老年癡呆癥

阿爾茨海默病的防治策略研究進展

倪嘉纘，陳平，劉瓊，鄭易之，何曉陽，宋國麗，應明，續(xù)旭

（深圳大學生命科學學院 深圳市海洋生物資源與生態(tài)環(huán)境重點實驗室 深圳市微生物基因工程重點實驗室，深圳 518060）

Clinical-diagnosis of Alzheimers-disease - report of the nincds-adrda work group under the auspices of department-of-health-and-human-services task-force on Alzheimers-disease

McKhann G； Drachman D； Folstein M； et al.

Alzheimers-disease - initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein

Glenner GG； Wong CW

Amyloid plaque core protein in Alzheimer-disease and down syndrome

Masters CL； Simms G； Weinman NA； et al.

The precursor of Alzheimers-disease amyloid-a4 protein resembles a cell-surface receptor

Kang J； Lemaire HG； Unterbeck A； et al.

糖尿病腦病與老年性癡呆

盛樹力

老年癡呆癥

·編者按·

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）俗稱老年癡呆癥，是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為進行性記憶和認知功能障礙，主要的病理特征為淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積形成的老年斑、tau蛋白過度磷酸化導致的神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）以及神經(jīng)元丟失和突觸損傷.

中國是世界上老年人口基數(shù)及阿爾茨海默病患者基數(shù)最大的國家，也是老齡化速度最快的國家.全國老齡辦發(fā)布的《中國人口老齡化發(fā)展趨勢預測研究報告》顯示，到2020年，老年人口將達到2.48億，老齡化水平將達到17.17%；2051年，中國老年人口規(guī)模將達到峰值4.37億，老齡化水平達到31%左右.而阿爾茨海默病發(fā)病率則隨年齡增大急增，已成為威脅老年人生命健康的主要疾病，給個人和社會帶來極大負擔，這一疾病的研究，成為很多研究者關(guān)切的重點.

阿爾茨海默病的病因復雜，總體上是環(huán)境、生活習慣和遺傳等多因素綜合作用的結(jié)果.已經(jīng)提出的學說包括Aβ沉積學說、Tau蛋白異常磷酸化學說、氧化應激學說、炎癥反應學說等.其中，“Aβ學說”和“tau學說”是兩大主流學說，Aβ學說認為阿爾茨海默病發(fā)病始于Aβ的產(chǎn)生和清除失去平衡，可溶性和非可溶性Aβ肽在腦內(nèi)蓄積，導致神經(jīng)元毒性.tau學說認為tau蛋白過度磷酸化，使得神經(jīng)元細胞骨架發(fā)生改變，引發(fā)神經(jīng)原纖維纏結(jié).在大量研究“Aβ”和“tau”各自獨立致阿爾茨海默病病因?qū)W說的同時，Aβ蛋白和tau蛋白之間的主從關(guān)系和相互作用也越來越受到研究者關(guān)注.

目前，治療阿爾茨海默病主要以Aβ和tau為靶點.其中以Aβ為主要治療靶點的研究包括：β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑、免疫治療、靜脈注射免疫球蛋白治療和抑制Aβ聚集.以tau為治療靶點的研究包括：多種酶參與tau蛋白磷酸化，糖原合成酶激酶-3以及相關(guān)的主動免疫和被動免疫治療.其他防治還包括干細胞治療、以線粒體為靶點的防治策略等.臨床上主要采用膽堿酯酶抑制劑、乙酰膽堿受體激動劑、谷氨酸受體拮抗劑和腦代謝激活劑等來治療AD，取得了一定的治療效果，但還未取得根本性突破.

·熱點數(shù)據(jù)排行·

截至2015年4月14日，中國知網(wǎng)（CNKI）和Web of Science（WOS）的數(shù)據(jù)報告顯示，以老年癡呆癥（Alzheimer disease）為詞條檢索到的期刊文獻分別為10675與8476條，本專題將相關(guān)數(shù)據(jù)按照：研究機構(gòu)發(fā)文數(shù)、作者發(fā)文數(shù)、期刊發(fā)文數(shù)、被引用頻次進行排行，結(jié)果如下.

研究機構(gòu)發(fā)文數(shù)量排名（CNKI）

研究機構(gòu)發(fā)文數(shù)量排名（WOS）

作者發(fā)文數(shù)量排名（CNKI）

作者發(fā)文數(shù)量排名（WOS）

期刊發(fā)文數(shù)量排名（CNKI）

期刊發(fā)文數(shù)量排名（WOS）

根據(jù)中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)報告，以老年癡呆癥（Alzheimer disease）為詞條檢索到的高被引論文排行結(jié)果如下.

國內(nèi)數(shù)據(jù)庫高被引論文排行

根據(jù)Web of Science統(tǒng)計數(shù)據(jù)，以老年癡呆癥（Alzheimer disease）為詞條檢索到的高被引論文排行結(jié)果如下.

國外數(shù)據(jù)庫高被引論文排行

·推薦綜述·

阿爾茨海默病的防治策略研究進展*

倪嘉纘，陳平，劉瓊，鄭易之，何曉陽，宋國麗，應明，續(xù)旭

（深圳大學生命科學學院 深圳市海洋生物資源與生態(tài)環(huán)境重點實驗室 深圳市微生物基因工程重點實驗室，深圳 518060）

1被冷落的重要發(fā)現(xiàn)

1901年11月25日，一位51歲的老婦人Suguste D帶著認知能力受阻的表情走進了阿羅伊斯-阿爾茨海默醫(yī)生的診室，醫(yī)生詳細記錄了她的病史，主要表現(xiàn)為認知、記憶及理解能力下降，并對患者隨訪了4年.1906年該患者去世后，阿爾茨海默醫(yī)生獲得了她的腦切片，并用尼氏染色法對該樣本進行了詳細觀察，發(fā)現(xiàn)有小米粒的病灶及較深染色的神經(jīng)纖維，即以后被稱為β-淀粉樣（β-amyloid，Aβ）斑塊及神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT）的兩種主要病變.同年阿爾茨海默在圖賓根報告了他的重要發(fā)現(xiàn)，遺憾的是該報告并未受到重視.1907年他發(fā)表了著名論文《大腦皮層特異性疾病研究》，然而這一超前發(fā)現(xiàn)幾乎被忽視了近半個世紀.后來Kraepelin教授為了紀念發(fā)現(xiàn)者，提出將該病命名為阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）.中國在1995年審定的《神經(jīng)醫(yī)學名詞表》中亦正式定名該病為阿爾茨海默病，通俗常稱“老年癡呆”癥.有人認為癡呆會對患者造成很大的心理壓力，也會引起社會歧視，因此建議更名，港臺地區(qū)常稱“失智癥”或“認知癥”.本文采用其學術(shù)名稱“阿爾茨海默病”.

2AD防治已成為全球關(guān)注熱點

20世紀中葉以來，隨老年人口的快速增加及AD發(fā)病率的增高，AD防治已成為全球關(guān)注熱點.據(jù)2010年失智癥報告數(shù)據(jù)顯示，全球約有3560萬AD患者，且以每20年增加1倍的速度增加，至2030年將達6500萬人，而多發(fā)于發(fā)展中國家.目前發(fā)展中國家AD患者占全球AD患者的56%，預計2050年將增至71%.該病耗費的社會成本超過世界GDP的1%（約6040億美元）.2010年英國用于AD患者的費用約380億美元，是用于癌癥患者的2倍.

中國是世界上老年人口基數(shù)及AD患者基數(shù)最大的國家，也是老齡化速度最快的國家.據(jù)美國有關(guān)統(tǒng)計表明，各國65歲以上人口比例從7%上升到14%需要的時間是：法國85年，美國66年，英國45年，中國只需25年.聯(lián)合國預測，2028-2038年為我國老年人口急速增加階段，屆時65歲以上人口將超過3億，年均增1000萬，而AD發(fā)病率則隨年齡增大急增.

盡管AD發(fā)病率與年齡的關(guān)系因評估方法及人群數(shù)目不同而異，但總趨勢是隨年齡增大發(fā)病率增高.如我國對一組60歲以上人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，60～64歲發(fā)病率為1.40%，65～69歲為1.89%，70～74歲為3.12%，75～79歲為5.95%，80～84歲為9.82%，85～89歲為16.62%，90～94歲為37.90%.

有報告預測2030年全球AD患者分布為：美洲1.48億、歐洲1.40億、亞洲2.75億、非洲0.39億，其中亞洲居首位，這緣于中國、印度等亞洲國家人口基數(shù)大，且經(jīng)濟迅速發(fā)展，人民生活水平和醫(yī)療條件不斷改善，人口平均年齡快速提高，AD患者人數(shù)也必然迅速增加.

目前發(fā)展中國家用于AD患者的費用遠小于發(fā)達國家，許多高齡的AD患者僅被視為衰老，其醫(yī)療及照顧大部份由家庭擔負.我國從 1979年開始實行獨生子女計劃生育政策后，獨生子女的父母現(xiàn)已步入老年，但他們卻無法依靠家庭及子女的力量照顧老齡AD患者.因此社會及醫(yī)療機構(gòu)必須提前做好承擔照顧患AD老年群體的準備.

世界各國對AD的防治已提上日程，如美國1990年制定了“腦的10年計劃”，在各州成立了AD協(xié)會，最近又出臺了國家級AD研究計劃（National Plan to Address Alzheimer’s Disease）.我國于1998-1999年2次召開主題為“跨世紀的腦科學—老年癡呆癥致病機理與防治”和“腦科學與智能開發(fā)”的香山會議，并將AD研究列入國家“863”和“973”項目.近年關(guān)于AD研究論文迅速增加，據(jù)Web of Science數(shù)據(jù)庫檢索，2002-2012年有關(guān)AD的文獻多達166046篇，其中有關(guān)治療的53431篇，預防的10178篇，臨床的39170篇.

據(jù)陳傳鋒等介紹，中國有關(guān)AD的研究文獻有13037篇，涉及流行病學調(diào)查的占1.68%，風險因素的占37.4%，臨床表現(xiàn)與診斷的占9.8%，治療與干預的占40.2%，其他方面的占10.9%.

3AD的病理特征

AD的病理特征很多，其中，Aβ在神經(jīng)細胞外聚集沉淀形成老年斑（senile plaque，SP），以及tau蛋白過度磷酸化造成微管損傷和NFT是AD兩個重要病理特征，其他還有溝回增寬、腦萎縮、神經(jīng)元大量丟失和膠質(zhì)增生、新皮質(zhì)的神經(jīng)元密度下降、顳葉的神經(jīng)元丟失嚴重和炎癥等.

AD患者的海馬角錐體細胞與同齡相比下降近51%，突觸丟失，因而嚴重影響神經(jīng)元之間的信號傳遞，在大腦皮質(zhì)部分出現(xiàn)斑塊及神經(jīng)元中發(fā)生顆?？张葑冃?AD患者的乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶含量比正常人下降近80%，神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿顯著減少，金屬硫蛋白失調(diào)，金屬離子動態(tài)平衡紊亂等，這些誘因產(chǎn)生的氧化應激是神經(jīng)細胞毒性和AD形成的關(guān)鍵.此外，AD發(fā)病因素還與某些信號傳導分子，如胞內(nèi)Ca2+水平升高，及蛋白激酶和磷酸酯酶平衡失控等相關(guān).

4AD病因及分子機制

AD病因及分子機制十分復雜，至今尚不很明確，在此僅作簡要評述.

AD機制與衰老過程密切相關(guān).病因?qū)W說有十多種，如膽堿能學說、Aβ級聯(lián)學說、氧化應激學說、神經(jīng)細胞凋亡學說、谷氨酸能假說、免疫與炎癥學說、基因遺傳學說、有毒金屬離子學說、鈣代謝紊亂學說以及雌激素缺陷等.李文彬等提出AD發(fā)病機制ABC學說，即A為腦衰老（aging），B為Aβ（beta-amyloid），C為神經(jīng)遞質(zhì)通道（channel）.我們認為AD是一種多因素引起的病變，發(fā)病機制也必然有多種，其中Aβ級聯(lián)學說、tau蛋白過度磷酸化、衰老與氧化應激、神經(jīng)遞質(zhì)通道等學說占主要地位.

腦衰老的原因源于自由基衰老學說，正常機體中活性氧物種（reactive oxygen species，ROS）處于內(nèi)穩(wěn)態(tài)，如產(chǎn)生過量的ROS或體內(nèi)ROS的清除體系減弱，使機體處于氧化應激狀態(tài)，就會引發(fā)一系列后續(xù)事件.該過程對腦衰老尤為重要，因腦的耗氧量占人體總耗氧量的20%～30%，而重量僅占體重的2%～3%，腦中易氧化的不飽和脂類含量高，ROS清除能力弱，所以腦組織更易受到ROS的攻擊.衰老、缺血、感染、炎癥、氧化應激及基因突變等多種因素都可促使Aβ的產(chǎn)生和聚集，而Aβ產(chǎn)生后又會誘發(fā)氧化應激，促進自由基的形成，損傷神經(jīng)元，導致胞內(nèi)ROS升高，引起膜脂質(zhì)損傷；也可作用于細胞離子通道，引起胞內(nèi)Ca2+濃度升高；還可誘導神經(jīng)元凋亡，激活caspase，促進Aβ前體蛋白APP裂解釋放Aβ，引起線粒體損傷、線粒體DNA突變等，這些反應又會通過多種途徑加強Aβ的神經(jīng)毒性，引發(fā)AD神經(jīng)病理改變.經(jīng)以上連鎖反應，AD患者腦內(nèi)產(chǎn)生大量Aβ，并聚集沉積形成老年斑.Aβ是最早被確定形成老年斑的主因，其產(chǎn)生的源頭為淀粉樣前體蛋白APP，該蛋白經(jīng)3種酶即α、β和γ分泌酶（secretase）切割后形成Aβ1-40及Aβ1-42肽段，因后者更容易形成沉淀，而對細胞有毒性.隨后的研究認為：Aβ1-42聚集形成的纖維是斑塊的主要成分并具有神經(jīng)細胞毒性，但這種認識也受到質(zhì)疑.目前比較公認的是：Aβ寡聚體是主要的致病因子.有趣的是，最近有報道證明Aβ寡聚體能在神經(jīng)元之間迅速傳播，也有否定Aβ是AD的主要病因的報道，認為Aβ這類蛋白是機體為保護自身而合成的，它能作為分子伴侶起消炎等作用，只有當產(chǎn)生錯誤折疊后才會形成纖維以清除錯誤折疊的蛋白.綜上所述，有關(guān)Aβ從單體到寡聚體及形成纖維的過程，其機理及毒性尚需深入探討.遺憾的是，以Aβ作為靶分子的新藥研究幾乎都以失敗告終.這從另一側(cè)面說明AD的成因不能只用單一因素加以闡明，針對單靶點開發(fā)的藥物也難以對治療AD有效.

AD患者腦內(nèi)除了有Aβ聚集沉淀形成的SP外，還有在神經(jīng)元內(nèi)形成的NFT.NFT是AD另一個重要病理特征，其主要成分是起穩(wěn)定微管作用的tau蛋白.由于蛋白激酶和磷酸酯酶的失衡而導致tau蛋白的過度磷酸化，破壞了微管的穩(wěn)定性，從而使神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)被破壞.tau蛋白的磷酸化受cAMP依賴性蛋白激酶A（protein kinase A，PKA，又稱激酶A）、酪蛋白激酶-1（casein kinase-1，CK-1）和糖原合成酶激酶-3（glycogen synthasekinase-3，GSK-3）等多種蛋白激酶的調(diào)控.現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，tau中能發(fā)生異常磷酸化的位點有21個，其中AD患者具有的異常磷酸化位點包括：Ser-198、Ser-199、Ser-202、Thr-205、Thr-231、Ser-235、Ser-262、Ser-400和Ser-404，但各磷酸化位點與其在穩(wěn)定微管中的作用機制，目前尚不十分清楚.

文獻論述了神經(jīng)遞質(zhì)受體與AD的關(guān)系，如激活毒蕈堿型受體1（muscarinic receptor 1，M1受體）提高可溶性淀粉樣蛋白（soluble amyloid precursorprotein，SAPP）的釋放，M受體激動劑能調(diào)控GSK-3和PKC等，從而減輕tau蛋白的磷酸化程度.煙堿型受體（nicotine receptor，N受體）如煙堿乙酰膽堿受體α7亞基（α7 nAChR）上具有與Aβ直接結(jié)合的位點，Aβ作用于這些位點引起相關(guān)信號轉(zhuǎn)導和產(chǎn)生級聯(lián)反應.N受體還參與了APP的加工過程. 文獻詳細研究了這一系列受體與AD的關(guān)系，有助于闡明AD的病因，且能從中優(yōu)選藥物研制的新靶點.

5AD相關(guān)基因

因遺傳因素發(fā)病的AD患者稱為家族遺傳性AD（familial Alzheimer’s disease，F(xiàn)AD），相關(guān)基因有APP、早老素（presenilin，PS，有PS1和PS2兩種亞型）和載脂蛋白E（ApoE），其中APP、PS1和PS2基因常見于FAD，僅覆蓋少于2%的AD患者，約71%的FAD家族具有PS1和APP基因的常染色體顯性突變，這兩種基因突變常見于60歲以前發(fā)病的AD患者.ApoE基因則是唯一散發(fā)性AD（sporadic Alzheimer’s disease，SAD）相關(guān)的基因.

