長(zhǎng)脈寬Nd：YAG1064nm激光聯(lián)合水楊酸封包治療甲真菌病的療效評(píng)價(jià)

陳 梅 張敬東 董正邦

長(zhǎng)脈寬Nd：YAG1064nm激光聯(lián)合水楊酸封包治療甲真菌病的療效評(píng)價(jià)

陳 梅 張敬東 董正邦

目的： 評(píng)價(jià)長(zhǎng)脈寬Nd：YAG1064nm激光聯(lián)合由水楊酸、乳酸及凡士林配置而成的藥物封包治療甲真菌病的療效。方法： 66例患者隨機(jī)分為治療組（34例，病甲68個(gè)）和對(duì)照組（32例，病甲72個(gè)）。每組病甲再根據(jù)SCIO值分成SCIO≤9組和9＜SCIO≤15組。治療組采用長(zhǎng)脈寬Nd：YAG 1064nm激光聯(lián)合封包治療，每周1次4周后改為每月1次，共治療10次。對(duì)照組給予單獨(dú)長(zhǎng)脈寬Nd：YAG1064nm激光治療。結(jié)果： 治療后9個(gè)月，治療組的有效率和真菌清除率分別為70.59%和82.35%高于對(duì)照組的48.61%和68.06%（P＜0.05）。對(duì)于SCIO≤9的病甲，治療組和對(duì)照組中有效率分別為84.21%和69.05%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；對(duì)于9＜SCIO≤15病甲，兩組有效率分別為53.33%和20%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論： 長(zhǎng)脈寬Nd：YAG1064nm激光聯(lián)合水楊酸封包治療甲真菌病的臨床療效和真菌清除率均高于單獨(dú)激光治療，特別是對(duì)于9＜SCIO≤15的病甲。

甲真菌??； 激光； 封包

甲真菌病（onychomycosis）是由真菌侵犯甲板和（或）甲床所致的病變，國(guó)內(nèi)自然人群發(fā)病率約為15%，不僅影響患者的美觀，而且是全身皮膚癬菌感染的傳播源，可引起丹毒、蜂窩織炎等感染性并發(fā)癥。目前甲真菌病的治療方法較多，口服伊曲康唑、特比萘芬等抗真菌藥療效較好，因其副作用，不適用于所有人群，而外用藥不易透過甲板，療效較差。近年來(lái)，不斷有國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)激光可以抑制真菌生長(zhǎng)，同時(shí)國(guó)內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用長(zhǎng)脈寬Nd：YAG激光治療甲真菌病取得了一定療效。1，2有學(xué)者指出激光治療前對(duì)甲板進(jìn)行預(yù)處理可能會(huì)提高療效，因此，我們采用長(zhǎng)脈寬Nd：YAG1064nm激光聯(lián)合甲封包對(duì)甲真菌病進(jìn)行治療，觀察其療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇 入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡15～80歲；具有典型的臨床表現(xiàn)且直接鏡檢為陽(yáng)性；在6個(gè)月內(nèi)未接受過系統(tǒng)抗真菌藥物治療且1個(gè)月內(nèi)未接受過外用藥物治療；實(shí)驗(yàn)經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意，簽署同意書，自愿受試，且能按時(shí)隨訪者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：自動(dòng)終止治療，未按時(shí)隨訪或中途改用其他治療方法者；外周循環(huán)功能障礙患者；甲色素異常者，包括美容或工作原因?qū)е碌募咨禺惓?；存在甲下出血或甲下色素痣；妊娠者；伴甲溝炎等甲真菌病并發(fā)癥的患者；合并其他疾病所致的甲改變者。

1.2儀器和藥物 本研究采用輝煌激光360工作站（以色列飛頓醫(yī)療激光公司），長(zhǎng)脈寬Nd：YAG1064 nm治療手柄，波長(zhǎng)1064nm，脈寬15～45ms，光斑2～6mm，能量密度30～120J/cm2。甲封包藥物由我科配置：水楊酸120g、乳酸60g及凡士林820g配制而成（各藥物購(gòu)自南京文德醫(yī)藥有限公司）。

1.3方法 所有入選患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組為長(zhǎng)脈寬Nd：YAG1064nm激光聯(lián)合甲封包治療，對(duì)照組為單獨(dú)激光治療。每組再根據(jù)甲真菌病臨床評(píng)分指數(shù)（ScoringClinicalIndexforOnychomycosisSCIO）分為SCIO≤9組和9＜SCIO≤15組。SCIO根據(jù)臨床分型、受累長(zhǎng)度、角化程度、患者年齡和病甲位置5個(gè)指標(biāo)進(jìn)行半定量計(jì)算。3

