可達74%～84%。1D-二聚體（D-D）、C反應蛋白（CRP）、C3檢測經濟、方便，與HSP發(fā)病有關，已被大家認同，但細化到關節(jié)型過敏性紫癜，相關炎癥因子、免疫指標的研究較少。本課題針對關節(jié)型過敏性紫癜D-二聚體、CRP、C3的檢測，分析其在關節(jié)型過敏性紫癜病情中的變化、與癥狀評分的相關性，觀察其不同水平進展為紫癜性腎炎的情況，以反映病情活動性、嚴重程度和預后。

1　對象與方法

1.1對象

1.1.1研究對象 試驗組60例關節(jié)型過敏性紫癜患兒均為2012年10月至2014年8月在我院皮膚科治療者，均符合歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）2008年推薦的HSP分類標準。2其中男34例，女26例，年齡4～14歲，平均（9.05±2.75）歲。45例發(fā)病前有感染史，7例有食物、花粉過敏史，5例有藥物過敏史，3例劇烈運動后發(fā)病，1例有前驅疫苗接種史。對照組40例來源于皮膚科門診尋常疣、色痣、健康咨詢等。其中男23例，女17例，年齡5～14歲，平均（8.55±3.05）歲。兩組兒童在年齡、性別等一般情況方面比較差異無統(tǒng)計學意義。紫癜性腎炎（HSPN）參照2008年中華醫(yī)學會兒科腎臟學組提出的診斷標準。3病例隨訪期6個月。研究已取得了受試對象及其監(jiān)護人的知情同意。

1.1.2受試對象納入和排除標準 納入標準：年齡在14周歲以下；近3個月內未應用糖皮質激素及免疫抑制劑；無活動性肺結核、乙肝等傳染性疾?。粺o系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征等免疫系統(tǒng)疾病，無過敏性疾病、血液系統(tǒng)疾病。排除標準：年齡14歲以上者；資料不全患兒；不能按規(guī)定劑量或療程治療者；近3個月內應用糖皮質激素及免疫抑制劑；伴有免疫系統(tǒng)疾病、過敏性疾病、凝血功能障礙者；合并嚴重心、肝、肺、腎等內臟系統(tǒng)疾病者。

1.1.3癥狀評分標準 參考Fessatou4的方法，但有修改：按下述四項進行評價，評分相加即為總積分。①紫癜分布，將紫癜分為5個部位，即雙足和雙小腿、雙上肢、雙大腿、腰臀及其他部位；無皮損為0分；1個部位受累為1分；2個部位受累為2分；3個及以上部位受累為3分。②腹部癥狀和（或）大便常規(guī)隱血：無腹痛為0分；輕微腹痛和（或）大便常規(guī)隱血（+）為1分；中度腹痛和（或）大便常規(guī)隱血（++）為2分；重度腹痛和（或）大便常規(guī)隱血（+++）為3分。③關節(jié)癥狀、體征：無關節(jié)痛為0分；關節(jié)痛和（或）輕微腫脹（正常行走）為1分；關節(jié)痛和（或）中度腫脹（跛行）為2分；關節(jié)痛和（或）重度腫脹（抗拒行走）為3分。④腎臟損害：尿常規(guī)紅細胞計數≤5個/HP和（或）尿蛋白（-～±）為0分；紅細胞計數6～10個/HP和（或）尿蛋白（+）為 1分；紅細胞計數11～15個/HP和（或）尿蛋白（++）為2分；紅細胞計數≥16個/HP和（或）尿蛋白（≥+++）為3分。

1.1.4關節(jié)癥狀 60例患兒關節(jié)癥狀表現(xiàn)為腫脹、疼痛和功能障礙，可在靜息狀態(tài)下突然起病，負重時疼痛明顯，影響功能活動。其中關節(jié)腫脹 49例（81.66%），疼痛性質為脹痛者28例（46.67%），酸痛20例（33.33%），熱痛12例（20%）；多關節(jié)可受累，以膝關節(jié)、踝關節(jié)為多，與有關報道一致，5且有游走性、易復發(fā)的特點。