在SAD患者中未發(fā)現(xiàn)APP基因突變，而在FAD患者中已發(fā)現(xiàn)25種APP突變，其中幾種突變發(fā)生在靠近APP基因的Aβ編碼區(qū)及其周圍，即APP基因的第16和17外顯子中，如在FAD患者的APP外顯子17中，第2149堿基位點的突變可使Aβ1-40或Aβ1-42明顯增加，抑制α分泌酶活性而提供有利于β和γ分泌酶的底物，導致Aβ過度產(chǎn)生并促進斑塊形成.一項對1795名冰島人全基因組數(shù)據(jù)篩查發(fā)現(xiàn)：APP基因673位的堿基由A突變?yōu)門可大大降低患AD的幾率.在85歲以上人群中，沒有攜帶這種突變基因的老人患AD的概率是攜帶者的7.5倍.由于該突變干擾了β分泌酶的切割能力，進而使Aβ的形成減少了40%.在AD病變過程中，PS參與了細胞內(nèi)Ca2+信號通路的調(diào)控，還能通過調(diào)節(jié)γ分泌酶的活性而裂解APP，并產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的Aβ，以及通過Notch和Wnt信號轉(zhuǎn)導途徑促進tau蛋白的異常磷酸化，從而在SP和NFT形成過程中起著重要致病作用.在FAD家系中，PS1基因的錯義突變約占FAD中所有基因突變的80%，能夠?qū)е峦鈦硇盘柎碳は滦切文z質(zhì)細胞內(nèi)Ca2+的存儲及釋放發(fā)生異常，從而促進FAD患者的神經(jīng)炎性病變.但PS2基因的錯義突變則比較少見，在FAD中僅發(fā)現(xiàn)了PS2基因的N141I和M239V兩個突變位點.ApoE在腦內(nèi)主要由星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞分泌，可將膽固醇從星形細胞運輸?shù)缴窠?jīng)元.ApoE位于19q13.32，該位點有3個等位基因（ε2、ε3和ε4）.ApoEε4的基因突變體是目前已知最具危險性的晚發(fā)型AD的遺傳性因素之一，40%～60%的AD患者是該基因變異型的攜帶者，說明ApoEε4基因與AD的發(fā)病密切相關(guān)，它可能增加了患者對AD的易感性，從而增加發(fā)生AD的危險性，降低了患者發(fā)病年齡，使發(fā)病年齡提前10～15年.然而ApoEε4基因增加AD易感性的確切機制目前還不清楚.相反ApoEε2則具有保護功能.2009年，Harold和Lambert兩個課題組分別完成的兩項與AD相關(guān)的全基因組關(guān)聯(lián)性研究（GenomeWide Association Studies，GWAS）結(jié)果在《Nature》和《Genetics》上同時發(fā)表.Harold對1.6萬名受試者（5900例AD患者，余為對照）進行了為期2年的研究，結(jié)果顯示：凝集素（clusterin，CLU，又稱載脂蛋白J，ApoJ）和磷脂酰肌醇結(jié)合網(wǎng)格蛋白裝配蛋白（phosphatidylinositol bindingclathrin assembly protein，PICALM）基因與晚發(fā)型AD相關(guān)，對AD發(fā)生風險起直接作用.CLU基因并非少數(shù)人才有，只是不同人種所含CLU在具體位點的核苷酸多態(tài)性存在差異性，患AD的風險與不同位點單核苷酸多態(tài)性相關(guān).CLU主要存在2種等位基因：C等位基因和T等位基因，白人攜帶C等位基因的比例高達88%.對白種人AD患者的研究發(fā)現(xiàn)，CLU的C等位基因攜帶者患晚發(fā)型AD的幾率較T等位基因攜帶者高1.16倍，但具體作用機制尚不清楚.另有報道：CLU基因損害覆蓋在大腦神經(jīng)元外側(cè)起保護作用的髓鞘質(zhì)，使其功能減弱，但青少年時期并不會出現(xiàn)認知能力減退，因為大腦能自動修補，隨著年齡增長，自動修補能力減弱，認知能力就會漸減，最終導致AD在晚年發(fā)作.該報道中的CLU基因是哪種等位基因，文章未提及.與此相反，有報道認為CLU是一種與AD相關(guān)的多功能蛋白，可作為分子伴侶與淀粉纖維結(jié)合，抑制蛋白聚集，從而保護細胞.CLU在脂質(zhì)運輸中的作用與ApoE類似，可與脂蛋白受體結(jié)合參與腦中Aβ裂解.此外，CLU作為補體活化反應抑制劑，可抑制炎癥反應與補體活化反應下游區(qū)蛋白的聚集.但該報道未提及CLU是哪種等位基因.也有報道指出：CLU蛋白在體內(nèi)的表達量決定了CLU的不同生物功能.因此，對于CLU在AD形成和發(fā)展中出現(xiàn)的兩面性問題，應從其等位基因類型和蛋白表達量高低等因素綜合分析得出結(jié)論.PICALM分布在突觸結(jié)構(gòu)前后，參與了網(wǎng)格蛋白介導的細胞內(nèi)吞作用，在神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞方面發(fā)揮重要作用.約9%的AD患者存在PICALM基因突變.在患者的大腦中發(fā)現(xiàn)突觸數(shù)量減少，生化分析顯示突觸密度的降低對患者認知功能的影響大于 Aβ斑塊和 NFT的作用.PICALM 參與受體介導的胞吞作用（receptor-mediated endocytosis，RME），RME與含有ApoE及CLU的脂蛋白顆粒介導的脂質(zhì)內(nèi)攝及運輸有關(guān)，是突觸小泡再循環(huán)的重要部分.AD中RME異常可能導致腦內(nèi)及通過血腦屏障的Aβ運輸及清除減少.除CLU和PICALM之外，Harold等也提到橋連整合蛋白1（bridging integrator protein-1，BIN1）及失效蛋白1（disabled 1，DAB1）與AD密切相關(guān)，它們均能影響AD腦中NFT等主要病理特征的形成.BIN1同PICALM一樣參與RME過程，通過形成管狀膜結(jié)構(gòu)，使微管細胞骨架與細胞膜相連.而DAB1則主要通過參與酪氨酸磷酸化及神經(jīng)元中微管的功能發(fā)揮作用.Lambert等對6000例AD患者和8600多例對照進行研究，分析這些患者的基因圖譜，還發(fā)現(xiàn)一種名為補體成分［3b/4b］受體1（complement receptor 1，CR1）的基因也與AD有關(guān).這種蛋白是人體抗感染天然免疫系統(tǒng)中一個重要的組成因子，許多自身免疫性和感染性疾病與該基因的多態(tài)性有關(guān)，它與 Aβ的清除過程也有關(guān)系.CR1可能參與了AD發(fā)病過程中重要的、可由CLU抑制的補體級聯(lián)反應.不過CLU突變基因和CR1突變基因?qū)φw患病風險的提升作用卻并不明顯，大約只有15%，即這兩個基因的作用比ApoE基因要小得多.最近的研究又發(fā)現(xiàn)CR1可通過與ApoEε4的相互作用加劇AD神經(jīng)病理學特征的產(chǎn)生.研究人員指出，該次發(fā)現(xiàn)的3個基因廣泛存在于人群中，10%的AD病例可能與CLU基因有關(guān)，9%與PICALM有關(guān)，4%與CR1有關(guān).找到阻止這些基因發(fā)生不良變異的方法，也可能成為研究治療藥物的靶點.另一與AD密切相關(guān)的基因是分揀蛋白相關(guān)受體（sortilin-related receptor 1，SORL1），它是一種可與脂蛋白結(jié)合、調(diào)節(jié)其胞吞作用、表達于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中的膜蛋白受體，參與APP在細胞器間的運輸，并與膜內(nèi)顆粒及高爾基體外側(cè)網(wǎng)絡的APP相互作用，使APP再分布于高爾基體，減少其Aβ形成過程.早在2007年Rogaeva等就已在SORL1基因中發(fā)現(xiàn)了幾個與AD相關(guān)的SNP位點，雖有人對該結(jié)果表示懷疑，但在2011年發(fā)表的一項GWAS研究中，該結(jié)果得到了肯定.功能實驗同樣給Mayeux等人提供了證據(jù)，在SORL1蛋白表達量低的人腦內(nèi)，Aβ的含量比較高.最近，由美國44所大學和研究機構(gòu)共同完成的一項研究，從大量人群調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)了與AD相關(guān)的4個新基因：MS4A、CD2AP、CD33和EPHA1.英國等地的學者也發(fā)表了相似的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)ABCA7、MS4A6A/MS4A4E、EPHA1、CD33和CD2AP與AD密切相關(guān).遺憾的是這些研究都只提示基因?qū)膊〉囊赘行?，并未解釋其生物學機制.有趣的是，這些基因都與膽固醇代謝和炎癥有關(guān).可以設(shè)想，應激和炎癥產(chǎn)生皮質(zhì)醇和膽固醇的衍生物，引發(fā)了Aβ蛋白質(zhì)的錯誤折疊，使細胞的質(zhì)量控制機制超負荷運轉(zhuǎn)血液里不溶性蛋白質(zhì)不斷增加.這些不溶性蛋白質(zhì)聚集在一起，進而引起血液中血小板的聚集及形成纏結(jié)，阻礙了細胞周圍重要物質(zhì)的運輸，導致細胞死亡.這說明預防炎癥、增強蛋白質(zhì)重新折疊、改善蛋白質(zhì)的溶解性、促進血液里血小板的清除，均有利于 AD防治.還有報道認為膽固醇-25-羥化酶、低密度脂蛋白受體、巨噬細胞移動抑制因子、α2-巨球蛋白、白介素1、HLA A2和α1-抗糜蛋白酶A等基因與AD有關(guān)，但尚缺乏基因組數(shù)據(jù)分析及相關(guān)生物學實驗驗證.隨著GWAS（genome-wide association study）的發(fā)展，人們已有可能通過大規(guī)模群體DNA樣本進行全基因組高密度遺傳標記分型，尋找與AD相關(guān)的遺傳突變信息，發(fā)現(xiàn)AD易感位點.10年來開展的近20個大規(guī)模AD的GWAS研究中，成功驗證了以往研究發(fā)現(xiàn)的發(fā)病易感基因，同時也發(fā)現(xiàn)了一些新的與AD發(fā)病密切相關(guān)的基因.然而，目前所采用的GWAS技術(shù)主要針對基因組內(nèi)的SNP位點進行分析，該方法可確定相關(guān)位點，但不能直接確定基因本身，且在任何特定人群中，GWAS都不能方便地識別罕見的風險等位基因位點.我國也有關(guān)于SNP方面的報道，如對中國漢族107例SAD患者的Pin1基因-667和-842位點進行基因多態(tài)性分析，但在-667和-842位點SAD組與對照組基因型頻率及等位基因頻率差異均無統(tǒng)計學意義.盡管GWAS為全面系統(tǒng)研究復雜疾病的遺傳因素提供了一種新方法，但它仍有一定的局限性，需進一步完善.另外，隨著基因測序技術(shù)的飛速發(fā)展，有人提出對外顯子組進行測序、尋找與AD有關(guān)的突變.我們相信隨著基因組測序工作的完善，及基于序列變異-SNP單體型圖譜的構(gòu)建和高通量基因分析技術(shù)的迅猛發(fā)展，加之表觀遺傳圖譜、蛋白表達譜和生理學等學科的綜合推進，更精確地獲得與AD相關(guān)的基因信息將成為可能.

6AD的早期診斷

6.1影像診斷技術(shù)

據(jù)美國文獻統(tǒng)計，若能將AD發(fā)病的時間延遲5年，10年之后AD患者可減少100萬，50年后可減少400萬.AD的主要病理變化一般在患者有明顯臨床癥狀前10年就能在腦內(nèi)被觀察到，但這時患者并無任何癥狀，一旦出現(xiàn)癥狀后，神經(jīng)細胞已嚴重損傷，此時進行有效治療的可能性不大.因此目前人們更關(guān)注AD的早期預報和干預，尋找延緩由輕度認知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）發(fā)展成早期AD的診斷方法.近年有關(guān)AD的代謝影像學、影像學、生物標志物、基因檢測及其他物理探測等有許多報道.代謝影像學包括正電子發(fā)射/計算機斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）及磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）.影像學有CT和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）.CT對早期AD患者主要能觀察皮質(zhì)萎縮、腦溝增寬，但很多腦疾病及衰老均會產(chǎn)生類似病變.海馬是AD損傷的主要部位，而CT難以準確顯示海馬萎縮，且對腦白質(zhì)的改變亦不太敏感，所以難以作為預報早期AD的技術(shù).MRI的圖像對診斷早期AD優(yōu)于CT，可清楚區(qū)分腦灰質(zhì)和白質(zhì)，可通過測量海馬及內(nèi)嗅區(qū)的結(jié)構(gòu)變化診斷早期AD.以海馬萎縮作為AD患者與正常老年人的區(qū)分指標，患者若無或僅有輕度T2WI腦白質(zhì)高信號時，則更傾向于診斷AD.然而，MRI技術(shù)在對其圖像解釋及定量化方面尚存在困難，雖在評估時MRI優(yōu)于CT，但對AD的早期診斷仍有一定局限性.

利用腦部的擴散張量磁共振圖像（diffusion tensor magnetic resonance imaging，DT-MRI）可以反映AD 患者腦部的受損.用模式識別法將腦部DTMRI圖像中多個區(qū)域內(nèi)的多個參數(shù)與AD患者腦內(nèi)主要損傷區(qū)域相聯(lián)系，AD組與正常組比較，海馬結(jié)構(gòu)和胼胝體膝部的表觀擴散系數(shù)較正常組高，而各向異性分數(shù)比正常對照組低.該方法尚處研究階段，今后有望對AD的評估增加一種輔助方法.功能 MRI（fMRI）不僅能顯示腦區(qū)的激活，還能直接顯示激活的部位及程度，實現(xiàn)了功能與結(jié)構(gòu)的結(jié)合.有報道MCI和AD患者在顳葉內(nèi)側(cè)激活降低.故fMRI有望成為今后AD早期診斷的工具.

質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）屬于代謝影像學，它能無創(chuàng)性檢測活體內(nèi)神經(jīng)元的特異性標志物N-乙酰-天門冬氨酸膽堿化合物（n-acetylaspartate，NAA），反映神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)元受損的指標膽堿復合物（choline，Cho），即乙酰膽堿的前體，以及反映氧化代謝水平的乳酸（Lacate，Lac）.這3條譜峰已明確得到歸屬，并用于活體1H-MRS的解析，可用強度基本恒定的Cr峰（Creatine /posphocreatin）作為內(nèi)標.上述譜峰的比值可用于評價AD的進程.然而MRS的空間分辨率低，能明確歸屬的代謝產(chǎn)物（譜峰）有限，信號易受皮下脂肪及顱骨干擾，雖已有不少AD轉(zhuǎn)基因小鼠的MRS檢測報道，但在臨床應用上作為早期AD診斷方法尚有難度.

單光子發(fā)射計算機斷層成像技術(shù)（single photonemission computed tomography，SPECT）中99mTc造影劑被注射后快速進入腦組織，99mTc與局部腦血流量的分布呈正比，在血流豐富的腦組織中發(fā)射單光子，通過局部腦血流（regional cerebral blood flow，rCBF）的測定，客觀反映腦功能的改變.AD患者的雙側(cè)顳、頂葉血流灌注下降，扣帶回后部rCBF降低.雖然代謝活動的降低、腦血流的改變在一定程度上反映代謝情況變化，有助于了解腦部早期病變，但由于SPECT空間分辨率較低，特異性及準確性不高，使其應用受到限制.

代謝影像學另一技術(shù)是PET/CT.以氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）作為造影劑，PET能反映腦組織中葡萄糖代謝水平.AD患者腦部不同區(qū)域代謝水平有顯著的降低，包括顳和頂葉等，表現(xiàn)為雙側(cè)頂顳后區(qū)、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)額葉和雙側(cè)扣帶后回（posterior cingulate cortex，PCC）對稱性葡萄糖代謝減低，雙側(cè)頂顳后區(qū)皮質(zhì)局限性對稱葡萄糖代謝減低明顯，與頂顳葉前部可出現(xiàn)較明顯的分界，大腦皮質(zhì)放射性減低的范圍隨癡呆程度加重而擴大.輕度AD只有頂葉受累，中度和重度AD顳葉和額葉也受累，其中左額葉與小腦的計數(shù)比值減低程度是區(qū)別中度和重度AD的重要指標.如將頂葉、額葉、顳葉與小腦計數(shù)比值減低的范圍和程度相結(jié)合，可以診斷AD，并對AD癡呆程度做出較準確的評價.11C-PIB的問世，使PET能觀察到AD患者腦內(nèi)的Aβ變化.乙酰六氫吡啶（MP4A）對AchE具有較高選擇性，可作為PET測定活體AchE活性的理想示蹤劑，用于評估腦內(nèi)AchE的活性及藥物乙酰膽堿酶抑制劑的療效.1-｛6-［（2-18F-氟乙基）-甲氨基-2-萘基｝-亞乙基丙二氰（18 FFDDNP）是一種脂溶性小分子化合物，能快速通過血腦屏障，染色AD患者腦內(nèi)的SP和NFT.研究表明，18F-FDDNP在AD患者腦內(nèi)病變較為嚴重區(qū)域滯留的時間明顯高于正常對照組，其在顳葉、頂葉、枕葉和額葉的滯留時間較腦橋高出10%～15%，滯留時間最長的區(qū)域是海馬.但這些試劑均未用于臨床PET檢測.2012年禮來公司（Eli Lilly）宣布，放射性診斷劑Amyvid（Florbetapir F18）獲得FDA批準，可用于AD等患者腦部Aβ斑塊密度的PET成像，它能特異地與Aβ結(jié)合而呈現(xiàn)清晰的圖像.遺憾的是，除AD外，許多其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病及老年人腦中也存在Aβ斑塊，因此Amyvid也只能作為AD診斷評估的一種輔助手段.且這種試劑半衰期短、價格昂貴，雖經(jīng)FDA批準，但要廣泛應用尚為時過早.我們認為，隨著PET/CT及MRI技術(shù)的發(fā)展，通過進一步提高這類成像檢測的靈敏度及分辨率，大幅降低其檢測費用，才有可能將其在臨床推廣，對MCI的進展作出評估.