首次治療前詳細(xì)登記患者的一般信息，記錄進(jìn)行激光或激光聯(lián)合封包治療的每一個(gè)病甲的臨床類型、受累的長(zhǎng)度、甲下角化的程度、病甲的位置，取甲屑進(jìn)行真菌鏡檢和培養(yǎng)，對(duì)病甲拍照存檔。治療組激光治療前先對(duì)病甲進(jìn)行封包，具體方法如下：酒精消毒指/趾甲及周圍皮膚，紗布保護(hù)甲周皮膚，然后把封包藥物均勻涂在病甲表面進(jìn)行封包，48h后復(fù)診，用手術(shù)刀去除軟化的病甲。隨后進(jìn)行激光治療，使用上述激光設(shè)備對(duì)病甲進(jìn)行照射，波長(zhǎng)1064nm，脈寬45ms，光斑直徑6mm，能量密度70～100J/cm2，均勻覆蓋整個(gè)病甲，2min后重復(fù)，反復(fù)3次。治療分為兩個(gè)階段，第1階段每周1次共4周，第2階段，每月1次共6次。對(duì)照組單獨(dú)激光治療，治療前不做任何預(yù)處理，治療方法及療程如上。在首次治療后的3、6、9個(gè)月對(duì)患者隨訪，對(duì)每一個(gè)進(jìn)行治療的病甲做真菌鏡檢和培養(yǎng)，拍照存檔，記錄病甲嚴(yán)重程度相關(guān)數(shù)據(jù)。所有數(shù)據(jù)收集完成后，由未參加本研究的皮膚科醫(yī)師對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考甲真菌病的診治指南（2008年版），4制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。臨床療效標(biāo)準(zhǔn)：痊愈為病甲消除90%以上；顯效為病甲消除50%～ 90%；有效為病甲清除25%～49%；無(wú)效為病甲清除25%以下。痊愈加顯效計(jì)算有效率。真菌學(xué)療效標(biāo)準(zhǔn)：分為真菌清除和真菌未清除，真菌清除為連續(xù)3次真菌直接鏡檢和培養(yǎng)均為陰性；真菌未清除為真菌直接鏡檢或培養(yǎng)陽(yáng)性。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料 入選76例患者，其中10例患者未能完成治療療程或者失訪，最后共66例完成治療并隨訪9個(gè)月。治療組34例患者，男14例，女20例，平均年齡42.82±16.20歲，平均病程5.22±5.72年，共68個(gè)病甲，其中指甲24個(gè)，趾甲44個(gè)。SCIO≤9、9＜SCIO≤15分別為38個(gè)、30個(gè)。病甲分離出皮膚癬菌30個(gè)、酵母菌18個(gè)、霉菌4個(gè)、混合感染2個(gè)、陰性14個(gè)。對(duì)照組32例患者，男16例，女16例，平均年齡46.13±17.32歲，平均病程6.78±4.77年，共72個(gè)病甲，其中指甲28個(gè)，趾甲44個(gè)。病甲評(píng)分≤9、＞9～≤15分別為42個(gè)、30個(gè)。病甲分離出皮膚癬菌38個(gè)、酵母菌15個(gè)、霉菌5個(gè)、混合感染2個(gè)、陰性12個(gè)。開始治療時(shí)兩組患者的年齡、性別、甲病變程度、病程及病原菌的分離情況之間比較經(jīng)t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2臨床療效 兩組在治療后3個(gè)月、6個(gè)月和9個(gè)月時(shí)的臨床療效結(jié)果見表1。治療組和對(duì)照組在治療后的第3個(gè)月（χ2=11.560，P＜0.05）、第6個(gè)月（χ2=11.420，P＜0.05）、第9個(gè)月（χ2=12.880，P＜0.05），臨床療效均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖1，2）。治療組的痊愈率和有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組。

2.3真菌學(xué)療效 兩組在治療的第3、6、9個(gè)月時(shí)的真菌學(xué)療效見表2。治療組在不同階段時(shí)真菌鏡檢和真菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率均低于對(duì)照組。治療的第9個(gè)月，治療組真菌鏡檢陽(yáng)性病甲轉(zhuǎn)陰性56個(gè)，真菌清除率為82.35%，對(duì)照組真菌鏡檢陽(yáng)性病甲轉(zhuǎn)陰性49個(gè)，真菌清除率為68.06%。