1.2方法

1.2.1主要試驗儀器 C3：Cobas8000全自動生化分析儀（德國羅氏診斷產品有限公司）；D-二聚體：Behnk Elektronik血凝儀（武漢塞力斯醫(yī)療科技股份有限公司）；CRP：免疫熒光檢測儀（廣州萬孚生物技術有限公司）。

1.2.2試驗方法 使用免疫層析法檢測CRP，膠乳增強免疫比濁法檢測D-二聚體，免疫比濁法檢測C3.在就診后第二天清晨空腹采集肘靜脈血為急性期（患兒癥狀、體征明顯）標本，經治療后2周左右，癥狀、體征消失后作為恢復期，6于清晨采集肘靜脈血。CRP的正常參考范圍：＜10 mg/L，D-二聚體正常參考范圍：0.001～0.500 mg/L，C3正常參考范圍：75～135 ng/ dL。

1.2.3統(tǒng)計學方法 使用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料用ˉx±s表示，進行t檢驗；分析相關性時使用pearson相關分析；單因素分析使用卡方檢驗，采用優(yōu)勢比（OR）及95%可信區(qū)間（95%CI）估計相對危險度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1癥狀評分 患兒治療前評分4.1±1.0分，治療后評分1.0±0.9分，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2CRP水平 與對照組比較，試驗組CRP水平在急性期顯著升高（t=12.9，P＜0.01），在恢復期無統(tǒng)計學差異（t=1.7，P＞0.05）。試驗組CRP水平急性期與恢復期比較，急性期顯著升高，病情好轉后降低，差異有統(tǒng)計學意義（t=12.3，P＜0.01）。見表1。

表1　試驗組與對照組血CRP、D-二聚體、C3水平

2.3D-D水平 與對照組比較，試驗組D-二聚體水平在急性期顯著升高（t=8.3，P＜0.01），在恢復期無統(tǒng)計學差異（t=1.0，P＞0.05）。試驗組D-二聚體水平急性期與恢復期比較，急性期顯著升高，病情好轉后降低，差異有統(tǒng)計學意義（t=8.3，P＜0.01）。見表1。

2.4C3水平 與對照組比較，試驗組C3水平在急性期升高，但差異無統(tǒng)計學意義（t=0.685，P＞0.05），恢復期差異也無統(tǒng)計學意義（t=-0.426，P＞0.05）。試驗組C3水平急性期與恢復期比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=1.014，P＞0.05）。見表1。

2.5相關性分析 關節(jié)型HSP患兒急性期D-二聚體水平與癥狀評分正相關（P＜0.01）；急性期CRP水平與癥狀評分正相關（P＜0.01）；C3與癥狀評分無相關性（P＞0.05）。見表2。

表2　血D-二聚體、CRP水平與癥狀評分的相關性

2.6不同D-二聚體、CRP水平進展為HSPN比較29例進展為HSPN，D-二聚體＞1.2 mg/L、CRP＞15.0 mg/L進展為HSPN例數較D-二聚體＜1.2mg/L、CRP＜15.0 mg/L進展為HSPN例數有統(tǒng)計學差異。D-二聚體＞1.2 mg/L、CRP＞15.0 mg/L進展為HSPN的危險性升高。見表3。

表3　不同D-二聚體、CRP水平進展為HSPN單因素分析

3　討論

關節(jié)型過敏性紫癜關節(jié)癥狀大部分與皮疹同時出現(xiàn)，少部分出現(xiàn)于皮疹之前或皮疹后一段時間，發(fā)生于皮疹之前者，容易誤診為關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎等。本研究顯示關節(jié)型HSP患兒急性期CRP、DD水平上升，緩解期降至正常，CRP、D-D水平與關節(jié)型HSP癥狀評分呈正相關。因此CRP、D-D可作為關節(jié)型HSP活動性、嚴重程度和療效指標。當機體受到細菌感染或者組織損傷時，血清CRP水平會快速增加。CRP結合并激活單核巨噬細胞、平滑肌細胞、血管內皮細胞上的受體，內皮細胞功能增強，細胞間黏附分子-1、E選擇素、血管黏附因子-1表達增加，單核細胞趨化蛋白、TNF-α、IL-6等促炎因子釋放。7IL-6、TNF-α都與過敏性紫癜的發(fā)病有密切關系。8D-二聚體是高凝狀態(tài)和和纖溶亢進的標志物，HSP患兒免疫復合物沉積、過敏毒素釋放致血管內皮細胞損傷，凝血系統(tǒng)被激活，微血栓形成及纖維蛋白沉積，9進而纖溶系統(tǒng)激活，D-二聚體升高。高黏滯血癥存在，使紅細胞釋放氧功能下降，影響組織代謝，免疫復合物更易沉積，關節(jié)等損傷由此發(fā)生。有報道HSP患兒CRP、D-二聚體水平在急性期比恢復期顯著升高，且與癥狀評分正相關。10