6.2生物標記物檢測

從各種體液、血液及尿液中尋找靈敏度高、能早期預報AD的生物標志物是人們長期為之奮斗的目標.早期曾以AD患者腦脊液中Aβ40、Aβ42、總tau（t-tau）、磷酸化tau（p-tau）和特異位點磷酸化tau（包括p-tau231、p-tau181）為生物標志物.AD患者腦脊液中Aβ42較正常水平下降43%，t-tau、p-tau及特異位點磷酸化tau均升高.tau蛋白的水平在癥狀出現(xiàn)前15年就開始上升，采用腦脊液中Aβ水平預測AD，其靈敏度為91%、特異性為64%.有人認為Aβ42和tau的聯(lián)合分析對AD的臨床診斷具有更高準確度，腦脊液中Aβ和tau的測定已被美國AD學會和NIH納入2011年頒布的AD早期臨床診斷病理指標.然而，由于采集腦脊液是一種創(chuàng)傷性技術(shù)，患者在沒有任何AD癥狀時一般不會同意抽取腦脊液.相對腦脊液樣本，血液樣本的采集相對容易，但血漿中Aβ40和Aβ42水平僅為腦脊液中的1%左右，濃度低、檢測困難、干擾因素多、特異性差，尚難用于AD早期診斷.

文獻測定了正常人和AD患者血漿內(nèi)的120種分泌型信號蛋白，發(fā)現(xiàn)其中18種蛋白的濃度在輕中度AD患者體內(nèi)發(fā)生了顯著變化，這對從血液中尋找靈敏的生物標志物提供了重要信息.

尿液樣品很容易得到，故人們致力于研究尿中能預報 AD的生物標志物.AD7c-NTP是在神經(jīng)元中表達的神經(jīng)絲蛋白（Alzheimer-associated neuronalthread protein，AD7c-NTP），該蛋白在AD患者腦組織、血液及尿液中的含量均有升高趨勢，其含量與癡呆的嚴重程度成正比，并與胰島素信號轉(zhuǎn)導有關(guān)，AD患者尿樣中AD7c-NTP的含量與病程進展有關(guān)，如有報道指出AD組與正常老年組尿液中AD7c-NTP含量分別為2.50及1.21 ng/mL，用此蛋白診斷AD的敏感性為92.3%、特異性為89.4%.但遺憾的是未見該方法推廣應用.能研制出從血液或尿液中分離及濃縮這些特異性蛋白的技術(shù)，找到靈敏的生物標志物仍具有誘人前景.

值得注意的是，根據(jù)視網(wǎng)膜的感光神經(jīng)細胞與腦細胞密切相關(guān)的原理，可用眼部的感光細胞損傷程度預報早期 AD.也有報道指出，AD患者的擴瞳反應明顯敏感于正常老年人的擴瞳反應，此方法可區(qū)別MCI及AD與正常老人，診斷AD的敏感性和特異性分別為66.0%和67.65%，診斷MCI的敏感性和特異性分別71.43%和67.65%.

Hanlon等提出，在耳朵上方顳骨處用647 nm的紅光進行照射，使腦內(nèi)引起AD病變的Aβ及NFT產(chǎn)生近紅外區(qū)的熒光，分析這些熒光光譜可診斷AD患者.采用這種方法對22位患者測定，其中21人符合實際.以上所有物理方法預測早期AD目前尚處于試探階段，距臨床應用還有很大距離.

7AD的防治藥物

AD的防治藥物大致可分成下列幾類：目前已進入臨床的一線治療藥物、AD疫苗及單克隆抗體、處于研究階段的藥物、輔助性治療藥物、中藥及保健品類（也稱medical food）.

7.1目前已進入臨床的一線治療藥物

AD的一線治療藥物主要是改善膽堿系統(tǒng)功能.乙酰膽堿酯酶抑制劑（Acetycholinesterase 1，AchE1）是目前常用的藥物，對早期患者有一定療效.最早使用的藥物為他克林（Tacrine），因其對肝臟損傷嚴重而被淘汰.目前，長效可逆非競爭性AchE抑制劑有多奈哌齊（Donepezil，商品名為安理申）、氫溴酸加蘭他敏（Glantamine）、利斯的明（Rivastigmine）及石杉堿甲（Huperzine A）等.這些藥物對減少早期AD患者的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的分解有一定療效，但由于中、晚期患者腦內(nèi)產(chǎn)生的乙酰膽堿已很少，該方法對治療AD難見療效.

鹽酸美金剛（Akatinol Memantine，商品名易倍申）是首個非AchE抑制劑類AD治療藥，它是一種非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體拮抗劑.AD病理過程中神經(jīng)元丟失的一個重要原因是突觸間隙存在過多谷氨酸，使NMDA受體被過度激活，離子通道長時間開放，Ca2+內(nèi)流增大，引起神經(jīng)元死亡.鹽酸美金剛可抑制大腦中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽的活性，減少細胞內(nèi)Ca2+超載，增強乙酰膽堿通道，其機制是通過阻斷NMDA受體，發(fā)揮治療AD的效果.該藥也可與安理申聯(lián)合使用，從而增加對中晚期AD患者療效.

7.2AD疫苗及單克隆抗體研制

AD疫苗是全球關(guān)心的熱點.但無論是采用主動免疫或被動免疫，首先都要確定靶分子.由于Aβ42是組成及結(jié)構(gòu)比較清楚的AD病理性多肽，故被不少新藥設(shè)計選作靶分子.首個AD疫苗是由愛爾蘭都柏林的Elan公司開發(fā)的AN-1792，它對小鼠有一定療效，但在人體臨床試驗中出現(xiàn)了極其悲慘的現(xiàn)象：受試者由于異常免疫細胞而產(chǎn)生炎癥反應成為腦膜炎.該項大規(guī)模的臨床試驗終止于2002年.之后又出現(xiàn)過7個治療性抗體疫苗，也進入臨床試驗的不同階段，但均未獲得成功.

國外許多大公司投以巨資的單抗類新藥，曾被認為是人類在短期內(nèi)克服AD的最后希望，遺憾的是這些新藥全部失敗，如輝瑞（Pfizer）公司的新藥Dimebon投入7.5億美元卻未取得效果；Elan、Pfizer 和強生（J&J）公司聯(lián)合研制的Bapineuzumab已進入III期臨床，也未見到療效；Eli Lilly公司第2個治療AD的新藥Solanezumab宣告失敗，而該公司2011年推出的第1個治療AD的新藥Semagacestat，非但對AD無緩解，反而使其惡化.

有人發(fā)現(xiàn)AD患者體內(nèi)免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVlg）降低，于是從健康人外周血制備的IVlg為8名患者進行了半年的試驗，其中6人的認知狀況明顯好轉(zhuǎn).然而IVlg來源困難、價格昂貴，其療效與病情的嚴重程度有關(guān)，并需長期使用，因而難以推廣.產(chǎn)品Gammagard由美國Baxter International有限公司研制，但遺憾的是，2013年3月該公司宣布：在III期臨床試驗中，該藥對AD患者的治療未獲得預期療效，因而停止研究.至此國外治療AD的藥物幾乎全部失敗.有人預言，上述試驗的失敗可能會使制藥公司在沒有新思路出現(xiàn)之前放棄這一領(lǐng)域新藥的研發(fā).

7.3處于研究階段的藥物

Aβ42聚集形成的寡聚體及纖維可直接造成細胞氧化損傷、線粒體功能障礙，因此早期受到人們廣泛關(guān)注，將抑制Aβ聚集、促進Aβ解聚作為“靶標”來尋求治療AD的藥物.為篩選抑制Aβ聚集的活性物質(zhì)，人們建立了多種模型和方法.體外模型如用熒光染料硫代黃素T（ThT）檢測Aβ不同的聚集狀態(tài)（單體/寡聚體/纖維）.建立高通量篩選Aβ聚集抑制物的細胞模型已成為近年研究的熱點.早期人們試圖合成能阻止形成折疊，且疏水性又類似于Aβ的小肽，例如分別由11個和5個氨基酸組成的抗β折疊的小肽iAβ11及iAβ5，體外實驗證明它們具有一定效果.最近從天然產(chǎn)物中尋找抗Aβ聚集的活性物質(zhì)亦多有報道，如靈芝、人參、銀杏、牛膝、葛根姜黃素、迷迭香酸、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、白黎蘆醇及其苷化合物等，均能有效抑制Aβ42寡聚體的形成.多項研究表明，兒茶素類化合物能夠有效抑制淀粉樣原纖維的形成，其中的沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）已被多次報道可高效抑制各種形式淀粉樣原纖維的形成.最近又有研究發(fā)現(xiàn)了一類新型有機分子—咔唑菁類分子，它本身能產(chǎn)生強的熒光，并可與Aβ結(jié)合，抑制Aβ的聚集及纖維化.

本課題組近年利用Aβ42-EGFP融合基因轉(zhuǎn)化哺乳動物細胞，在其中表達了Aβ42-EGFP融合蛋白.首次證明了來自線蟲的抗脫水保護性蛋白（AavLEA1）可直接阻止 Aβ42-EGFP融合蛋白的聚集.黃芪多糖（astragalus polysaccharides，PS5）和靈芝酸（Ganoderma acid，GDA）也可阻止Aβ42-EGFP融合蛋白的聚集，但它們可能是通過蛋白酶體（proteasome）間接地發(fā)揮作用.盡管如此，抗Aβ聚集劑要用于臨床，尚需克服許多困難，因為以Aβ作為藥物篩選靶分子的思路受到質(zhì)疑，Kurnellas等認為Aβ除與AD有關(guān)外，它本身在細胞中還具有一定生物功能.這類藥物最終能否通過血腦屏障，其生物利用度和確切療效等目前尚缺乏足夠的數(shù)據(jù).

正在開展的其他類型新藥研究還有很多，如抑制β和γ分泌酶活性的藥物；用金屬螯合劑如鐵調(diào)素（hepcidin）等去除腦內(nèi)有害金屬離子和過量Fe3+、Ca2+和Zn2+的金屬螯合劑.2006年我國學者提出β2-腎上腺素受體被激活后會增強γ分泌酶的活性，進而增加Aβ蛋白的產(chǎn)生，因而β2-腎上腺素受體有可能作為AD治療藥物的靶點.然而，所有這些研究均未見體內(nèi)試驗的報道，若要將其應用于臨床治療，尚有較大距離.

7.4輔助性治療藥物

輔助性藥物主要是針對AD產(chǎn)生的病因使用一些常規(guī)藥物，但并不作為AD治療的推薦用藥，如抗氧化劑、維生素E、褪黑素（melatonin）、增加腦血流量的銀杏制劑、減少Ca2+內(nèi)流的鈣通道阻滯劑（如尼莫地平）、降低血脂的他汀類藥物及增加腦代謝活性的藥物（如多種麥角堿類）.這些單一藥物并非用于AD防治，醫(yī)生根據(jù)患者所處AD發(fā)病階段某些功能的損傷嚴重程度進行用藥.已發(fā)現(xiàn)這類藥往往會對AD癥狀有改善效果.

7.5天然產(chǎn)物是開發(fā)AD防治新藥的寶庫

7.5.1從植物中開發(fā)防治

AD的新藥從植物中開發(fā)治療或延阻AD病理進程的藥物是全球關(guān)注熱點，在此介紹部分中藥單方的研究.中藥有效成分單體提取物抗AD作用的研究，如中國學者從千層塔中開發(fā)出選擇性AchE抑制劑石杉堿甲（hurperzin，Hup A）.Ratia M等證實，石杉堿可以選擇和可逆抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)AChE活性，激活蛋白激酶C/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，激活α分泌酶以及增加GSK-3β磷酸化等，通過上述機制修復三轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠認知障礙.Yang等報道Hup A可以改善APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠大腦皮層Aβ寡聚體引起的線粒體ATP產(chǎn)生下降、線粒體腫大和氧化呼吸鏈活性抑制，從而拓展了HupA干預AD的作用靶標.而由Hup A衍生物研發(fā)出的效果更強的抗AD新藥NT-1，其I和II期臨床實驗正在進行.

姜黃素是姜黃根莖的提取物，也是食用咖喱的主要成分，具有抗炎、抗氧化和抗蛋白質(zhì)聚集等活性.近年姜黃素被用于 AD干預.流行病學調(diào)查指出食用咖喱的印度人群其AD發(fā)病率低于美國人30%～40%.印度一項研究調(diào)查了1010例60～90歲人群食用咖喱與認知水平之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)經(jīng)常食用咖喱（＞1次/月）的人，認知功能好于那些從不食用咖喱或很少使用咖喱者.該研究指出，姜黃素的強抗氧化作用能保護神經(jīng)細胞、減少β分泌酶過度表達、阻斷tau蛋白過度磷酸化以及與金屬離子結(jié)合等，從而阻延AD.姜黃素可通過血腦屏障進入大腦組織，與Aβ沉淀形成SP特異性結(jié)合，連續(xù)給予7 d后可見SP減少.但也有報道每天口服2 g或4 g姜黃素24周的患者，按AD評估量表的評分未見提升，用藥者血液中姜黃素濃度的測定數(shù)據(jù)表明：姜黃素的生物利用度偏低.若能把姜黃素制備成納米材料、脂質(zhì)體劑型或進行糖基化修飾，增加其水溶性或生物利用度，則姜黃素將是有前景的AD治療藥物.

淫羊藿的有效成分為淫羊藿甙.文獻指出，給AD轉(zhuǎn)基因小鼠喂飼淫羊藿甙后，其記憶能力有顯著改善.淫羊藿甙可有效修復Aβ1-42所致原代培養(yǎng)大鼠皮層神經(jīng)元樹突和軸突的損傷，其機制為激活P13K/Akt通路，抑制GSK-3β活性，從而阻斷tau蛋白過度磷酸化.李林等對淫羊藿黃酮/淫羊藿甙干預AD的藥理學機制和臨床研究進行了綜述，指出淫羊藿活性成分對多種AD模型小鼠學習認知能力有修復作用，可減低海馬和大腦皮層Aβ含量及SP數(shù)量，抑制APP、β分泌酶和突觸核蛋白表達，增加泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的Parkin和UCH-L1表達，增加突觸素（SYP）和PSD-95表達，保護線粒體呼吸鏈，提高抗氧化作用和抑制炎癥，改善海馬和皮層突觸超微結(jié)構(gòu)的損傷.

本課題組采用三轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠，長期喂以含淫羊藿甙的飼料，2月齡AD模型小鼠經(jīng)過20周用藥后，水迷宮實驗證明其認知能力有顯著改善.將小鼠進行活體MRI及MRS檢測，發(fā)現(xiàn)長期給予淫羊藿甙可有效逆轉(zhuǎn)AD病理特征，小鼠海馬神經(jīng)細胞的 NAA水平下降，并減輕氧化應激所致的乳酸堆積.免疫組化檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥組小鼠大腦學習及短期記憶相關(guān)的前腦皮層、海馬CA1、CA3和齒狀回區(qū)域，胞內(nèi)及胞間Aβ沉積明顯減輕；同時AD小鼠大腦皮層線粒體丙酮酸脫氫酶（human pyruvate dehydrogenase-E1，PDHE1α）表達水平也明顯降低.上述結(jié)果提示，淫羊藿甙可能成為有效干預AD病理進程和修復學習記憶障礙的藥物，但仍需對其分子調(diào)節(jié)機制及信號通路進行深入研究.

研究證明，銀杏（Ginkgo biloba）葉提取物具有多靶點效用，可以改善腦循環(huán)、調(diào)整神經(jīng)細胞代謝、影響毒蕈堿樣膽堿能系統(tǒng)，能抗Aβ沉淀引起的腦組織ROS增加和氧化損傷，被認為對預防AD有療效.2006年在人體中進行的160 mg銀杏提取物與5 mg量多奈哌齊劑量組雙盲隨機對照實驗結(jié)果顯示：銀杏葉提取物EGb761與多奈哌齊均在Kurz癥狀檢查（SKT）和臨床總體印象量表（clinicalglobal impression，CGI）測評中具有改善AD認知障礙作用，但簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）無差異.隨后報道的多項RCT結(jié)果，對銀杏提取物干預AD療效存有爭議，如法國學者在《柳葉刀》上報道的一項大型多中心雙盲RCT結(jié)果，否定了EGb761有干預AD療效.這些研究報道促使我們思考：建立反映中藥多靶點、多作用途徑的臨床療效評價體系的必要性和迫切性.對上述持否定結(jié)論的研究報道進行分析，不難發(fā)現(xiàn)其選擇的實驗樣本基本都是75歲以上老齡人群，年齡偏大.我們認為銀杏葉提取物這類藥物主要是起延緩AD進程的作用，實驗時應選擇年齡不太高的MCI患者才能說明藥物的預防作用.