表1　治療組和對(duì)照組在治療甲真菌病的第3、6、9個(gè)月的臨床療效觀察

圖1　a：治療前趾甲皮損；b：治療9個(gè)月時(shí)趾甲皮損消退 圖2 a：治療前趾甲皮損；b：治療9個(gè)月時(shí)皮損消退

表2　治療組和對(duì)照組在治療甲真菌病的第3、6、9個(gè)月的真菌學(xué)療效觀察

2.4SCIO值對(duì)療效的影響 觀察結(jié)束時(shí) 治療組和對(duì)照組的不同SCIO值患者的臨床療效對(duì)比，見表3。SCIO≤9的甲真菌病患者在治療組和對(duì)照組的臨床療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而9＜SCIO≤15時(shí)，治療組的治愈率和有效率（23.33%，53.33%）高于對(duì)照組（3%，20%）。

表3　治療組和對(duì)照組的不同甲評(píng)分患者的臨床療效觀察

2.5不良反應(yīng) 所有患者在進(jìn)行激光治療時(shí)均有輕度至中度的疼痛感，停止治療后即可緩解。12例患者封包治療時(shí)軟膏涂及周圍皮膚，引起灼痛和脹感，清除藥膏后1天上述癥狀即可消失。所有病例均未見其它副作用。

3　討論

自2009年，Kozarev在歐洲皮膚性病學(xué)年會(huì)上報(bào)道了應(yīng)用長(zhǎng)脈寬1064nmNd：YAG激光治療甲真菌病的臨床研究結(jié)果，此后開始了激光治療甲真菌病的研究熱潮。目前認(rèn)為激光治療甲真菌病的基本原理是選擇性光熱作用。5真菌細(xì)胞壁含有的黑色素、紅色毛癬菌分泌的黃麥格霉素可選擇性吸收激光，真菌吸收能量后轉(zhuǎn)化為熱能或機(jī)械能。通常真菌在特定溫度下（如超過40℃）可發(fā)生熱損傷致某些蛋白變性或失活，這種熱效應(yīng)反復(fù)持續(xù)刺激，最終達(dá)到抑菌或殺菌的效應(yīng)。同時(shí)將光能轉(zhuǎn)變成熱能，色素基團(tuán)/黑素顆粒崩解或氣化，從而破壞真菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，使菌體凋亡，達(dá)到治療目的。激光產(chǎn)生的微空洞作用及聲學(xué)沖擊波對(duì)真菌生長(zhǎng)也有一定的抑制作用。5，6

Kozarev等7利用長(zhǎng)脈寬1064nmNd：YAG激光治療72例患者194個(gè)病甲，其中較厚病甲在治療前40%尿素封包預(yù)處理，激光治療每周1次，共4次，真菌學(xué)清除率達(dá)100%，同時(shí)體外照射患者分離培養(yǎng)菌落，菌落生長(zhǎng)明顯受到抑制。本研究采用長(zhǎng)脈寬Nd：YAG1064nm激光聯(lián)合甲封包治療甲真菌病，采用角質(zhì)剝脫性藥物封包甲板，使甲板軟化剝離，其中12%水楊酸有角質(zhì)剝脫作用，乳酸具有消毒防腐、抗真菌作用。甲封包治療可使過度角化增厚的甲板變薄，有利于激光的穿透，同時(shí)去除病甲及病甲里大量的真菌，從而明顯提高甲真菌病的臨床療效和真菌學(xué)療效。對(duì)于不同SCIO值的甲真菌病，SCIO≤9的甲真菌病采用聯(lián)合治療或單獨(dú)激光治療，臨床療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而9＜SCIO≤15時(shí)，聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單獨(dú)激光治療。SCIO是由俄國(guó)學(xué)者Sergeev等3提出，目前主要用于評(píng)估甲真菌病病情嚴(yán)重程度，指導(dǎo)甲真菌病的治療，并預(yù)測(cè)和評(píng)估臨床療效。SCIO與病甲的臨床分型、受累長(zhǎng)度、角化程度、患者年齡和病甲位置有關(guān)，SCIO值越高的患者多表現(xiàn)為甲受累面積大、甲板明顯增厚，去除過多的病甲，更有利于激光的穿透。根據(jù)我們的觀察結(jié)果提示，對(duì)于SCIO值高于9的患者，進(jìn)行甲封包預(yù)處理，可取得更好的療效。本次實(shí)驗(yàn)中，單獨(dú)激光治療甲真菌病的有效率48.61%，低于文獻(xiàn)報(bào)道，可能與入選的病例中甲病變嚴(yán)重的患者較多，從而導(dǎo)致總體療效不佳有關(guān)。由于入選的患者總數(shù)有限，我們僅根據(jù)SCIO分成了兩組，不能充分分析不同SCIO值對(duì)療效的影響。