腎臟損傷為HSP患兒最嚴重的并發(fā)癥，有無腎臟受累成為觀察預后的重要指標。21%～46%的患兒出現(xiàn)HSPN，11-13病因及發(fā)病機制不清，有報道IgA等復合物可沉積于腎小球基底膜誘發(fā)腎損傷。14在本次試驗中，HSPN發(fā)生率為48%。CRP＞15.0 mg/L、D-二聚體＞1.2 mg/L較小于該二者的患者發(fā)生紫癜性腎炎的危險性升高3.008、3.463倍。約60%的HSP患兒由感染誘發(fā)，15本組患兒有感染癥狀者占75%，且以上呼吸道感染為多，鏈球菌等感染可通過免疫復合物沉積于腎臟而誘發(fā)腎炎已被大家熟知。16CRP反應性升高，CRP與血管炎、關節(jié)炎相關，對腎炎也有致病作用。17Yilmaz等18報道腎型HSP組D-二聚體水平明顯高于非腎型HSP組。有研究提示HSPN患兒D-二聚體水平與血清肌酐呈正相關水平，認為D-二聚體可作為患兒腎功能損傷程度的參考指標。19關節(jié)型過敏性紫癜患兒D-二聚體＞1.2 mg/L預示發(fā)生腎臟損害的危險性增高，及早應用抗凝藥物等治療有可能預防腎臟病變發(fā)生，改善預后。

很多研究認為C3在過敏性紫癜中起作用，20有研究HSP患兒C3下降；15本研究顯示關節(jié)型HSP患兒C3水平升高，但無統(tǒng)計學意義，與癥狀評分無相關性。研究結果的不一致也許與HSP型別、采血時機以及檢測方法不同有關。C3不能作為關節(jié)型HSP疾病活動性、嚴重程度的評價指標，它在HSP中的作用機制尚待進一步研究。

總之，CRP、D-二聚體水平與癥狀評分相關，可作為關節(jié)型HSP描述活動性、嚴重程度、療效的指標。關節(jié)型HSP高水平的CRP、D-二聚體進展為HSPN的危險性增高。

1趙辨.中國臨床皮膚病學.南京：江蘇科學技術出版社，2009. 872.

2Ozen S，Pistorio A，Iusan SM，et al.EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Sch?nlein purpura，childhood polyarteritis nodosa，childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis：Ankara 2008.Part II：Final classifi cation criteria.JAnn Rheum Dis，2010，69（5）：798-806.

3中華醫(yī)學會兒科學會腎臟病學組.兒童常見腎臟疾病診治循證指南（二）：紫癜性腎炎的診治循證指南（試行）.中華兒科雜志，2009，47（12）：911-913.

4 Fessatou S，Nicolaidou P，Gourgiotis D，et al.Endothelin 1 levels in relation to clinical presentation and outcome of Henoch-Schonlein purpura.JBMC Pediatr，2008，8（1）：33.

5 Chen O，Zhu XB，Ren P，et al.Henoch Schonlein Purpura in children：clinical analysis of 120 cases.JAfr Health Sci，2013 Mar，13（1）：94-99.

6姜晶，路彪.過敏性紫癜患兒血清白細胞介素-10、白細胞介素-13、白細胞介素-15與C反應蛋白水平變化的意義.實用兒科臨床雜志，2011，26（21）：1639-1641.

7Kawanami D，Maemura K，Takeda N，etal.Reactive proteininduces induces VCAM-l gene expression through NF-kappab activation in vascular endothelial cells.JAtherosclerosis，2006，185（1）：39-46.