人參皂苷是一種多靶點抗衰老的傳統(tǒng)中藥，對AD的作用已有大量報道，如Rg1和Rg2能降低GSK-3/PP2A活性，降低tau蛋白的過度磷酸化；而Rg2對AD模型大鼠海馬神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和突觸素SYN的表達均有一定保護作用.我國許多抗AD的中成藥都含有人參中的皂苷類，如中成藥“金思維”就是含有人參莖葉皂苷 17.9%及淫羊霍黃酮苷 33.3%的復方.韓國學者制備的含人參為主藥的12味藥材驗方jianghonghwan水煎劑，是以人參皂甙Rg3含量來控制藥品質(zhì)量，對不同月齡APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠給藥后，觀察到皮層與海馬Aβ聚集和SP減少及可溶性與不溶性Aβ1-40和Aβ1-42水平顯著下降.其他植物藥中單一組分對AD的防治也多有報道，如首烏、鉤藤和知母等.

中醫(yī)理論認為AD治療方略一般是補腎填髓、活血化瘀、祛痰醒竅.國內(nèi)不少復方中成藥用于AD治療，如由何首烏、淫羊藿、人參、石菖蒲、葛根和川芎6味中藥制成的“參烏膠囊”，目前已經(jīng)完成治療輕中度AD III期臨床試驗，其藥理學研究采用不同AD動物模型，全面驗證了其在Aβ生成和聚集、降低tau磷酸化和NFT、抑制小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞活化、降低炎性反應、改善線粒體能量代謝障礙、提高大腦皮層和海馬ChAT/AChE比值等方面的作用.特別應指出的是該復方中幾個主要標志成分能針對AD發(fā)病機制不同靶點發(fā)揮作用，從而延阻認知功能下降.

7.5.2從海洋動植物中開發(fā)防治AD新藥

已有相關(guān)從海洋藻類及海洋動物的活性物質(zhì)中尋找防治AD藥物的報道，如從海洋藻類中獲得的多糖及寡糖有可能作為預防AD藥物.文獻指出，從褐藻膠中獲得的低分子海洋硫酸寡糖類藥物HSH-971，能明顯改善癡呆大鼠的學習記憶功能，提升大腦皮層及海馬內(nèi)超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和ATPase等酶的活性，降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，對AD具有明顯防治效果.其他多糖如鼠尾藻多糖等也具有較好的抗氧化活性.

褐藻硫酸多糖具有抗腦缺血、營養(yǎng)神經(jīng)細胞的作用，其抗氧化保護神經(jīng)細胞的最小活性片段為四糖，說明糖鏈長度對其抗氧化損傷作用具有明顯影響.動物實驗表明，對癡呆型大鼠喂飼褐藻膠寡糖3 d后，該寡糖對Aβ導致的神經(jīng)損傷有保護作用.AD患者腦內(nèi)存在著局部炎癥反應，抗炎療法可能是延緩AD的手段之一.已證明四糖結(jié)構(gòu)的寡糖有顯著抗炎活性，褐藻膠的寡糖能明顯抑制二甲苯致小鼠耳腫脹炎癥反應，對雞蛋清致大鼠足爪腫脹有抑制作用.AD患者腦部常出現(xiàn)NO大幅減少的情況，這可能對記憶的貯存造成障礙并減少腦部血液流量，使Aβ增加.因此調(diào)控腦內(nèi)NO含量對改善AD癥狀具有一定作用.但它有雙重功能，在病理情況下，大量表達的NO可導致神經(jīng)損傷及炎癥等病理狀態(tài)，因此，選擇性抑制iNOS對NO過量產(chǎn)生導致的疾病具有潛在治療價值.我們的研究指出，在巨噬細胞NO的產(chǎn)生和LPS導致NO過高產(chǎn)生的炎癥細胞模型中，不同結(jié)構(gòu)的褐藻膠寡糖有不同的作用.在AD預防時，可以選擇能夠產(chǎn)生NO的寡糖作為保健品；當發(fā)病后，可選擇抗炎活性比較強的成分.因而這些多糖及寡糖也是用于AD防治的潛在藥物.

近年，我國學者對中藥單體和單方標準化提取物的研究已深入到分子機制和相關(guān)信號通路領(lǐng)域，但規(guī)范化、大樣本、毒理學及確切療效指標等研究深度尚不夠.動物實驗中給藥時間一般較短，臨床研究中隨機、客觀和可重復性等不盡規(guī)范，因而研究成果不容易被認可.我們認為AD病因機制和病理進程復雜漫長，而早期階段的線粒體生物轉(zhuǎn)運失衡和突觸可塑性降低先于大量Aβ沉淀和NFT發(fā)生，因此，可將線粒體生物轉(zhuǎn)運失衡和突觸可塑性降低作為中藥神經(jīng)保護和神經(jīng)營養(yǎng)、再生作用基礎(chǔ)研究的重點，利用原代神經(jīng)細胞的快速篩選平臺及轉(zhuǎn)基因動物模型，在探索主要作用機制基礎(chǔ)上，將有效成分單體復方配伍，有利于結(jié)合中醫(yī)藥“君臣佐使”和“固本治標”的理念，一方面發(fā)揮中藥辨證施治的原理，另一方面應用現(xiàn)代藥理學方法，完全有可能從中藥寶庫中發(fā)掘防治AD的新藥.

7.6延緩AD發(fā)展的保健藥物

由于治療AD的新藥研制長期沒有進展，且AD患者一般在癥狀出現(xiàn)前10多年腦內(nèi)已開始病變，故尋找毒性低，能長期服用，可作為早期干預及延緩AD多種病因的保健藥就成為焦點.

7.6.1輔酶Q-10有望成為延緩AD發(fā)展的藥物

輔酶Q-10（coenzyme Q-10）的主要生理功能是在線粒體內(nèi)膜協(xié)助電子傳遞，從而生成能量物質(zhì)ATP供應各系統(tǒng)，且穩(wěn)定細胞膜結(jié)構(gòu).它具有清除過量ROS、延緩衰老與腦病變等作用.由于線粒體損傷、ATP產(chǎn)量降低及過量ROS產(chǎn)生等問題均能通過補充輔酶Q-10解決，輔酶Q-10與AD的關(guān)系已引起廣泛關(guān)注，如輔酶Q-10可抑制晚期轉(zhuǎn)基因AD小鼠的Aβ水平及氧化應激.對轉(zhuǎn)APP突變基因小鼠PTg19959喂飼輔酶Q-10 6個月后，發(fā)現(xiàn)氧化應激、海馬區(qū)Aβ沉積斑塊大小及數(shù)量、水迷宮測定的認知能力等均有明顯改善.輔酶Q-10對防止tau蛋白過度磷酸化的作用也有報道，以轉(zhuǎn)tau突變基因P301S小鼠為模型，經(jīng)6個月喂飼輔酶Q-10后，皮層區(qū)的tau過度磷酸化降低，線粒體中與電子傳遞有關(guān)的關(guān)鍵酶均得到上調(diào)，轉(zhuǎn)基因小鼠的營養(yǎng)狀態(tài)及存活率均有提高.

本課題組采用雙向熒光差異凝膠電泳（2DDIGE）及串聯(lián)基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜技術(shù)，研究輔酶Q-10對三轉(zhuǎn)基因小鼠的血清蛋白質(zhì)組學的影響，結(jié)果顯示：AD小鼠與野生對照小鼠相比，在輔酶Q-10處理與未處理AD小鼠中，共鑒定出23個差異蛋白點，其中輔酶Q-10“修飾”蛋白點8個，包括CLU、alpha-2-macrophageprecursor等與AD密切相關(guān)蛋白.AD小鼠海馬和皮層Western blot結(jié)果顯示，輔酶Q-10可降低tau蛋白在Ser396、Ser262 和Thr231位點的磷酸化，對突觸標記物synaptophysin及突觸后致密物質(zhì)（PSD-95）的丟失有保護作用.

以上結(jié)果表明，輔酶Q-10對早期AD的干預均具有正面結(jié)果，如可增加線粒體中產(chǎn)生ATP的主要酶系、降低氧化應激、減少Aβ的沉積及減輕tau蛋白的過度磷酸化等，這些作用均有利于延緩AD的發(fā)展.目前存在的問題是：缺乏一定規(guī)模人群的試驗數(shù)據(jù)，每人每日應服用輔酶Q-10的劑量尚缺乏統(tǒng)一認可的數(shù)據(jù).文獻曾提到對治療神經(jīng)退行性疾病如AD和PD等需使用大劑量輔酶Q-10，約900～1200 mg/d.轉(zhuǎn)基因小鼠實驗所使用的劑量一般在200 mg/kg左右，如折算為成人用量，每人每日使用劑量也相當大.然而能否允許使用大劑量輔酶Q-10作為AD和PD患者的早期干預藥物，各國尚無政策規(guī)定.因此，若能啟動一項用大劑量輔酶Q-10對早期AD患者進行長期干預的人群實驗，將為早期干預藥物用于臨床治療提供科學依據(jù).

7.6.2補充葉酸、VB6及VB12可降低血液中同型半胱氨酸，減少AD風險

體內(nèi)同型半胱氨酸Hcy源自蛋氨酸，其形成途徑為：①Hcy與絲氨酸縮合為胱硫醚，稱為轉(zhuǎn)硫化途徑；②蛋氨酸在S-腺苷蛋氨酸合成酶催化下與ATP作用生成S-腺苷蛋氨酸，作為甲基供體，同時形成S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosyl homocysteine，SAH），水解后形成腺苷及Hcy.而生成的Hcy由蛋氨酸合成酶催化，以VB6和VB12作為輔酶再轉(zhuǎn)化為蛋氨酸.目前已公認Hcy是心血管病的重要危險因子，其與AD的關(guān)系也有不少報道.當血漿Hcy水平超過14 μmol/L時，發(fā)生AD的危險性增加2倍.血漿Hcy高于5 μmol/L，發(fā)生AD的風險會增加40%.此外，研究還發(fā)現(xiàn)，高Hcy的AD患者比低Hcy者在3年內(nèi)神經(jīng)細胞萎縮的速度明顯加快.Hcy會促進tau蛋白的磷酸化.tau蛋白的磷酸化是磷酸化與去磷酸化的平衡過程.蛋白磷酸酶2A（PP2A）起去磷酸化作用.在蛋氨酸循環(huán)中形成的SAH是甲基轉(zhuǎn)移酶的競爭性抑制劑.Hcy濃度升高可致SAH增多，從而使細胞內(nèi)甲基化作用降低，使PP2A減少，引起tau蛋白的過度磷酸化.Hcy還會引起Aβ增多、DNA損傷、氧化應激加劇、大腦葉顳中央回萎縮等.對AD病人血漿中Hcy濃度的測定表明，AD組與對照相比有明顯差別，AD患者為25.70 μmol/L，輕度AD為21.98 μmol/L，中度AD為25.52 μmol/L，重度AD為31.47 μmol/L，對照組僅14.55 μmol/L.對168名已出現(xiàn)輕度認知功能障礙的老人進行為期兩年的臨床對比實驗，每日服用大劑量VB6、VB12和葉酸，2年后服藥老人大腦萎縮程度減緩30%.體外實驗證明Hcy對大腦神經(jīng)元具有直接殺傷作用.本課題組測定了不同年齡段（1、2、4、8和12月齡）AD三轉(zhuǎn)基因小鼠血漿中Hcy水平的變化.結(jié)果表明：早在2月齡時，AD小鼠血漿Hcy的水平就顯著高于對照組.隨年齡增長，Hcy水平逐步升高，到4月齡后達到穩(wěn)定.而對照組中2月齡的野生型小鼠血漿中Hcy水平很低.同時還發(fā)現(xiàn)AD小鼠血漿Hcy的升高早于細胞內(nèi)Aβ的聚集及空間記憶的損傷.因此認為，降低體內(nèi)Hcy可作為預防AD的措施之一.同時，Hcy也有可能作為預報早期AD的標志物.故服用一定劑量的VB6、VB12及葉酸有助于降低患AD的風險.

7.6.3硒化合物作為早期AD干預藥物的前景

硒對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生物功能具有重要作用.硒缺乏與AD具有很大相關(guān)性，AD組體內(nèi)硒的水平與對照組相比明顯偏低，血清、紅細胞和指甲中硒濃度也明顯降低.ApoE4等位基因攜帶者指甲的含硒量比非攜帶者顯著降低.補充含硒化合物可以改善認知功能.然而也有不同結(jié)果的報道：如AD患者與健康對照者的腦脊液和血清硒水平?jīng)]有明顯差異，AD病人海馬區(qū)或腦杏仁核區(qū)硒水平顯著升高等.上述結(jié)果的不一致性，可能與受試者基因型、飲食習慣、生活方式及所攝取硒的形態(tài)、檢測部位等的不同有關(guān).

AD患者腦細胞具有高氧化應激水平.硒蛋白及硒酶在腦中具有還原活性，其抗氧化功能可通過多種途徑實現(xiàn)，如硒蛋白 R是一種亞砜還原酶，而AD患者腦內(nèi)Aβ中35位的蛋氨酸被氧化成亞砜后易形成沉淀，硒蛋白R可將被氧化成亞砜的殘基還原為蛋氨酸，從而起到調(diào)節(jié)氧化還原平衡的作用.

硒化合物也直接與產(chǎn)生的Aβ斑塊有關(guān).亞硒酸鈉通過降低BACE1表達而限制Aβ的產(chǎn)生，通過保護神經(jīng)細胞免受脂質(zhì)氧化和Aβ毒性，改善對神經(jīng)細胞的損傷.喂食有機硒Sel-Plex的APP/PS1小鼠，其Aβ斑塊沉淀、DNA和RNA氧化水平均顯著降低，GPx活性顯著增高.AD中硒蛋白的表達與Aβ形成及脂質(zhì)過氧化密切相關(guān).我們課題組發(fā)現(xiàn)，不同形式的SelM對ROS產(chǎn)生和Aβ聚集的作用各不相同.全長SelM能減少ROS的產(chǎn)生、降低Aβ的聚集，而截短體SelM則與全長SelM具有相反的作用和效果，即在缺硒狀態(tài)不利于ROS的去除. 說明不同形式SelM對AD的作用與氧化應激和Aβ產(chǎn)生、聚集密切相關(guān).此外，我們還發(fā)現(xiàn)了人腦中與SelR相互作用的蛋白為CLU，兩個蛋白通過相互作用，在促表達、抗氧化、增強蛋氨酸亞砜還原酶活性方面發(fā)揮協(xié)同作用.近年有報道稱神經(jīng)細胞毒性主要由Aβ寡聚體所致，成熟的Aβ纖維毒性較小.伴侶分子可通過加速多肽在水溶液中的聚集，來減少Aβ的神經(jīng)毒性，而CLU就是一種伴侶分子.因此，研究SelR與CLU的相互作用及對Aβ聚集的影響、進而研究硒與AD的關(guān)系，對揭示硒預防AD機理具有重要意義.

過量金屬離子，如Cu+、Fe2+和Zn2+等對神經(jīng)細胞具有一定的毒副作用，其動態(tài)平衡失調(diào)會引起氧化應激和產(chǎn)生ROS.內(nèi)源性金屬離子如Fe2+或Cu+與過氧化氫作用產(chǎn)生高活性的羥自由基，使神經(jīng)細胞受損.氧化應激產(chǎn)物HNE抑制Zn2+的輸出，造成鋅動態(tài)平衡紊亂，引起AD中tau蛋白的過度磷酸化和Aβ寡聚體的生成.硒化合物可以通過清除ROS、產(chǎn)生GPx活性和與金屬離子配位結(jié)合的方式發(fā)揮抗氧化、維持金屬內(nèi)穩(wěn)態(tài)的功能，防止神經(jīng)退行性病變.我們實驗室研究了硒蛋白與金屬離子的結(jié)合性質(zhì)及其對Aβ聚集的作用，發(fā)現(xiàn)SelP和SelM具有結(jié)合過渡金屬離子的性質(zhì)，并能抑制Zn2+介導的Aβ非纖維化聚集、ROS產(chǎn)生和對神經(jīng)纖維細胞的毒性.

我們還以三轉(zhuǎn)基因AD小鼠作為動物模型，給不同月齡的小鼠喂飼硒代蛋氨酸，3個月后發(fā)現(xiàn)給藥組的小鼠行為學有顯著的改善，硒代蛋氨酸對突觸前后蛋白的下降有修復作用，能顯著降低tau蛋白的表達及tau蛋白磷酸化水平.

以tau為靶分子的AD防治藥物的相關(guān)研究目前不多.文獻對8種不同硒化合物的研究表明：硒酸鈉能特異地促進PP2A活性，減輕AD小鼠模型中的tau蛋白病理特征，有望發(fā)展成以tau為靶點治療AD的藥物.然而硒蛋白防治AD的作用機理尚不夠深入，且缺乏一定規(guī)模的臨床試驗.鑒于上述原因，目前既要加強對AD防治作用機理及臨床的研究，同時還需對非高硒地區(qū)的老年人群補硒，如對早期AD患者補充能使血液中GPx及SelP接近飽和的小劑量硒（據(jù)報道，體重58 kg的成人，滿足SelP合成所需硒用量約為49 μg/d）.我們認為，通過補充適量硒，能在一定程度上延緩AD病程，故含硒化合物有望成為預防早期AD的化學干預制劑.

