肥胖相關(guān)肺部疾病的防治與誘導(dǎo)棕色脂肪細(xì)胞策略的潛在價(jià)值

華劍蘭 張靜

肥胖是一種由遺傳、環(huán)境、心理和社會(huì)因素引起的慢性代謝性疾病，是能量攝入與能量消耗長(zhǎng)期失衡的結(jié)果。在過去的30年中，全球的肥胖率持續(xù)上升。目前，全球約有22億超體質(zhì)量人口(約占全球人口的1/3)，約7.12億肥胖人口(占全球人口的10%)[1]。其中，發(fā)達(dá)國(guó)家的肥胖率最高，如美國(guó)成年人口中，肥胖者超過1/3，超體質(zhì)量者也達(dá)到1/3，而近些年這種增長(zhǎng)現(xiàn)象不僅僅發(fā)生在發(fā)達(dá)國(guó)家中，也在發(fā)展中國(guó)家越來越普遍[2-3]。

肥胖對(duì)健康影響明顯，會(huì)增加許多慢性疾病的發(fā)病率和病亡率，如退行性關(guān)節(jié)病、心血管疾病、2型糖尿病、血脂異常和脂肪肝等疾病，一般被認(rèn)為是這些疾病的潛在致病原因或促進(jìn)因素[4]。但目前對(duì)肥胖與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)的研究還不足。有研究認(rèn)為，肥胖，尤其是腹部肥胖，會(huì)通過限制肺容量、降低胸壁順應(yīng)性和減弱呼吸肌效率來損害肺功能，會(huì)使慢性阻塞性肺疾病(簡(jiǎn)稱“慢阻肺”)等疾病的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)復(fù)雜化，不利于臨床診治。但已有研究認(rèn)為這可能是白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)慢性輕度炎癥的結(jié)果，而棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)或米色脂肪組織可通過能量消耗來防止肥胖和相關(guān)的代謝紊亂，降低機(jī)體因肥胖而發(fā)生的局部炎癥[5]。因此，筆者認(rèn)為，誘導(dǎo)白色脂肪組織褐變，增加棕色脂肪組織活性，可能會(huì)為預(yù)防和解決肥胖及與肥胖相關(guān)的肺部疾病提供一個(gè)有潛力的選擇[6-7]。

一、肥胖相關(guān)的肺部疾病

肥胖會(huì)通過脂肪組織在縱隔、腹腔和胸腔中的積累直接改變肺和胸壁的機(jī)械特性，限制了抬高膈肌的下移，導(dǎo)致胸膜腔壓力增加和功能殘氣量下降[8-9]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，超體質(zhì)量與一秒末用力呼氣量(FEV1)和肺活量(FVC)的降低相關(guān)，體質(zhì)量每增加10 kg則會(huì)導(dǎo)致男性FEV1下降96 ml，女性下降51 ml，與哮喘、睡眠呼吸暫停綜合征等肺部疾病密切相關(guān)[8, 10-11]。此外，肥胖也與胰島素抵抗和代謝綜合征有關(guān)，繼而可降低青少年除哮喘以外的肺功能[12]。

1.阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)：OSA是肥胖癥的一種常見肺部并發(fā)癥，是以睡眠過程中反復(fù)發(fā)生的上呼吸道部分或完全塌陷所致低通氣和呼吸暫停為特征，導(dǎo)致患者長(zhǎng)期低氧血癥，造成多系統(tǒng)器官功能障礙及不可逆的復(fù)雜認(rèn)知功能損害。多項(xiàng)研究證明，肥胖和OSA之間存在顯著的相關(guān)性，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)越高，OSA越嚴(yán)重，且隨著體質(zhì)量的減輕OSA的嚴(yán)重程度也隨之降低[4,13-14]。動(dòng)物模型和人體生理學(xué)研究表明，腹部脂肪能夠使膈肌上移，減少肺容量，從而減少氣管牽引力，而舌等區(qū)域的肌肉內(nèi)脂肪組織沉積可使上呼吸道變窄，繼而干擾這些肌肉的上呼吸道擴(kuò)張功能[15-16]。