8 Yoshizaki K.Pathogenic role of IL-6 combined with TNF-IX or IL-l in the induction of acute phase proteins SAA and CRP in chronic intlammatory diseases.JAdv Exp Med Biol，2011，691：141-150.

9 Mir S，Yavascan O，Mutlubas F，et al.Clinical outcome in children with Henoch-Schonlein nephritis.JPediatr Nephrol，2007，22（1）：64-70.

10 Hong J，Yang HR.Laboratory markers indicating gastrointestinal involvement of henoch-Sch?nlein purpura in children.JPediatr Gastroenterol Hepatol Nutr，2015，18（1）：39-47.

11Reni G，Masayu AL，Gartika S，et al.Age of onset as a risk factor of renal involvement in Henoch-Sch?nlein purpura.JA-sia Pac Allergy，2014，4（1）：42-47.

12 Kang Y，Park JS，Ha YJ，et al.Differences in clinicalmanifestations and outcomes between adult and child patients with Henoch-Sch?nlein purpura.J Korean Med Sci，2014，29：198-203.

13 LouiseW，Amanda RW，Richard CL，etal.Henoch Schonlein Purpura-A 5-year review and proposed pathway.JPLoSOne，2012，7（1）：e29512.

14 Chen JY，Mao JH.Henoch-Sch?nlein purpura nephritis in children：incidence，pathogenesis and management.JWorld Pediatr，2015，11（1）：29-34.

15 Chen O，Zhu XB，Ren P，et al.Henoch schonlein purpura in children：clinical analysis of 120 cases.JAfr Health Sci，2013，13（1）：94-99.

16 Beres SB，Sesso R，Pinto SW，et al.Genome sequence of a lancefield group C streptococcus zooepidemicus strain causing epidemic nephritis：New Information about an old disease.J PLoSOne，2008，21，3（8）：e3026.

17 Amezcua-Guerra LM，Springall R，Arrieta-Alvarado AA，et al.C-reactive protein and complement components but not other acute-phase reactants discriminate between clinical subsets and organ damage in systemic lupuserythematosus.JClin Lab，2011，57：607-613.

18Yilmaz D，Kavakli K，Ozkayin N.The elevatedmarkers of hyper-coagula-bility in children with Henoch-Schonlein purpura. JPediatr Hematol Oncol，2005，22（1）：41-48.

19牛余宗，劉秀琴，韓林，等.紫癜性腎炎患兒血漿內皮素-1、vWF、D-二聚體的變化及臨床意義.臨床兒科雜志，2012，19（2）：96-98.

20 Shin JI，Koh H，Lee JS.et al.Henoch-schonlein purpura associated with helicobacter pylori infection：the pathogenic roles of IgA，C3，and cryoglobulins？JPediatric Dermatology，2009，26（6）：768-769.

（收稿：2015-05-06 修回2015-05-14）

·臨床研究·

Correlation of CRP，C3 and D-dimer w ith disease severity in patients w ith Henoch-Sch?nle purpura

WANG Xue-hong，ZHU Yong-mei，GAO Lai-qiang，et al.Dongying Hospital ofShandong Provincial Hospital，Dongying，257091

Objective：To determine the correlation of C-reactive protein（CRP），C3 and D-dimer（DD）with disease severity in patientswith Henoch-Sch?nlein purpura（HSP）.Methods：The level of CRP，D -D and C3 was detected by the immune chromatography，latex enhanced immune turbidimetric method and immune turbidimetricmethod respectively in 60 patients and 40 healthy controls.The correlation was analyzed between the CRP，C3，D-D and symptom scores.Results：The levels of CRP and D-D in acute stage were higher than those in stable stage and healthy controls（P＜0.05）.Therewas no significant difference in C3 levels among the patients between acute stage and stable stage（P＞0.05）.Conclusion：The levels of D-D and CRP are positively correlated with the disease severity in patients with HSP.

Henoch-Sch?nlein purpura；C-reactive protein；D-dimer；C3

山東省立醫(yī)院集團東營醫(yī)院，山東東營，257091