7.6.4胰島素及椰子油能減輕中度AD癥狀

有人將AD稱為III型糖尿病，兼有I型及II型糖尿病特征，即胰島素缺乏及胰島素受體受損（不敏感）.胰島素能通過血腦屏障，而某些神經(jīng)元也能產(chǎn)生胰島素及胰島素信號轉(zhuǎn)導蛋白.胰島素和胰島素樣生長因子（IGFs）除了影響神經(jīng)元的生存，還影響能量代謝和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，啟動與記憶有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導.關(guān)于胰島素及其受體與AD的關(guān)系，文獻指出：在糖尿病胰島素抵抗時，由于胰島素降解酶的底物是胰島素和Aβ，胰島素作為Aβ的競爭性結(jié)合底物，可抑制Aβ降解，加重中樞神經(jīng)細胞Aβ的沉積，促進AD的發(fā)生.具有胰島素抵抗的慢性高胰島素血癥患者，及空腹或餐后血胰島素水平增高的正常人，其認知功能減退甚至癡呆發(fā)生的危險性顯著升高.而在胰島素缺乏的鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）糖尿病模型鼠海馬神經(jīng)元中，因其胰島素降解酶表達減少，同樣可使Aβ沉積.中樞神經(jīng)系統(tǒng)中幾乎所有細胞都能合成APP，胰島素能促進α分泌酶的活性，使APP產(chǎn)生可溶性Aβ前體蛋白sAPPα.當胰島素缺乏或功能異常，可使具有神經(jīng)營養(yǎng)的sAPPα減少，Aβ增加，促進SP形成和神經(jīng)元的退行性病變.胰島素能促進Aβ從神經(jīng)元胞內(nèi)釋放到胞外，并結(jié)合到胰島素樣生長因子I（IGF-I）誘導的載體蛋白上.

tau蛋白是神經(jīng)細胞主要的微管相關(guān)蛋白.tau蛋白的異常磷酸化破壞了與微管的結(jié)合，而tau蛋白磷酸化的平衡是由磷酸激酶及磷酸酯酶所調(diào)控，其中GSK-3β，Akt/PKB和PP2A是關(guān)鍵，它們受胰島素信號網(wǎng)絡所調(diào)控，胰島素和IGF1通過激活PI3K/PKB通路下調(diào)GSK-3活性，從而保持tau蛋白的正常磷酸化及與微管的結(jié)合功能.

體外細胞實驗指出，外周胰島素水平下降可抑制磷脂酰肌醇-3激酶（ phosphatidylinositol 3 kinase，PI-3K）的活性，而PI-3K自身活性下降可導致下游的GSK-3β由非活化型轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨?，從而使tau蛋白在Thr181、Ser199、Ser202、Thr212、Thr217和Ser396等位點發(fā)生磷酸化.

有報道稱，用胰島素滴鼻和使用胰島素增敏劑如羅格列酮，通過提高胰島素敏感性，對早期AD有一定療效.

國外一本有趣的書提出，AD患者腦內(nèi)葡萄糖吸收受阻，可使用酮類化合物（ketones）保持腦能量供應.該書作者的丈夫患中期 AD，經(jīng)服用椰子油后認知水平顯著提高，這可能是由于椰子油中含有大量飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化為酮類化合物.但這些治療方法尚缺乏嚴格的科學數(shù)據(jù)及廣泛的人群試驗，只能作為個案參考.

迄今為止，糖尿病與AD間的關(guān)系仍很不清楚.糖尿病是AD的危險因子，或AD是糖尿病的危險因子尚存爭議，有待進一步開展研究.在2012年AD協(xié)會國際會議上，荷蘭科學家Philip Scheltens報告，用保健品治療輕度AD患者，經(jīng)24周人群試驗，認知能力有明顯改善.他們提出的配方為：二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、磷酯、膽堿、尿苷單磷酸（UMP）、VE、硒、VB6、VB12和葉酸.該組成中前兩種DHA及EFA是魚油中的主要成分，可防止腦血管的堵塞及供給腦內(nèi)必要的養(yǎng)分. 卵磷酯及膽堿是神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿及細胞膜的原料.UMP進入腦內(nèi)能促進神經(jīng)細胞軸突生長，增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，上調(diào)神經(jīng)絲蛋白-70及M蛋白.而硒與葉酸的作用機制前面已提及.非常有趣的是，Philip Scheltens 的嘗試與我們的研究思路不謀而合，我們認為在上述配方中需再增加大劑量輔酶Q-10，其防治AD的療效將會更加顯著.遺憾地是這種療法因無法招募志愿者進行大樣本人群試驗，尚難以推廣.

展望

有人指出，AD將是下個世紀危害人類健康的第一殺手.雖然長期以來癌癥占據(jù)首位，但目前不管是癌癥早期診斷的方法，還是靶向藥物均有長足進展，癌癥患者的生存時間已有大幅提高.但對AD既缺乏早期預報的方法，又沒有能治愈的藥物.隨著老齡化社會的快速到來，AD患者的迅速增加，不僅為患者家庭帶來巨大的痛苦，還將影響社會、經(jīng)濟的可持續(xù)發(fā)展.AD病因復雜，從基因突變到表觀遺傳學，特別是與人體衰老過程緊密相關(guān)，所以無論從病因還是從防治策略均應摒棄單一因素的思路，從多因素及內(nèi)在相互聯(lián)系的系統(tǒng)生物學觀點進行研究.影響AD的基因不斷被發(fā)現(xiàn)，有些是先天遺傳造成SAD，有些是在胎兒早期因某些DNA的不同甲基化所致，而大量是在人體不斷衰老過程中導致的DNA損傷及突變.隨著高通量DNA測序技術(shù)的發(fā)展，采用GWAS等方法，除了發(fā)現(xiàn)新的基因及SNP，研究這些基因間的關(guān)系及表達產(chǎn)物的作用外，還應采用網(wǎng)絡及子網(wǎng)絡方法研究各種蛋白、因子和酶的相互作用.對引起AD的病因，除了己有的十多種學說外，要進一步將衰老學與AD病因?qū)W相聯(lián)系，因衰老過程是在漫長的時間域中，各種生理過程受內(nèi)外環(huán)境的影響逐漸發(fā)生變化.AD是神經(jīng)退行性疾病的一種，許多引起衰老的因素，均與AD起因相關(guān).AD病因的復雜性及神經(jīng)細胞的不可再生性，決定了若選擇單一分子作靶標進行新藥及疫苗的研發(fā)將會困難重重.西方多數(shù)藥廠已喪失信心，想退出具有誘人前景的AD治療藥物研究領(lǐng)域.但山窮水盡疑無路，柳暗花明又一村，若將治療重點前移，著重放在AD發(fā)生早期，綜合用藥以減緩AD病程，從中藥的整體理論、辯證理論及雙向調(diào)節(jié)理論出發(fā)，發(fā)掘符合重心前移的藥物.另外，許多所謂medical food的保健藥，無論在轉(zhuǎn)基因小鼠還是在小規(guī)模的人群試驗中均出現(xiàn)過顯著療效.若將治療重心前移，還需解決對AD的預報方法，PET/CT、fMRI雖目前尚未被普遍采用，但仍是一種能實現(xiàn)對AD早期預報的有應用前景的方法.隨著高靈敏度、高分辨率的質(zhì)譜技術(shù)及代謝組學、蛋白質(zhì)組學的發(fā)展，從血液及尿液中尋找能進行早期預報的生物標志物，是從事AD研究的科技人員的重任.相信通過國內(nèi)外科學家的共同努力，在不遠的將來征服AD必然會有所突破.

·經(jīng)典文獻推薦·

基于Web of Science檢索結(jié)果，利用Histcite軟件選取LCS（Local Citation Score，本地引用次數(shù)）TOP 30文獻作為節(jié)點進行分析，得到本領(lǐng)域推薦的經(jīng)典文獻如下.

來源出版物：British Medical Journal，1978，2（6150）： 1457-1459

Clinical-diagnosis of Alzheimers-disease - report of the nincds-adrda work group under the auspices of department-of-health-and-human-services task-force on Alzheimers-disease

McKhann G； Drachman D； Folstein M； et al.

Abstract: Clinical criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease include insidious onset and progressive impairment of memory and other cognitive functions. There are no motor，sensory，or coordination deficits early in the disease. The diagnosis cannot be determined by laboratory tests. These tests are important primarily in identifying other possible causes of dementia that must be excluded before the diagnosis of Alzheimer's disease may be made with confidence. Neuropsychological tests provide confirmatory evidence of the diagnosis of dementia and help to assess the course and response to therapy. The criteria proposed are intended to serve as a guide for the diagnosis of probable，possible，and definite Alzheimer's disease； these criteria will be revised as more definitive information become available.

來源出版物：Neurology，1984，34（7）： 939-944

Alzheimers-disease - initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein

Glenner GG； Wong CW

Abstract: A purified protein derived from the twisted beta-pleated sheet fibrils in cerebrovascular amyloidosis associated with Alzheimer's disease has been isolated by Sephadex G-100 column chromatography with 5 M guanidine-HC1 in 1 N acetic acid and by high performance liquid chromatography. Amino acid sequence analysis and a computer search reveals this protein to have no homology withany protein sequenced thus far. This protein may be derived from a unique serum precursor which may provide a diagnostic test for Alzheimer's disease and a means to understand its pathogenesis.

來源出版物：Biochemical and Biophysical Research Communications，1984，120（3）： 885-890

Amyloid plaque core protein in Alzheimer-disease and down syndrome

Masters CL； Simms G； Weinman NA； et al.

Abstract: We have purified and characterized the cerebral amyloid protein that forms the plaque core in Alzheimer disease and in aged individuals with Down syndrome. The protein consists of multimeric aggregates of a polypeptide of about 40 residues（4 kDa）. The amino acid composition，molecular mass，and NH2-terminal sequence of this amyloid protein are almost identical to those described for the amyloid deposited in the congophilic angiopathy of Alzheimer disease and Down syndrome，but the plaque core proteins have ragged NH2termini. The shared 4-kDa subunit indicates a common origin for the amyloids of the plaque core and of the congophilic angiopathy. There are superficial resemblances between the solubility characteristics of the plaque core and some of the properties of scrapie infectivity，but there are no similarities in amino acid sequences between the plaque core and scrapie polypeptides.

來源出版物：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，1985，82（12）： 4245-4249

The precursor of Alzheimers-disease amyloid-a4 protein resembles a cell-surface receptor

Kang J； Lemaire HG； Unterbeck A； et al.

Abstract: Alzheimer's disease is characterized by a widespread functional disturbance of the human brain. Fibrillar amyloid proteins are deposited inside neurons as neurofibrillary tangles and extracellularly as amyloid plaque cores and in blood vessels. The major protein subunit（A4）of the amyloid fibril of tangles，plaques and blood vessel deposits is an insoluble，highly aggregating small polypeptide of relative molecular mass 4500. The same polypeptide is also deposited in the brains of aged individuals with trisomy 21（Down's syndrome）. We have argued previously that the A4 protein is of neuronal origin and is the cleavage product of a larger precursor protein. To identify this precursor，we have now isolated and sequenced an apparently full-length complementary DNA clone coding for the A4 polypeptide. The predicted precursor consists of 695 residues and contains features characteristic of glycosylated cell-surface receptors. This sequence，together with the localization of its gene on chromosome 21，suggests that the cerebral amyloid deposited in Alzheimer's disease and aged Down's syndrome is caused by aberrant catabolism of a cell-surface receptor.

來源出版物：Nature，1987，325（6106）： 733-736

·高被引論文摘要·

被引頻次：142

糖尿病腦病與老年性癡呆

盛樹力

（篇首）糖尿?。―M）腦病的概念形成于60年代，以后在臨床和實驗性糖尿病鼠都有研究，病人主要表現(xiàn)輕、中度認知功能障礙.由于這些表現(xiàn)并不十分嚴重或缺乏對這方面的了解而常被忽視.我國心理學界的研究表明，注射胰島素和口服降糖藥的病人存在認知功能障礙，而飲食控制組的病人認知功能在正常范圍，提示病人認知功能障礙與病情嚴重程度有關(guān).1型糖尿病人認知功能損害主要在聯(lián)想記憶和學習技能注意力方面，2型糖尿病人認知功能損害主要在學習和記憶方面，可能存在記憶提取過程的缺陷.

糖尿病腦??；老年性癡呆；認知功能損害；淀粉樣；胰島素受體底物；蛋白磷酸化；神經(jīng)元纖維纏結(jié)；神經(jīng)營養(yǎng)作用；過度磷酸化；α分泌酶

來源出版物：中華內(nèi)分泌代謝雜志，2001，17（1）： 58-59

被引頻次：136

老年性癡呆辨治

王永炎

摘要：癡呆又稱呆病，是以呆傻愚笨為主要臨床表現(xiàn)的一種神志疾病.老年性癡呆系發(fā)生于老年期或老年前期的一種慢性進行性精神衰退性疾病，病理改變以大腦的萎縮和變性為主.是老年醫(yī)學領(lǐng)域的一個重要課題，對探討中醫(yī)對老年性癡呆病因病機的認識，加強防治措施，是很有意義的.

關(guān)鍵詞：老年性癡呆；老年前期；衰退性；腦髓空虛；腦髓消；髓海不足；狂證；齒枯發(fā)焦；智能障礙；腦為元神之府

來源出版物：中國醫(yī)藥學報，1991，9（2）： 49-51

被引頻次：127

老年癡呆的發(fā)病機理及治療策略

張均田

摘要：（篇首）老年癡呆可分為阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、血管性癡呆和二者并存的混合型癡呆.流行病學的調(diào)查顯示，目前世界上老年癡呆的發(fā)病率每年男性為30.5/1000，婦女為48.2/1000（Bachman 1992）.老年癡呆是一種綜合病，以高級認知功能障礙為特征，以老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失為主要的病理改變，下面分別敘述老年癡呆的發(fā)病機理和治療策略.

關(guān)鍵詞：老年癡呆；阿爾茨海默病；細胞凋亡；發(fā)病機理；治療策略

來源出版物：藥學學報，2000，35（8）： 635-640

被引頻次：116

老年性癡呆與淤血的關(guān)系

顏德馨，呂立言

摘要：老年性癡呆和老年前期精神病是一組慢性進行性精神衰退性疾病，臨床表現(xiàn)以癡呆癥狀最為突出，病理改變以大腦的萎縮和變性為主，起病于中年或老年前期者稱為老年前期精神病，起病于老年期者稱為老年性癡呆.我們在長期的臨床實踐中認識到與本病與瘀血密切相關(guān)，并用活血化瘀的方法治療本病，取得了較好的療效，現(xiàn)淺述如下.

關(guān)鍵詞：老年前期；老年性癡呆；癡呆癥狀；通竅活血湯；哭笑無常；衰退性；呆??；言語含糊；肝氣郁；通天草

來源出版物：遼寧中醫(yī)雜志，1991，（8）： 37-38

被引頻次：98

老年癡呆簡易測試方法研究——MMSE 在城市老年居民中的測試

李格，沈漁邨，陳昌惠，等

摘要：本研究將簡易精神狀態(tài)檢查法（MMSE）作為癡呆的篩選工具用于北京市西城區(qū)1090名60歲及以上老年人群進行測試，結(jié)果表明，該量表除少數(shù)項目需根據(jù)我國文化背景作某些修改外，仍具有簡單，易行，易接受的特點，老年人文化程度、軀體活動狀況、年齡和性別對MMSE得分有影響，其中以文化程度影響最大，這將給篩選結(jié)果帶來偏性，尤其是在文盲率較高的人群可能更為突出.本文作者根據(jù)我國老年人群文化程度低的特點，提出了對不同文化程度者采用不同的篩選陽性界線值的具體方法，使MMS-E更適用于我國社會文化背景.我們認為在缺乏我國自己的癡呆篩選工具時，使用MMSE作為癡呆的人群篩選工具具有一定實際意義.

關(guān)鍵詞：篩選工具；老年居民；MMSE；軀體活動；文化程度；測試方法研究；文盲率；定向力；篩選結(jié)果；假陽性

來源出版物：中國心理衛(wèi)生雜志，1988，2（1）： 12-18

被引頻次：94

癡呆和阿爾茨海默病的發(fā)病率

張明園，陳佩俊，何燕玲，等

摘要：目的：調(diào)查癡呆和阿爾茨海默?。ˋD）的發(fā)病率及其與性別、年齡、教育程度的關(guān)系.方法：采用二階段法，在1987年調(diào)查的基礎(chǔ)上，于1992年對上海市靜安區(qū)的居民進行調(diào)查.按美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第3版修訂本、美國神經(jīng)病和言語障礙和中風研究所/阿爾茨海默病和相關(guān)疾病協(xié)會的標準診斷癡呆和AD.結(jié)果：1992年在實訪的3024人中，癡呆和AD的年發(fā)病率：55歲以上為0.71%和0.42%，60歲以上為0.91%和0.56%，65歲以上為1.31%和0.89%.經(jīng)單因素、雙因素和logistic回歸分析示，發(fā)病率與性別無關(guān)，與年齡及教育程度密切相關(guān).結(jié)論：癡呆和AD的發(fā)病率與世界各國報道相似.教育對癡呆的發(fā)生具保護作用，文盲為危險因素.