2.肺部感染：肥胖患者的呼吸道感染敏感性增加，這可能與肥胖并發(fā)癥有關(guān)，也可能與肥胖導(dǎo)致的慢性低度炎癥狀態(tài)有關(guān)[17]。白色脂肪組織在人體能量?jī)?chǔ)存中起著重要作用，可分泌多種促炎性脂肪因子，進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)[17]。如瘦素能夠誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和活性氧(ROS)的產(chǎn)生增加及細(xì)胞增殖，刺激巨噬細(xì)胞中CC-趨化因子配體(CCL3、CCL4和CCL5)的產(chǎn)生，并驅(qū)使中性粒細(xì)胞的趨化性和ROS產(chǎn)生[18-19]。有研究已證明，慢性支氣管炎與超體質(zhì)量和肥胖均相關(guān)，慢阻肺在肥胖人群中的患病率也高于一般人群[20-21]。此外，在對(duì)重度新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估中也發(fā)現(xiàn)，超體質(zhì)量和肥胖也與其嚴(yán)重程度密切相關(guān)[22-23]。但對(duì)社區(qū)獲得性肺炎的患病率和病亡率的影響仍然存有爭(zhēng)議[17, 24-25]。

3.哮喘：當(dāng)前，肥胖已被認(rèn)為是成人與兒童哮喘共同的主要危險(xiǎn)因素之一，且與哮喘嚴(yán)重程度增加、控制程度較差、生活質(zhì)量較低有關(guān)[26-27]。對(duì)于兒童哮喘患者來說，哮喘風(fēng)險(xiǎn)的增加不僅與自身肥胖相關(guān)，還可能與母親肥胖和妊娠期間體質(zhì)量增加相關(guān)[28]。肥胖與哮喘的關(guān)系可能與多種機(jī)制有關(guān)。例如，肥胖患者常會(huì)發(fā)生機(jī)體代謝和炎癥狀態(tài)的變化，可使經(jīng)典的輔助型T細(xì)胞2(Th2)炎癥反應(yīng)復(fù)雜化，還可通過Th17通路和先天淋巴細(xì)胞(ILC)的先天免疫反應(yīng)激活巨噬細(xì)胞[29-31]，產(chǎn)生各種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，繼而導(dǎo)致氣道炎癥的發(fā)展和持續(xù)。

4.肺動(dòng)脈高壓：據(jù)報(bào)道，BMI>30的健康受試者中有5%的受試者患有中重度肺動(dòng)脈高壓，且BMI的增加與亞臨床右心室功能障礙存在顯著關(guān)聯(lián)，特發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓均與肥胖有關(guān)[31]。肥胖相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且有異質(zhì)性。在肥胖患者中，體內(nèi)脂肪沉積過多會(huì)導(dǎo)致內(nèi)分泌和旁分泌介質(zhì)的異常分泌，包括IL-1、IL-6、TNF-α、脂肪素和瘦素，其中瘦素水平升高可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，改變其對(duì)血管組織的影響并參與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病[32]，較高的脂肪素水平也與超聲心動(dòng)圖或右心導(dǎo)管插入術(shù)評(píng)估的肺動(dòng)脈高壓相關(guān)[33-34]。

肥胖對(duì)多種呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展起著推動(dòng)作用，而近年來的研究發(fā)現(xiàn)棕色脂肪細(xì)胞和米色脂肪細(xì)胞對(duì)預(yù)防和治療肥胖起著重要作用。二者可能成為新的肥胖治療靶點(diǎn)，從而增強(qiáng)對(duì)肥胖相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病的管理。

二、肥胖與脂肪組織

肥胖的特點(diǎn)是白色脂肪組織和棕色脂肪組織的不平衡。白色脂肪組織的特征是白色/黃色組織，其血管化和神經(jīng)支配少于棕色脂肪組織。白色脂肪細(xì)胞的大小約為20～200 μm，是包含單個(gè)脂滴的單房細(xì)胞，且能夠產(chǎn)生大量的脂肪因子。而棕色脂肪細(xì)胞的血管更豐富，線粒體含量更高，與白色脂肪細(xì)胞相比較，經(jīng)典的棕色脂肪細(xì)胞更小，且包含多個(gè)大小不一的脂滴[35-36]。除此之外，白色脂肪組織與棕色脂肪組織的生物學(xué)功能也不盡相同。前者專門用于脂質(zhì)的儲(chǔ)存和動(dòng)員，在需要產(chǎn)熱時(shí)，可通過脂肪分解和脂肪酸的釋放為機(jī)體提供長(zhǎng)期所需的代謝燃料[37]；同時(shí)，白色脂肪組織還參與激素分泌、免疫調(diào)節(jié)等功能。而棕色脂肪組織則專門利用化學(xué)能產(chǎn)熱，用于能量消耗，成為維持機(jī)體核心體溫的關(guān)鍵，這種能力主要?dú)w功于它的多房脂滴和豐富的線粒體，以及位于線粒體內(nèi)膜中的一種被稱為解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)的獨(dú)特蛋白質(zhì)[38]。解偶聯(lián)蛋白1是產(chǎn)熱中非常重要的調(diào)節(jié)因子，負(fù)責(zé)將電子傳遞與三磷酸腺苷(ATP)形式的化學(xué)能產(chǎn)生解偶聯(lián)，從而將產(chǎn)生的跨線粒體膜的能量變化以熱量的形式釋放出去。