當(dāng)前各種激光治療甲真菌病的研究成為熱點(diǎn)，Nd：YAG1064nm激光以其較強(qiáng)的穿透深度、被真菌選擇性吸收成為治療甲真菌病的主流激光?？傊L(zhǎng)脈寬Nd：YAG1064nm激光治療甲真菌病安全有效，可以作為甲真菌治療的一個(gè)很好的選擇。但何種脈寬、光斑、能量密度組合，何種掃描方法、治療間隔及療程設(shè)計(jì)是最佳方案，尚待進(jìn)一步研究闡明。不同物體對(duì)光吸收與其所含色基團(tuán)、透明度、厚度等相關(guān)，不同色澤、不同厚度的病甲，不同致病菌在治療時(shí)如何個(gè)體化治療仍有待進(jìn)一步的研究。

1ZhangRN，WangDK，ZhouFL，etal.Long-pulseNd：YAG 1064-nmlasertreatmentforonychomycosis.ChinMedJ，2012，125（18）：3288-3291.

2陸晟，張振，費(fèi)燁，等.長(zhǎng)脈寬Nd：YAG激光治療甲真菌病療效觀察.中華皮膚科雜志，2013，2（46）：105-107.

3SergeevAY，GuptaAK，SergeevYV.ThescoringClinicalIndex for0nychomycosis（SCIOIndex）.SkinTherapyLett，2002，7：6 -7.

4中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)真菌學(xué)組.甲真菌病診治指南（2008年版）.中華皮膚科雜志，2008，41（12）：844-845.

5VuralE，WinfieldHL，ShingletonAW，etal.Theeffectsoflaserirradiationontrichophytumrubrumgrowth.LasersMedSci，2008，23：349-353.

6ManevitchZ，LevD，HochbergM，etal.Directantifungaleffect offemtosecondlaserontrichophytonrubrumonychomycosis. PhotochemPhptobiol，2010，86（2）：476-479.

7KozarevJ，VizintinZ.NovelLasertherapyintreatmnetofonychomycosis.LaserHealthAcademy，2010，1：1-9.

（收稿：2015-01-07 修回：2015-03-19）

·病例報(bào)告·

Efficacyoflong-pulseNd：YAG1064nmlasercombinedwithocclusivedressingwithsalicylicacidin thetreatmentofonychomycosis

CHENMei，ZHANGJing-dong，DONGZheng-bang，etal.DepartmentofDermatologyandVenereology，the AffiliatedHospitalofSoutheastUniversity，Nanjing，210009

Objective：Toassesstheefficacyoflong-pulseNd：YAG1064nmlasercombinedwithocclusivedressingwithsalicylicacidinthetreatmentofonychomycosis.Methods：Sixtysixpatientswithonychomycosiswererandomlydividedintothetreatmentgroup（34patients，68diseasenails）andcontrolgroup（32 patients，72diseasenails）.ThediseasenailsineachgroupweredividedintotheSCIO≤9groupandthe9＜SCIO≤15group.Thepatientsinthetreatmentgroupweretreatedwithlong-pulseNd：YAG1064nmlaser combinedwithocclusivedressingtherapyandthoseinthecontrolgroupreceivedlong-pulseNd：YAG1064 nmlasertreatmentonly，onceaweekfor4times，andthen，onceamonthfor6times.Results：Theeffective rateandfungalclearancerateinthetreatmentgroupwere70.59%and82.35%afterthetreatment，whichwere higherthanthoseinthecontrolgroup（48.61%and68.06%）（P＜0.05）.Theeffectiveratesofdiseasenails withascoreofSCIO≤9inthetreatmentgroupandcontrolgroupwere84.21%and69.05%，withasignificant difference（P＞0.05）.Theeffectiveratesofdiseasenailswithascoreof9＜SCIO≤15inthetreatmentgroup andcontrolgroupwere53.33%and20%，withasignificantdifference（P＜0.05）.Conclusion：Long-pulse Nd：YAG1064nmlasercombinedwiththeocclusivedressingwithsalicylicacidismoreeffectivethanlongpulseNd：YAG1064nmlaseraloneinthetreatmentofonychomycosis，especiallyforthenailsof9＜SCIO≤15.

onychomycosis；laser；occlusivedressing

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院皮膚科，南京，210009