關(guān)鍵詞：發(fā)病率；癡呆；阿爾茨海默?。涣餍胁W

來源出版物：中華精神科雜志，1998，（4）：195-198

被引頻次：83

一種新的老年癡呆動物模型

羅煥敏，陳子晟

摘要：目的：建立一種新的老年癡呆（AD）小鼠模型，用于AD及其治療藥物的研究.方法：選用NIH小鼠，腹腔注射D-半乳糖120 mg/ kg和亞硝酸鈉90 mg/ kg，每天1次，連續(xù)60 d，制備老年癡呆動物模型.通過水迷宮試驗，腦組織勻漿蛋白質(zhì)含量、乙酰膽堿酯酶（Ach E）和超氧化物歧化酶（SOD）活性的測定，腦組織病理切片HE染色和剛果紅染色，比較老年癡呆模型小鼠和正常小鼠的差異.結(jié)果：與對照組比，模型組小鼠的逃避潛伏期明顯增加（P＜0.01），腦內(nèi)蛋白質(zhì)含量沒有明顯差異，腦內(nèi)Ach E活性增加（P＜0.01），SOD活性下降（P＜0.01）；模型組小鼠出現(xiàn)觸須脫落，大腦皮層出現(xiàn)類老年斑病理改變，海馬和大腦皮層神經(jīng)元變性壞死.結(jié)論：D-半乳糖和亞硝酸鈉合并制備的老年癡呆模型在一定程度上模擬了AD的發(fā)病特點，可作為AD及其治療藥物研究的一種新模型.

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默??；學習記憶；超氧化物歧化酶；老年斑

來源出版物：中國老年學雜志，2003，（3）： 179-181

被引頻次：81

老年性癡呆病人家居安全的護理干預

徐永能，盧少萍，符霞，等

摘要：目的：降低老年性癡呆病人家居安全問題的發(fā)生率.方法：通過調(diào)查78例老年性癡呆病人家居安全問題的發(fā)生情況，針對最為常見的家居安全問題，如誤吸、誤服、跌倒、走失、熱傷、自傷或傷人等給予為期1年的護理干預，并將干預前后家居安全問題的發(fā)生率進行u檢驗.結(jié)果：干預后誤吸、誤服、跌倒、走失、熱傷的發(fā)生率顯著低于干預前（P＜0.01），而干預前后自傷或傷人的發(fā)生率無顯著變化（P＞0.05）.結(jié)論：針對性地進行家居安全方面的護理干預，能有效降低癡呆病人家居安全問題的發(fā)生率，改善病人的生活質(zhì)量，減輕家庭和社會的負擔.

關(guān)鍵詞：老年癡呆病人；家居安全；護理干預

來源出版物：中華護理雜志，2004，39（3）：185-187

被引頻次：78

老年癡呆中醫(yī)病因病機理論的認識與思考

魏翠柏，田金洲，賈建平

摘要：（篇首）老年癡呆是老年人腦功能失調(diào)的一種表現(xiàn)，是以智力衰退和行為、人格變化為特征的一種病癥，包括阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer’s disease，AD）、血管性癡呆（vascular dementia，VaD）、混合型癡呆和其它（外傷、帕金森）癡呆.其中阿爾茨海默氏病和血管性癡呆是老年癡呆中最主要的兩大類型，患病率占所有癡呆90%以上.隨著人口的老齡化，發(fā)達國家老年癡呆已上升為常見死亡原因的第4位.

關(guān)鍵詞：老年癡呆；病因病機；阿爾茨海默氏?。谎苄园V呆

來源出版物：中華中醫(yī)藥雜志，2005，20（8）： 496-498

被引頻次：78

老年癡呆癥病人家屬健康教育需求的研究

張月華，盧少萍，符霞，等

摘要：目的：了解老年癡呆癥病人家屬健康教育需求.方法：采用自行設(shè)計的調(diào)查表，對65例老年癡呆癥病人家屬的健康知識和健康教育需求進行評定.結(jié)果：92.3%的病人家屬知道疾病的診斷，但缺乏護理知識與技能；93.8%希望與醫(yī)護人員面對面直接交談健康教育知識；出院后86.2%選擇護士家訪.結(jié)論：醫(yī)護人員應重視老年癡呆癥病人家屬的健康教育需求，有針對性地進行宣教.

關(guān)鍵詞：老年癡呆癥；病人家屬；健康教育

來源出版物：護理學雜志，2003，18（7）：542-543

被引頻次：17677

Clinical-diagnosis of Alzheimers-disease - report of the nincds-adrda work group under the auspices of department-of-health-and-human-services task-force on Alzheimers-disease

Mckhann G； Drachman D； Folstein M； et al.

Abstract: Clinical criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease include insidious onset and progressive impairment of memory and other cognitive functions. There are no motor，sensory，or coordination deficits early in the disease. The diagnosis cannot be determined by laboratory tests. These tests are important primarily in identifying other possible causes of dementia that must be excluded before the diagnosis of Alzheimer’s disease may be made with confidence. Neuropsychological tests provide confirmatory evidence of the diagnosis of dementia and help to assess the course and response to therapy. The criteria proposed are intended to serve as a guide for the diagnosis of probable，possible，and definite Alzheimer’s disease； these criteria will be revised as more definitive information become available.

來源出版物：Neurology，1984，34（7）： 939-944

被引頻次：4611

Gene dose of apolipoprotein-e type-4 allele and the risk of Alzheimers-disease in late-onset families

Corder EH； Saunders AM； Strittmatter WJ； et al.

Abstract: The apolipopotein E type 4 allele（APOE-epsilon4）is genetically associated with the common late onset familial and sporadic forms of Alzheimer’s disease（AD）. Risk for AD increased from 20% to 90% and mean age at onset decreased from 84 to 68 years with increasing number of APOE-epsilon4 alleles in 42 families with late onset AD. Thus APOE-epsilon4 gene dose is a major risk factor for late onset AD and，in these families，homozygosity for APOE-epsilon4 was virtually sufficient to cause AD by age 80.

來源出版物：Science，1993，261（5123）： 921-923

被引頻次：3544

The precursor of Alzheimers-disease amyloid-a4 protein resembles a cell-surface receptor

Kang J； Lemaire HG； Unterbeck A； et al.

Abstract: Alzheimer’s disease is characterized by a widespread functional disturbance of the human brain. Fibrillar amyloid proteins are deposited inside neurons as neurofibrillary tangles and extracellularly as amyloid plaque cores and in blood vessels. The major protein subunit（A4）of the amyloid fibril of tangles，plaques and blood vessel deposits is an insoluble，highly aggregating small polypeptide of relative molecular mass 4500. The same polypeptide is also deposited in the brains of aged individuals with trisomy 21（Down’s syndrome）. We have argued previously that the A4 protein is of neuronal origin and is the cleavage product of a larger precursor protein. To identify this precursor，we have now isolated and sequenced an apparently full-length complementary DNA clone coding for the A4 polypeptide.The predicted precursor consists of 695 residues and contains features characteristic of glycosylated cell-surface receptors. This sequence，together with the localization of its gene on chromosome 21，suggests that the cerebral amyloid deposited in Alzheimer’s disease and aged Down’s syndrome is caused by aberrant catabolism of a cell-surface receptor.

來源出版物：Nature，1987，325（6106）： 733-736

被引頻次：3227

Alzheimers-disease-initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein

Glenner GG； Wong CW

Abstract: A purified protein derived from the twisted beta-pleated sheet fibrils in cerebrovascular amyloidosis associated with Alzheimer’s disease has been isolated by Sephadex G-100 column chromatography with 5 M guanidine-HC1 in 1 N acetic acid and by high performance liquid chromatography. Amino acid sequence analysis and a computer search reveals this protein to have no homology with any protein sequenced thus far. This protein may be derived from a unique serum precursor which may provide a diagnostic test for Alzheimer’s disease and a means to understand its pathogenesis.

來源出版物：Biochemical and Biophysical Research Communications，1984，120（3）： 885-890

被引頻次：2993

The consortium to establish a registry for Alzheimers-disease（cerad）. Part II. standardization of the neuropathologic assessment of Alzheimers-disease

Mirra SS； Heyman A； Mckeel D； et al.

Abstract: The Neuropathology Task Force of the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease（CERAD）has developed a practical and standardized neuropathology protocol for the postmortem assessment of dementia and control subjects. The protocol provides neuropathologic definitions of such terms as “definite Alzheimer’s disease”（AD），“probable AD”，“possible AD”，and “normal brain” to indicate levels of diagnostic certainty，reduce subjective interpretation，and assure common language. To pretest the protocol，neuropathologists from 15 participating centers entered information on autopsy brains from 142 demented patients clinically diagnosed as probable AD and on eight nondemented patients. Eighty-four percent of the dementia cases fulfilled CERAD neuropathologic criteria for definite AD. As increasingly large numbers of prospectively studied dementia and control subjects are autopsied，the CERAD neuropathology protocol will help to refine diagnostic criteria，assess overlapping pathology，and lead to a better understanding of early subclinical changes of AD and normal aging.

Keywords: adrda work group； clinical-diagnosis； senile plaques； vascular dementia； parkinsons-disease； amyloid deposits； morphology；criteria

來源出版物：Neurology，1991，41（4）： 479-486

被引頻次：2946

Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimers-disease

Goate A； Chartierharlin MC； Mullan M； et al.

Abstract: A LOCUS segregating with familial Alzheimer’s disease（AD）has been mapped to chromosome 21（ref. 1），close to the amyloid precursor protein（APP）gene 2-5. Recombinants between the APP gene and the AD locus have been reported 6-8 which seemed to exclude it as the site of the mutation causing familial AD. But recent genetic analysis of a large number of AD families has demonstrated that the disease is heterogeneous 9. Families with late-onset AD do not show linkage to chromosome 21 markers 9，10. Some families with early-onset AD show linkage to chromosome 21 markers，but some do not 8，9，11. This has led to the suggestion that there is non-allelic genetic heterogeneity even within early onset familial AD 8，9. To avoid problems that heterogeneity poses for genetic analysis，we have examined the cosegregation of AD and markers along the long arm of chromosome 21 in a single family with AD confirmed by autopsy. Here we demonstrate that in this kindred，which shows linkage to chromosome 21 markers，there is a point mutation in the APP gene. This mutation causes an amino-acid substitution（Val --＞ Ile）close to the carboxy terminus of the beta-amyloid peptide. Screening other cases of familial AD revealed a second unrelated family in which this variant occurs. This suggests that some cases of AD could be caused by mutations in the APP gene.

Keywords: secondary structure； linkage； chromosome-21； CDNA； prediction； markers； defect； locus； DNA

來源出版物：Nature，1991，349（6311）： 704-706

被引頻次：2815

Apolipoprotein-e - high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type-4 allele in late-onset familial Alzheimer-disease

Strittmatter WJ； Saunders AM； Schmechel D； et al.

Abstract: Apolipoprotein E is immunochemically localized to the senile plaques，vascular amyloid，and neurofibrillary tangles ofAlzheimer disease. In vitro，apolipoprotein E in cerebrospinal fluid binds to synthetic betaA4 peptide（the primary constituent of the senile plaque）with high avidity. Amino acids 12-28 of the betaA4 peptide are required. The gene for apolipoprotein E is located on chromosome 19q13.2，within the region previously associated with linkage of late-onset familial Alzheimer disease. Analysis of apolipoprotein E alleles in Alzheimer disease and controls demonstrated that there was a highly significant association of apolipoprotein E type 4 allele（APOE-epsilon4）and late-onset familial Alzheimer disease. The allele frequency of the APOE-epsilon4 in 30 random affected patients，each from a different Alzheimer disease family，was 0.50 +/- 0.06； the allele frequency of APOE-epsilon4 in 91 age-matched unrelated controls was 0.16 +/- 0.03（Z=2.44，P=0.014）. A functional role of the apolipoprotein E-E4 isoform in the pathogenesis of late-onset familial Alzheimer disease is suggested.

Keywords: central nervous-system； cholesterol transport； regeneration； lipoproteins； expression； astrocytes； receptors； brain

來源出版物：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，1993，90（5）： 1977-1981

被引頻次：2812

Amyloid plaque core protein in Alzheimer-disease and down syndrome

Masters CL； Simms G； Weinman NA； et al.

Abstract: We have purified and characterized the cerebral amyloid protein that forms the plaque core in Alzheimer disease and in aged individuals with Down syndrome. The protein consists of multimeric aggregates of a polypeptide of about 40 residues（4 kDa）. The amino acid composition，molecular mass，and NH2-terminal sequence of this amyloid protein are almost identical to those described for the amyloid deposited in the congophilic angiopathy of Alzheimer disease and Down syndrome，but the plaque core proteins have ragged NH2termini. The shared 4-kDa subunit indicates a common origin for the amyloids of the plaque core and of the congophilic angiopathy. There are superficial resemblances between the solubility characteristics of the plaque core and some of the properties of scrapie infectivity，but there are no similarities in amino acid sequences between the plaque core and scrapie polypeptides.

來源出版物：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，1985，82（12）： 4245-4249

被引頻次：2638

Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimers-disease

Sherrington R； Rogaev EI； Liang Y； et al.

Abstract: Some cases of Alzheimer’s disease are inherited as an autosomal dominant trait. Genetic linkage studies have mapped a locus（AD3）associated with susceptibility to a very aggressive form of Alzheimer’s disease to chromosome 14q24.3. We have defined a minimal cosegregating region containing the AD3 gene，and isolated at least 19 different transcripts encoded within this region. One of these transcripts（S182）corresponds to a novel gene whose product is predicted to contain multiple transmembrane domains and resembles an integral membrane protein. Five different missense mutations have been found that cosegregate with early-onset familial Alzheimer's disease. Because these changes occurred In conserved domains of this gene，and are not present in normal controls，they are likely to be causative of AD3.

Keywords: precursor protein GENE； caenorhabditis-elegans； human genome； apolipoprotein-e； chromosome-14； identification； linkage；library； allele； clones

來源出版物：Nature，1995，375（6534）： 754-760

被引頻次：2571

Association of apolipoprotein-e allele epsilon-4 with late-onset familial and sporadic Alzheimers-disease

Saunders AM； Strittmatter WJ； Schmechel D； et al.

Abstract: Apolipoprotein E，type epsilon4 allele（APOE epsilon4），is associated with late-onset familial Alzheimer’s disease（AD）. There is high avidity and specific binding of amyloid beta-peptide with the protein ApoE. To test the hypothesis that late-onset familial AD may represent the clustering of sporadic AD in families large enough to be studied，we extended the analyses of APOE alleles to several series of sporadic AD patients. APOE epsilon4 is significantly associated with a series of probable sporadic AD patients（0.36 +/- 0.042，AD，versus 0.16 +/- 0.027，controls ［allele frequency estimate +/-standard error］，p=0.00031）. Spouse controls did not differ from CEPH grandparent controls from the Centre d'Etude du Polymorphisme Humain（CEPH）or from literature controls. A large combined series of autopsy-documented sporadic AD patients also demonstrated highly significant association with the APOE epsilon4 allele（0.40 +/- 0.026，p less-than-or-equal-to 0.00001）. These data support the involvement of ApoE epsilon4 in the pathogenesis of late-onset familial and sporadic AD. ApoE isoforms may play an important role in the metabolism of beta-peptide，and APOE epsilon4 may operate as a susceptibility gene（risk factor）for the clinical expression of AD.

Keywords: amyloid precursor protein； genetic-linkage； missense mutation； e polymorphism； beta-peptide； chromosome-19； pedigree；dementia； locus

來源出版物：Neurology，1993，43（8）： 1467-1472

·推薦論文摘要·

阿爾茨海默病診斷標準的演變

王曉妮，唐毅，韓瓔

摘要：阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年癡呆最常見的病因，隨著人口老齡化程度加劇，A患病率也逐年增加，給社會和個人帶來極大負擔，早期診斷AD已成為當今研究的熱點.文中將從最早期的AD癡呆診斷標準解析，逐漸過度到目前最新的AD臨床前期主觀認知下降的研究框架，試圖為早期診斷AD提供新思路.

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默??；主觀認知下降；早期診斷；診斷標準；生物標記物

來源出版物：醫(yī)學研究生學報，2015，28（2）： 195-198聯(lián)系郵箱：韓瓔，13621011941@163.com

660例老年性癡呆患者中醫(yī)證候?qū)W研究

張玉蓮，張連城，李強，等

摘要：目的：探究老年性癡呆的中醫(yī)證候?qū)W特征.方法：利用多中心橫斷面流行病學調(diào)查方法收集660例老年性癡呆患者.建立老年性癡呆中醫(yī)證候信息采集表，對患者的一般資料、病因病機、脈癥資料、證型等進行信息收集.對四診信息出現(xiàn)的所有癥狀、舌象、脈象、證型進行頻數(shù)統(tǒng)計，對老年性癡呆出現(xiàn)的主要癥狀進行因子分析，總結(jié)分析老年性癡呆的主要癥狀及證候分布特點.結(jié)果：老年性癡呆癡呆最常見的10個癥狀是善忘、失算、齒脫、發(fā)白、腰膝酸軟、反應遲鈍、步履遲緩、乏力、轉(zhuǎn)盼遺忘、神情呆滯.老年性癡呆的主要證候要素為精虧、陽虛、陰虛，次要證候要素為瘀、痰，病位主要在腎，亦與心、肝、脾相關(guān).證型以腎虛為主（占86.36%），其次為氣滯血瘀證（5.15%）、痰濁阻竅證（3.94%）.結(jié)論：老年癡呆發(fā)病與腎關(guān)系密切，腎虛為老年性癡呆發(fā)病的基礎(chǔ)，瘀、痰為其發(fā)展和加重的關(guān)鍵因素.