在哺乳動(dòng)物中，存在兩種發(fā)育不同類型的棕色脂肪細(xì)胞，分別為在胚胎過程中出現(xiàn)的經(jīng)典或組成型棕色脂肪細(xì)胞，以及在出生后在白色脂肪細(xì)胞中募集并經(jīng)褐變而形成的米色脂肪組織。在19世紀(jì)60年代和70年代初期，人們認(rèn)為棕色脂肪細(xì)胞在嬰兒期很豐富，成年后則出現(xiàn)倒退，成人幾乎不存在活躍的棕色脂肪細(xì)胞[39-40]。但隨著對(duì)脂肪組織的深入研究，氟-18標(biāo)記氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層顯像(18F-FDG-PET/CT)在成人頸部和肩部發(fā)現(xiàn)了大量具有生物活性的棕色脂肪細(xì)胞或米色脂肪組織[41]，說明成人機(jī)體內(nèi)可以存在著大量具有生物活性的棕色或米色脂肪組織，為我們進(jìn)一步的脂肪干預(yù)提供了基礎(chǔ)。

盡管棕色脂肪細(xì)胞和米色脂肪組織存在一些共同特征，但這二者間仍然具有非常明顯的不同。例如，它們的解剖位置不同，米色脂肪組織離散地分布在白色脂肪細(xì)胞內(nèi)，特別是在皮下貯庫(kù)中，而經(jīng)典的棕色脂肪細(xì)胞則通常位于嚙齒類動(dòng)物和人類嬰兒的肩胛間區(qū)域；二者間另一個(gè)區(qū)別則與它們不同的發(fā)育起源有關(guān)，目前認(rèn)為它們來自不同的胚胎前體。初始經(jīng)典的棕色脂肪細(xì)胞起源于胚胎中胚層內(nèi)的前體細(xì)胞，它表達(dá)了轉(zhuǎn)錄因子對(duì)成肌調(diào)節(jié)因子5(MYF5)的調(diào)控作用，可以產(chǎn)生棕色脂肪細(xì)胞或肌細(xì)胞，而含有轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子PR結(jié)構(gòu)域蛋白16(PRDM16)能夠調(diào)節(jié)MYF5陽性前體中肌源性與脂肪源性分化之間的轉(zhuǎn)換[42-43]；相比之下，米色脂肪細(xì)胞則被認(rèn)為來自MYF5陰性譜系[44]。

三、棕色脂肪細(xì)胞的功能

1.棕色與米色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱功能：棕色和米色脂肪細(xì)胞在產(chǎn)熱、促進(jìn)能量消耗和預(yù)防肥胖方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，與總能量的代謝有著密切的相關(guān)性[45]。棕色脂肪細(xì)胞和米色脂肪細(xì)胞主要通過細(xì)胞內(nèi)甘油三酯水解的脂肪酸的β-氧化來產(chǎn)熱，目的在于通過非顫抖性產(chǎn)熱來維持體溫，是對(duì)胰島素最敏感的組織之一。二者被寒冷、特定飲食等因素激活后，能夠吸收和利用體內(nèi)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，改善全身葡萄糖調(diào)節(jié)和胰島素敏感性，具有較高的葡萄糖攝取率，從而改善β細(xì)胞功能并減少胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的需求[46]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，已證明棕色脂肪組織的移植可以減輕高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的胰島素抵抗[47]。