關(guān)鍵詞：老年性癡呆；流行病學調(diào)查；證候要素；腎虛

來源出版物：中醫(yī)雜志，2015，56（3）： 235-239聯(lián)系郵箱：張玉蓮，zhyl220@126.com

葛根素對阿爾茨海默病細胞模型Aβ蛋白的抑制作用

梅崢嶸，譚湘萍，黃漢輝，等

摘要：目的：在過表達β淀粉樣前體蛋白的SH-SY5Y細胞上（SH-SY5Y/APP695）觀察葛根素對β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）生成的作用，探討其防治阿爾茨海默病的機制.方法：葛根素2.5，5和10 μmol·L-1處理SH-SY5Y/APP細胞24 h，MTT法檢測細胞活力，ELISA試劑盒測定細胞外Aβ1-40和Aβ1-42水平；Western blot蛋白質(zhì)印跡法檢測APP及β-分泌酶的蛋白表達變化；熒光法測β-分泌酶的活性；RT-PCR法檢測β-分泌酶轉(zhuǎn)錄的變化.結(jié)果：葛根素可劑量依賴性的減少SH-SY5Y/APP695細胞外Aβ1-40、Aβ1-42的水平；酶活性分析顯示2.5，5和10 μmol·L-1的葛根素分別抑制了15%，30%和40%β-分泌酶的活性.Western blot印跡結(jié)果顯示，葛根素能劑量依賴性抑制β-分泌酶蛋白表達，2.5，5和10 μmol·L-1的葛根素使β-分泌酶的蛋白表達分別減少至82%，71%和45%，與空白對照組比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）.結(jié)論：葛根素通過下調(diào)β-分泌酶蛋白的表達、抑制β-分泌酶的活性減少Aβ的形成，這可能是葛根素防治阿爾茨海默病作用的重要機制之一.

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病；葛根素；β淀粉樣蛋白

來源出版物：中國現(xiàn)代應用藥學，2015，32（1）：5-9聯(lián)系郵箱：譚湘萍，ping_txp@126.com

認知障礙初步評價表在中重度阿爾茨海默病中的初步應用

梅剛，陸蓉，徐俊，等

摘要：目的：探討認知障礙初步評價表（cognitive-12，COG-12）區(qū)分中、重度度阿爾茨海默?。ˋlzheime’s disease，AD）的能力.方法：61例中度和55例重度阿爾茨海默病患者為研究對象，對所有對象進行COG-12、AD8、MMSE及CDR測試.結(jié)果：重度AD患者COG-12、AD8、MMSE總分明顯高于中度AD.多元回歸分析提示COG-12評分不受被試者年齡及受教育年限的影響.COG-12能有效區(qū)分中、重度AD，敏感度為90.9%，特異度為70.5%.結(jié)論：COG-12對中、重度AD具有較好的區(qū)分能力.

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默??；認知障礙初步評價表；量表

來源出版物：南京醫(yī)科大學學報（自然科學版），2014，34（5）： 637-640聯(lián)系郵箱：徐俊，neurojun@126.com

電針對Aβ25-35致阿爾茨海默病模型大鼠cAMP/PKA/CREB信號轉(zhuǎn)導通路的影響

易顯富，彭力，張澤月，等

摘要：目的：探討電針對Aβ25-35導致的阿爾茨海默病模型大鼠應用電針刺激后cAMP/PKA/CREB信號轉(zhuǎn)導通路的變化.方法：48只健康雌性SD大鼠隨機分為AD模型組、電針組、假手術(shù)組和正常對照組各12只.模型組與電針組采用Aβ25-35建立AD模型后電針組給予電針刺激，模型組未給予電針刺激；假手術(shù)組雙側(cè)海馬注射等量生理鹽水；正常對照組不做任何處理.4組均采用Morri水迷宮實驗檢測大鼠記憶與空間探索能力，采用分光光度計法檢測腦組織超氧化物歧化酶與丙二醛水平，采用放射免疫法檢測海馬cAMP水平，采用免疫組織化學法檢測海馬5-羥色胺1A受體、蛋白激酶A與p-CREB蛋白表達水平，采用Western blot檢測海馬總Tau蛋白表達水平及Tau蛋白Ser396位點磷酸化情況.結(jié)果：與模型組比較，電針組、假手術(shù)組與對照組逃避潛伏期縮短、跨越平臺次數(shù)增多、目標象限停留時間延長（P＜0.05），腦組織中超氧化物歧化酶、5-羥色胺1A受體、蛋白激酶A及p-CREB水平增高（P＜0.05），丙二醛、總Tau蛋白、pTau-Ser396、c-fos蛋白水平降低（P＜0.05）；電針組總Tau蛋白、c-fos及PKA水平高于假手術(shù)組（P＜0.05），與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）.結(jié)論：電針可明顯提高阿爾茨海默病大鼠學習記憶功能和空間探索能力，可能是通過拮抗cAMP/PKA/CREB信號轉(zhuǎn)導通路相關(guān)蛋白的異常改變起作用.

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默??；電針；Aβ25-35；cAMP/PKA/CREB；信號通路

來源出版物：中華實用診斷與治療雜志，2014，28（2）： 128-130聯(lián)系郵箱：彭力，meliangpengfei@163.com

丹參酮ⅡA對阿爾茨海默病模型大鼠腦組織caspase-3、Akt與NF-κB表達的影響

溫蒲圓，羅浩，周麗，等

摘要：目的：觀察丹參酮ⅡA（TanⅡA）對β淀粉樣蛋白（Aβ）誘導的大鼠腦組織Akt、NF-κB、caspase-3表達水平的影響.方法：30只雄性SD大鼠隨機分為假手術(shù)組、AD模型組和TanAⅡ治療組.在大鼠腦海馬內(nèi)注射Aβ方法建立AD動物模型.免疫熒光法檢測Aβ1-16標記部位和表達水平，免疫組化法檢測caspase-3的表達水平，免疫組化染色和Western blot法檢測Akt、NF-κB的表達水平.結(jié)果：Aβ1-16在假手術(shù)組中無表達，而在AD模型組和TanAⅡ治療組二者間Aβ1-16表達水平無明顯差異（P＞0.05）.Akt的表達在模型組低于假手術(shù)組和TanAⅡ治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而模型組NF-κB與caspase-3的表達水平明顯高于假手術(shù)組和TanAⅡ組，差異顯著（P＜0.05）.結(jié)論：TanAⅡ可降低模型鼠NF-κB與caspase-3的表達水平，且上調(diào)Akt的表達.

關(guān)鍵詞：β淀粉樣蛋白；阿爾茨海默??；凋亡；丹參酮AⅡ

來源出版物：細胞與分子免疫學雜志，2014，30（2）： 155-159聯(lián)系郵箱：周軍，junz@xy3yy.com

鹽酸多奈哌齊治療老年癡呆的療效研究

楊紅，朱德生

摘要：目的：探討鹽酸多奈哌齊治療老年癡呆患者的臨床療效.方法：選擇2009年1月—2010年9月106例本院就診的老年癡呆患者，隨機分為治療組53例及對照組53例，兩組均給予基礎(chǔ)治療，治療組在此基礎(chǔ)上給予鹽酸多奈哌齊治療.選擇治療前、隨訪3個月時及2年時患者的臨床癥狀、體征及簡易精神狀況檢查表（MMSE）評分、日常生活能力量表（ADL）評分進行分析比較.結(jié)果：106例老年癡呆患者中男44例（41.5%），女62例（58.5%）；年齡60～90歲，60～75歲82例（77.3%），76～90歲24例（22.7%）；大學學歷以下73例（68.87%）；大學及大學以上學歷33例（31.13%）；阿爾茨海默?。ˋD）72例（67.9%）；血管性癡呆（VaD）23例（21.7%），其他類型癡呆11例（10.4%）.隨訪2年期間失訪14例，實訪92例.治療前及隨訪3個月時兩組MMSE評分及ADL評分等級比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）而隨訪2年時兩組MMSE評分及ADL評分等級比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）.兩組均有不良反應發(fā)生，給予對癥處理后好轉(zhuǎn)，且兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.38，P＞0.05）.結(jié)論：鹽酸多奈哌齊治療老年癡呆安全有效，不良反應較少，值得臨床推廣應用.

關(guān)鍵詞：癡呆；阿爾茨海默病；癡呆，血管性；隨訪研究

來源出版物：中國全科醫(yī)學，2013，16（10）： 853-856

維生素B1缺乏與老年性癡呆

李文霞，柯尊記

摘要：阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）主要表現(xiàn)為認知能力下降，進行性記憶喪失，性格改變，語言功能障礙，最終發(fā)展為癡呆.AD的主要神經(jīng)病理學表現(xiàn)為：沉積在細胞外的淀粉樣蛋白斑；細胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)；基底前腦膽堿能神經(jīng)元死亡.氧化應激、線粒體損傷和代謝能力降低是AD的重要病理生理學機制.實驗性維生素B1缺乏（thiamine deficiency，TD）是研究腦代謝降低引起神經(jīng)元死亡的經(jīng)典動物模型.TD降低腦內(nèi)維生素B1依賴性代謝酶活性，導致氧化代謝異常、丘腦核團神經(jīng)元特異性死亡、膠質(zhì)細胞激活、炎癥反應等神經(jīng)退行性疾病類似的病理改變.以TD為模型的研究顯示，代謝紊亂、氧化應激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、蛋白質(zhì)折疊異常和炎癥反應是神經(jīng)元死亡和β淀粉樣蛋白聚集的重要機制.增加體內(nèi)可利用的維生素B1可改善老年性癡呆模型動物的認知水平，減輕腦病理改變.這些結(jié)果提示，補充維生素B1可能是延緩老年性癡呆發(fā)展的一種有效方法.

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默?。沪?淀粉樣蛋白聚集；神經(jīng)元死亡；代謝紊亂；維生素B1缺乏

來源出版物：生命科學，2013，（2）：184-190聯(lián)系郵箱：柯尊記，zjke@sibs.ac.cn

類葉升麻苷對岡田酸誘導的阿爾茨海默病細胞模型的保護作用研究

白鵬，彭曉明，高莉，等

摘要：目的：研究類葉升麻苷（acteoside）對岡田酸（OA）誘導的SK-N-SH神經(jīng)細胞損傷的影響.方法：以20 nmol·L-1的岡田酸處理SK-N-SH神經(jīng)細胞，建立AD樣細胞模型，并以5，10，20 mg·L-1的類葉升麻苷拮抗其作用.通過倒置顯微鏡觀察細胞形態(tài)，采用MTT比色法檢測細胞存活率，酶標法試劑盒測定LDH滲漏率，應用Western blot技術(shù)檢測神經(jīng)細胞磷酸化tau蛋白的表達情況.結(jié)果：類葉升麻苷可明顯改善SK-N-SH的細胞形態(tài)，提高細胞的存活率，降低細胞LDH的漏出率，下調(diào)磷酸化tau蛋白在p-Ser 199/202，p-Ser 404位點的表達，上調(diào)非磷酸化tau蛋白在Ser 202，Ser 404位點的表達.結(jié)論：類葉升麻苷對岡田酸誘導的SK-N-SH神經(jīng)細胞損傷具有明顯保護作用.

關(guān)鍵詞：類葉升麻苷；岡田酸；阿爾茨海默病；保護

來源出版物：中國中藥雜志，2013，38（9）： 1323-1326聯(lián)系郵箱：閆明，yanming21cn@sohu.com

Coding Mutations in SORL1 and Alzheimer Disease

Vardarajan BN； Zhang YL； Lee JH； et al.

Abstract: Objective： Common single nucleotide polymorphisms in the SORL1 gene have been associated with late onset Alzheimer disease（LOAD），but causal variants have not been fully characterized nor has the mechanism been established. The study was undertaken to identify functional SORL1 mutations in patients with LOAD. Methods： This was a family-and cohort-based genetic association study. Caribbean Hispanics with familial and sporadic LOAD and similarly aged controls were recruited from the United States and the Dominican Republic，and patients with sporadic disease of Northern European origin were recruited from Canada. Prioritized coding variants in SORL1 were detected by targeted resequencing and validated by genotyping in additional family members and unrelated healthy controls. Variants transfected into human embryonic kidney 293 cell lines were tested for A40 and A42 secretion，and the amount of the amyloid precursor protein（APP）secreted at the cell surface was determined. Results： Seventeen coding exonic variants were significantly associated with disease. Two rare variants（rs117260922-E270K and rs143571823-T947M）with minor allele frequency（MAF）＜1% and 1 common variant（rs2298813-A528T）with MAF=14.9% segregated within families and were deemed deleterious to the coding protein. Transfected cell lines showed increased A40 and A42 secretion for the rare variants（E270K and T947M）and increased A42 secretion for the common variant（A528T）. All mutants increased the amount of APP at the cell surface，although in slightly different ways，thereby failing to direct full-length APP into the retromer-recycling endosome pathway. InterpretationCommon and rare variants in SORL1 elevate the risk of LOAD by directly affecting APP processing，which in turn can result in increased A40 and A42 secretion.

Keywords: genetic-variants； sequencing data； high-frequency； association； metaanalysis； individuals

來源出版物：Annals of Neurology，2015，77（2）： 215-227

DNA polymerase beta deficiency leads to neurodegeneration and exacerbates Alzheimer disease phenotypes

Sykora P； Misiak M； Wang Y； et al.

Abstract: We explore the role of DNA damage processing in the progression of cognitive decline by creating a new mouse model. The new model is a cross of a common Alzheimer’s disease（AD）mouse（3xTgAD），with a mouse that is heterozygous for the critical DNA base excision repair enzyme，DNA polymerase beta. A reduction of this enzyme causes neurodegeneration and aggravates the AD features of the 3xTgAD mouse，inducing neuronal dysfunction，cell death and impairing memory and synaptic plasticity. Transcriptional profiling revealed remarkable similarities in gene expression alterations in brain tissue of human AD patients and 3xTg/Pol beta（+/-）mice including abnormalities suggestive of impaired cellular bioenergetics. Our findings demonstrate that a modest decrement in base excision repair capacity can render the brain more vulnerable to AD-related molecular and cellular alterations.

Keywords: base excision-repair； mild cognitive impairment； increased oxidative damage； downs-syndrome patients； transgenic mouse model； double-strand breaks； amyloid-beta； a-beta； mitochondrial-DNA； synaptic dysfunction

來源出版物：Nucleic Acids Research，2015，43（2）： 943-959聯(lián)系郵箱：Bohr； VA vbohr@nih.gov

“Noncognitive” symptoms of early Alzheimer disease A longitudinal analysis

Masters MC； Morris JC； Roe CM

Abstract: Objectives： To observe the natural time course of noncognitive symptoms before the onset of symptomatic Alzheimer disease dementia. Methods： Using the National Alzheimer’s Coordinating Center Uniform Data Set from September 2005 to March 2013，data from cognitively normal individuals who were aged 50 years or older at first visit and had subsequent follow-up were analyzed. Survival analyses were used to examine the development of particular symptoms relative to each other on the Neuropsychiatric Inventory Questionnaire（NPI-Q），F(xiàn)unctional Activities Questionnaire，and Geriatric Depression Scale，and to compare the development of individual symptoms for persons who did and did not receive a Clinical Dementia Rating（CDR）＞0（indicating abnormal cognition）during the follow-up period. Results： The order of symptom occurrence on the NPI-Q was similar for participants who remained at CDR 0 and for those who received a CDR ＞0 over the follow-up period，although the time to most NPI-Q symptoms was faster for participants who received a CDR ＞0（p＜0.001）. With theexception of memory，Geriatric Depression Scale symptoms reported by both CDR groups were similar. Conclusions： We found a significantly earlier presence of positive symptoms on the NPI-Q in cognitively normal patients who subsequently developed CDR ＞0. Among participants with no depression symptoms at baseline，results suggest that depressive symptoms may increase with aging regardless of incipient dementia. Such findings begin to delineate the noncognitive course of Alzheimer disease dementia in the preclinical stages. Future research must further elucidate the correlation between noncognitive changes and distinct dementia subtypes.

Keywords: non-cognitive symptoms； data set uds； psychological symptoms； csf biomarkers； depression； dementia； prevalence； plaques；centers； tangles

來源出版物：Neurology，2015，84（6）： 617-622聯(lián)系郵箱：Roe，CM； cathyr@wustl.edu

Cytomegalovirus Infection and Risk of Alzheimer Disease in Older Black and White Individuals

Barnes LL； Capuano AW； Aiello AE； et al.

Abstract: Background： Human cytomegalovirus（CMV）is prevalent in older adults and has been implicated in many chronic diseases of aging. This study investigated the relation between CMV and the risk of Alzheimer disease（AD）. Methods： Data come from 3 cohort studies that included 849 participants（mean age ［+/- SD］，78.6 +/- 7.2 years； mean education duration ［+/- SD］，15.4 +/- 3.3 years； 25% black）. Results： A solid-phase enzyme-linked immunosorbent assay was used for detecting type-specific immunoglobulin G antibody responses to CMV and herpes simplex virus type 1（HSV-1）measured in archived serum samples. Of 849 participants，73.4% had serologic evidence of exposure to CMV（89.0% black and 68.2% white； P＜0.001）. During an average of 5.0 years of follow-up，93 persons developed AD. CMV seropositivity was associated with an increased risk of AD（relative risk，2.15； 95% confidence interval，1.42-3.27）and a faster rate of decline in global cognition（estimate ［+/- standard error］，-0.02 +/- 0.01； P=0.03）in models that controlled for age，sex，education duration，race，vascular risk factors，vascular diseases，and apolipoprotein epsilon 4 level. Results were similar in black and white individuals for both incident AD and change in cognitive function and were independent of HSV-1 status. Conclusions： These results suggest that CMV infection is associated with an increased risk of AD and a faster rate of cognitive decline in older diverse populations.

Keywords: CMV； Alzheimer’s disease； race； epidemiology

來源出版物：Journal of Infectious Diseases，2015，211（2）： 230-237聯(lián)系郵箱：Barnes，LL； lbarnes1@rush.edu

Asymmetric dimethylarginine exacerbates A beta-induced toxicity and oxidative stress in human cell and Caenorhabditis elegans models of Alzheimer disease

Luo YF； Yue WH； Quan X； et al.

Abstract: Growing evidence suggests a strong association between cardiovascular risk factors and incidence of Alzheimer disease（AD）. Asymmetric dimethylarginine（ADMA），the endogenous nitric oxide synthase inhibitor，has been identified as an independent cardiovascular risk factor and is also increased in plasma of patients with AD. However，whether ADMA is involved in the pathogenesis of AD is unknown. In this study，we found that ADMA content was increased in a transgenic Caenorhabditis elegans beta-amyloid（A beta）overexpression model，strain CL2006，and in human SH-SY5Y cells overexpressing the Swedish mutant form of human A beta precursor protein（APPsw）. Moreover，ADMA treatment exacerbated A beta-induced paralysis and oxidative stress in CL2006 worms and further elevated oxidative stress and A beta secretion in APPsw cells. Knockdown of type 1 protein arginine N-methyltransferase to reduce ADMA production failed to show a protective effect against A beta toxicity，but resulted in more paralysis in CL2006 worms as well as increased oxidative stress and A beta secretion in APPsw cells. However，overexpression of dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1（DDAH1）to promote ADMA degradation significantly attenuated oxidative stress and A beta secretion in APPsw cells. Collectively，our data support the hypothesis that elevated ADMA contributes to the pathogenesis of AD. Our findings suggest that strategies to increase DDAH1 activity in neuronal cells may be a novel approach to attenuating AD development.

Keywords: Alzheimer disease； ADMA； PRMT1； DDAH1； oxidative stress； free radicals

來源出版物：Free Radical Biology and Medicine，2015，79： 117-126聯(lián)系郵箱：Lu，ZB； luzhongbing@ucas.ac.cn

Effect of Vitamin E and Memantine on Functional Decline in Alzheimer Disease The TEAM-AD VA Cooperative Randomized Trial

Dysken MW； Sano M； Asthana S； et al.

Abstract: IMPORTANCE Although vitamin E and memantine have been shown to have beneficial effects in moderately severe Alzheimer disease（AD），evidence is limited in mild to moderate AD. OBJECTIVE To determine if vitamin E（alpha tocopherol），memantine，or both slow progression of mild to moderate AD in patients taking an acetylcholinesterase inhibitor. DESIGN，SETTING，AND PARTICIPANTS Double-blind，placebo-controlled，parallel-group，randomized clinical trial involving 613 patients with mild to moderate AD initiated in August 2007 and concluded in September 2012 at 14 Veterans Affairs medical centers. INTERVENTIONS Participants received either 2000 IU/d of alpha tocopherol（n=152），20 mg/d of memantine（n=155），the combination（n=154），or placebo（n=152）. MAIN OUTCOMES AND MEASURES Alzheimer’s Disease Cooperative Study/Activities of Daily Living（ADCS-ADL）Inventory score（range，0-78）. Secondary outcomes included cognitive，neuropsychiatric，functional，and caregiver measures. RESULTS Over the mean（SD）follow-up of 2.27（1.22）years，participants receiving alpha tocopherol had slower decline than those receiving placebo as measured by the ADCS-ADL. The changetranslates into a delay in clinical progression of 19% per year compared with placebo（approximately 6.2 months over the follow-up period）. Caregiver time increased least in the alpha tocopherol group. All-cause mortality and safety analyses showed a difference only on the serious adverse event of “infections or infestations” with greater frequencies in the memantine（31 events in 23 participants）and combination groups（44 events in 31 participants）compared with placebo（13 events in 11 participants）. ［GRAPHICS］ CONCLUSIONS AND RELEVANCE Among patients with mild to moderate AD，2000 IU/d of alpha tocopherol compared with placebo resulted in slower functional decline. There were no significant differences in the groups receiving memantine alone or memantine plus alpha tocopherol. These findings suggest benefit of alpha tocopherol in mild to moderate AD by slowing functional decline and decreasing caregiver burden.

Keywords: placebo-controlled trial； nursing-home placement； clinical-trials； co-morbidity； double-blind； moderate； metaanalysis； dementia；supplementation； galantamine

來源出版物：JAMA-Journal of the American Medical Association，2014，311（1）： 33-44

聯(lián)系郵箱：Dysken，MW； maurice.dysken@va.gov

Effect of Citalopram on Agitation in Alzheimer Disease The CitAD Randomized Clinical Trial

Porsteinsson AP； Drye LT； Pollock BG； et al.

Abstract: IMPORTANCE Agitation is common，persistent，and associated with adverse consequences for patients with Alzheimer disease. Pharmacological treatment options，including antipsychotics are not satisfactory. OBJECTIVE The primary objective was to evaluate the efficacy of citalopram for agitation in patients with Alzheimer disease. Key secondary objectives examined effects of citalopram on function，caregiver distress，safety，cognitive safety，and tolerability. DESIGN，SETTING，AND PARTICIPANTS The Citalopram for Agitation in Alzheimer Disease Study（CitAD）was a randomized，placebo-controlled，double-blind，parallel group trial that enrolled 186 patients with probable Alzheimer disease and clinically significant agitation from 8 academic centers in the United States and Canada from August 2009 to January 2013. INTERVENTIONS Participants（n=186）were randomized to receive a psychosocial intervention plus either citalopram（n=94）or placebo（n=92）for 9 weeks. Dosage began at 10 mg per day with planned titration to 30 mg per day over 3 weeks based on response and tolerability. MAIN OUTCOMES AND MEASURES Primary outcome measures were based on scores from the 18-point Neurobehavioral Rating Scale agitation subscale（NBRS-A）and the modified Alzheimer Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change（mADCS-CGIC）. Other outcomes were based on scores from the Cohen-Mansfield Agitation Inventory（CMAI）and the Neuropsychiatric Inventory（NPI），ability to complete activities of daily living（ADLs），caregiver distress，cognitive safety（based on scores from the 30-point Mini Mental State Examination ［MMSE］），and adverse events. RESULTS Participants who received citalopram showed significant improvement compared with those who received placebo on both primary outcome measures. The NBRS-A estimated treatment difference at week 9（citalopram minus placebo）was -0.93（95% CI，-1.80 to -0.06），P=0.04. Results from the mADCS-CGIC showed 40% of citalopram participants having moderate or marked improvement from baseline compared with 26% of placebo recipients，with estimated treatment effect（odds ratio ［OR］ of being at or better than a given CGIC category）of 2.13（95% CI，1.23-3.69），P=0.01. Participants who received citalopram showed significant improvement on the CMAI，total NPI，and caregiver distress scores but not on the NPI agitation subscale，ADLs，or in less use of rescue lorazepam. Worsening of cognition（-1.05 points； 95% CI，-1.97 to -0.13； P=0.03）and QT interval prolongation（18.1 ms； 95% CI，6.1-30.1； P=0.01）were seen in the citalopram group. CONCLUSIONS AND RELEVANCE Among patients with probable Alzheimer disease and agitation who were receiving psychosocial intervention，the addition of citalopram compared with placebo significantly reduced agitation and caregiver distress； however，cognitive and cardiac adverse effects of citalopram may limit its practical application at the dosage of 30 mg per day.

Keywords: placebo-controlled trials； neuropsychiatric-symptoms； behavioral disturbances； atypical antipsychotics； cache county；double-blind； dementia； outcomes； metaanalysis； multicenter

來源出版物：JAMA-Journal of the American Medical Association，2014，311（7）： 682-691

聯(lián)系郵箱：Porsteinsson，AP； anton_porsteinsson@urmc.rochester.edu

Sleep and Alzheimer disease pathology-a bidirectional relationship

Ju YES； Lucey BP； Holtzman DM

Abstract: Factors other than age and genetics may increase the risk of developing Alzheimer disease（AD）. Accumulation of the amyloid-beta（A beta）peptide in the brain seems to initiate a cascade of key events in the pathogenesis of AD. Moreover，evidence is emerging that the sleep-wake cycle directly influences levels of A beta in the brain. In experimental models，sleep deprivation increases the concentration of soluble A beta and results in chronic accumulation of A beta，whereas sleep extension has the opposite effect. Furthermore，once A beta accumulates，increased wakefulness and altered sleep patterns develop. Individuals with early A beta deposition who still have normal cognitive function report sleep abnormalities，as do individuals with very mild dementia due to AD. Thus，sleep and neurodegenerative disease may influence each other in many ways that have important implications for the diagnosis and treatment of AD.

Keywords: mild cognitive impairment； default mode network； suprachiasmatic nucleus； circadian-rhythms； beta dynamics； older women；wake cycle； in-vivo； dementia； age

來源出版物：Nature Reviews Neurology，2014，10（2）： 115-119聯(lián)系郵箱：Holtzman，DM； holtzman@neuro.wustl.edu

Variants in the ATP-Binding Cassette Transporter（ABCA7），Apolipoprotein E epsilon 4，and the Risk of Late-Onset Alzheimer Disease in African Americans

Reitz C； Jun G； Naj A； et al.

Abstract: Importance： Genetic variants associated with susceptibility to late-onset Alzheimer disease are known for individuals of European ancestry，but whether the same or different variants account for the genetic risk of Alzheimer disease in African American individuals is unknown. Identification of disease-associated variants helps identify targets for genetic testing，prevention，and treatment. Objective： To identify genetic loci associated with late-onset Alzheimer disease in African Americans. Design，Setting，and Participants： The Alzheimer Disease Genetics Consortium（ADGC）assembled multiple data sets representing a total of 5896 African Americans（1968 case participants，3928 control participants）60 years or older that were collected between 1989 and 2011 at multiple sites. The association of Alzheimer disease with genotyped and imputed single-nucleotide polymorphisms（SNPs）was assessed in case-control and in family-based data sets. Results from individual data sets were combined to perform an inverse variance-weighted meta-analysis，first with genome-wide analyses and subsequently with gene-based tests for previously reported loci. Main Outcomes and Measures： Presence of Alzheimer disease according to standardized criteria. Results： Genome-wide significance in fully adjusted models（sex，age，APOE genotype，population stratification）was observed for a SNP in ABCA7（rs115550680，allele=G； frequency，0.09 cases and 0.06 controls； odds ratio ［OR］，1.79 ［95% CI，1.47-2.12］；P=2.2×10-9，which is in linkage disequilibrium with SNPs previously associated with Alzheimer disease in Europeans（0.8＜D'＜0.9）. The effect size for the SNP in ABCA7 was comparable with that of the APOE epsilon 4-determining SNP rs429358（allele=C； frequency，0.30 cases and 0.18 controls； OR，2.31 ［95% CI，2.19-2.42］； P=5.5×10-47. Several loci previously associated with Alzheimer disease but not reaching significance in genome-wide analyses were replicated in gene-based analyses accounting for linkage disequilibrium between markers and correcting for number of tests performed per gene（CR1，BIN1，EPHA1，CD33； 0.0005＜empirical P＜0.001）. Conclusions and Relevance： In this meta-analysis of data from African American participants，Alzheimer disease was significantly associated with variants in ABCA7 and with other genes that have been associated with Alzheimer disease in individuals of European ancestry. Replication and functional validation of this finding is needed before this information is used in clinical settings.

Keywords: genome-wide association； mild cognitive impairment； identifies variants； parkinson disease； common variants； e genotype；dementia； metaanalysis； loci； CLU

來源出版物：JAMA-Journal of The American Medical Association，2013，309（14）： 1483-1492聯(lián)系郵箱：Mayeux，R； rpm2@columbia.edu

OPINION Preclinical Alzheimer disease-the challenges ahead

Sperling RA； Karlawish J； Johnson KA； et al.

Abstract: There is growing recognition that the pathophysiological process of Alzheimer disease（AD）begins many years prior to clinically obvious symptoms，and the concept of a presymptomatic or preclinical stage of AD is becoming more widely accepted. Advances in biomarker studies have enabled detection of AD pathology in vivo in clinically normal older individuals. The predictive value of these biomarkers at the individual patient level，however，remains to be elucidated. The ultimate goal of identifying individuals in the preclinical stages of AD is to facilitate early intervention to delay and perhaps even prevent emergence of the clinical syndrome. A number of challenges remain to be overcome before this concept can be validated and translated into clinical practice.

Keywords: amyloid-beta； clinical decline； risk； association； cognition； adults； recommendations； abnormalities； prediction； biomarkers

來源出版物：Nature Reviews Neurology，2013，9（1）： 54-58聯(lián)系郵箱：Sperling，RA； reisa@rics.bwh.harvard.edu

A blood based 12-miRNA signature of Alzheimer disease patients

Leidinger P； Backes C； Deutscher S； et al.

Abstract: Background： Alzheimer disease（AD）is the most common form of dementia but the identification of reliable，early and non-invasive biomarkers remains a major challenge. We present a novel miRNA-based signature for detecting AD from blood samples. Results： We apply next-generation sequencing to miRNAs from blood samples of 48 AD patients and 22 unaffected controls，yielding a total of 140 unique mature miRNAs with significantly changed expression levels. Of these，82 have higher and 58 have lower abundance in AD patient samples. We selected a panel of 12 miRNAs for an RT-qPCR analysis on a larger cohort of 202 samples，comprising not only AD patients and healthy controls but also patients with other CNS illnesses. These included mild cognitive impairment，which is assumed to represent a transitional period before the development of AD，as well as multiple sclerosis，Parkinson disease，major depression，bipolar disorder and schizophrenia. miRNA target enrichment analysis of the selected 12 miRNAs indicates an involvement of miRNAs in nervous system development，neuron projection，neuron projection development and neuron projection morphogenesis. Using this 12-miRNA signature，we differentiate between AD and controls with an accuracy of 93%，a specificity of 95% and a sensitivity of 92%. The differentiation of AD from other neurological diseases is possible with accuracies between 74% and 78%. The differentiation of the other CNS disorders from controls yields even higher accuracies. Conclusions： The data indicate that deregulated miRNAs in blood might be used as biomarkers in the diagnosis of AD or other neurological diseases.

Keywords: Alzheimer disease； miRNA； biomarker； next-generation sequencing； quantitative Real Time PCR

來源出版物：Genome Biology，2013，14（7）： Art. No. R78聯(lián)系郵箱：Keller，A，keller.andreas@siemens.com

編輯：王微，王帥帥

Necropsy brain tissue from normal（control）patients and patients with depression and dementia was examined for activities of various cholinergic components，and these related to the degree of senile plaque formation and extent of intellectual impairment. Choline acetyltransferase and acetylcholinesterase activities decreased significantly as the mean plaque count rose，and in depressed and demented subjects the reduction in choline acetyltransferase activity correlated with the extent of intellectual impairment as measured by a memory information test； muscarinic cholinergic receptor binding activity remained unchanged with increasing senile plaque formation but butyrylcholinesterase activity increased. The results suggest a close relation between changes in the cholinergic system and Alzheimer's dementia，but the precise role of the system in this disease remains to be elucidated.

linkage； locus； chromosome-14； protein

高影響力文章

文獻編號文章題目第一作者來源出版物1Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test-scores in senile dementiaPerry EKBritish Medical Journal，1978，2（6150）：1457-1459 2 Clinical-diagnosis of Alzheimers-disease - report of the nincds-adrda work group under the auspices of department-of-health-and-human-services task-force on Alzheimers-disease Mckhann GNeurology，1984，34（7）： 939-944 3 Alzheimers-disease - initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein Glenner GGBiochemical and Biophysical Research Communications，1984，120（3）： 885-890 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，1985，82（12）： 4245-4249 5The precursor of Alzheimers-disease amyloid-a4 protein resembles a cell-surface receptorKang JNature，1987，325（6106）： 733-736 4Amyloid plaque core protein in Alzheimer-disease and down syndrome Masters CL

Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test-scores in senile dementia

Perry EK； Tomlinson BE； Blessed G； et al.

*摘編自《深圳大學學報（理工版）》2013年30卷4期331～348頁，圖、表、參考文獻已省略。