2.棕色與米色脂肪細(xì)胞的內(nèi)分泌功能：除了作為產(chǎn)熱器官的功能外，棕色脂肪細(xì)胞還被認(rèn)為是具有高分泌能力的一種組織。越來越多的臨床前研究證據(jù)表明，棕色脂肪細(xì)胞釋放的分子與白色脂肪細(xì)胞釋放的分子不同。例如，棕色和米色脂肪細(xì)胞分泌的幾種特定脂肪因子[如神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF-21)和IL-6]被認(rèn)為與脂肪合成、血糖代謝等有關(guān)[48]。其中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4作為一種內(nèi)分泌激素可以抑制肝臟脂肪的合成，IGF-1被認(rèn)為與棕色脂肪細(xì)胞降低1型糖尿病小鼠的高血糖有關(guān)，而FGF-21可以通過調(diào)控下丘腦信號(hào)改變小鼠對(duì)食物的偏好，降低其對(duì)甜食的渴望，從而減少小鼠的碳水化合物攝入量[49-50]。

3.棕色與米色脂肪細(xì)胞對(duì)炎癥的“抵抗”功能：肥胖使得白色脂肪組織處于慢性低度炎癥狀態(tài)，炎癥因子會(huì)損害脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在高脂肪飲食條件下，脂肪組織更易發(fā)生炎癥，但與白色脂肪細(xì)胞相比較，小鼠體內(nèi)棕色脂肪細(xì)胞往往顯示出明顯較低的免疫細(xì)胞mRNA表達(dá)和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，這表明棕色脂肪細(xì)胞在一定程度上“抵抗”了肥胖引起的炎癥[51]，其炎癥反應(yīng)要輕于白色脂肪組織。

四、誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞褐變

目前，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在運(yùn)動(dòng)、冷暴露或β-腎上腺素能受體(β-ARs)激活的情況下，米色脂肪細(xì)胞可以在白色脂肪細(xì)胞中被檢測(cè)到，這種現(xiàn)象被稱為白色脂肪細(xì)胞的“褐變”[52-53]。

運(yùn)動(dòng)可以改善脂肪組織炎癥、血管分布和線粒體生物發(fā)生，增加組織的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)并提高其氧化能力，有益于改善肥胖和代謝紊亂。據(jù)報(bào)道，運(yùn)動(dòng)還可以通過調(diào)控內(nèi)分泌和(或)旁分泌的方式來誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞褐變并增加其能量消耗，分泌的物質(zhì)包括IL-6、β-氨基異丁酸、FGF-21、Metrnl蛋白、利鈉肽(NP)和鳶尾素等[54]。其中，鳶尾素是一種過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)共激活因子-1α(PGC-1α)的依賴性肌肉因子，其作為褐變劑受到了廣泛關(guān)注，且已被證明可促進(jìn)小鼠白色脂肪細(xì)胞中棕色脂肪細(xì)胞的募集[55]。

冷暴露也可以激活交感神經(jīng)系統(tǒng)并刺激去甲腎上腺素的釋放，使其與脂肪細(xì)胞中的β-腎上腺素受體結(jié)合并激活，這將有助于白色或棕色脂肪細(xì)胞中甘油三酯的脂解，從而導(dǎo)致游離脂肪酸和甘油的釋放。而釋放的脂肪酸又可以激活解偶聯(lián)蛋白1，并可作為解偶聯(lián)蛋白1介導(dǎo)的產(chǎn)熱底物。另外，這些脂肪酸還有助于通過PPARα和PPARγ調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄控制[41]。PPARγ有利于改善米色脂肪細(xì)胞中線粒體的生物合成和氧化功能，并通過調(diào)節(jié)PGC-1α促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞的褐變[56]。

此外，β3激動(dòng)劑米拉貝隆、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑利拉魯肽和膽汁酸鵝去氧膽酸也可以作為褐變劑誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞的褐變[50,57]。而對(duì)肥胖或超體質(zhì)量的人群來說，通過生活方式的干預(yù)或減肥手術(shù)的方式來減輕體質(zhì)量，也能夠顯著改善患者氣道高反應(yīng)性，以及肺功能和哮喘的控制情況[58-60]，有效降低肥胖患者OSA的癥狀和嚴(yán)重程度，以及與OSA相關(guān)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[61-62]。

綜上所述，促進(jìn)棕色或米色脂肪組織的功能、增進(jìn)其活性對(duì)總能量代謝具有正向影響；通過誘導(dǎo)白色脂肪組織褐變也顯示出了調(diào)節(jié)機(jī)體代謝和對(duì)抗肥胖策略的巨大潛力，也為預(yù)防和治療多種肥胖相關(guān)的疾病提供了新的思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突