TACE術(shù)中灌注氟尿嘧啶、奧沙利鉑及吡柔比星治療原發(fā)性肝癌的臨床效果分析

喬彬彬，虞希祥，王舒婷，鄭冰汝，朱國(guó)慶，施振靜

TACE術(shù)中灌注氟尿嘧啶、奧沙利鉑及吡柔比星治療原發(fā)性肝癌的臨床效果分析

喬彬彬，虞希祥，王舒婷，鄭冰汝，朱國(guó)慶，施振靜

目的觀察評(píng)價(jià)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合灌注奧沙利鉑（OXA）、氟尿嘧啶（5-Fu）及吡柔比星（THP）方案治療原發(fā)性肝癌的療效和安全性。方法回顧分析采用TACE術(shù)中動(dòng)脈灌注OXA/5-Fu/THP化療藥物治療的原發(fā)性肝癌患者65例，及同期行單純肝動(dòng)脈栓塞（TAE）治療的原發(fā)性肝癌患者21例，分為T(mén)ACE組和TAE組。對(duì)TACE灌注OXA/5-Fu/THP的療效、不良反應(yīng)發(fā)生率、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）及總生存期（OS）進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，并與單純肝動(dòng)脈栓塞進(jìn)行對(duì)比分析研究。結(jié)果TACE聯(lián)合OXA/5 -Fu/THP治療的65例患者中，客觀緩解率（ORR）55.4%，疾病控制率（DCR）81.5%；患者的中位PFS時(shí)間為11.5個(gè)月，中位OS時(shí)間為18.5個(gè)月；單因素分析中，Child-Pugh A級(jí)、無(wú)門(mén)脈癌栓、無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑小及TACE治療次數(shù)多的患者預(yù)后較好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；巴塞羅那分期（BCLC）B期的患者預(yù)后優(yōu)于C期的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）；Cox多因素分析中門(mén)脈癌栓及腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與單純TAE相比，TACE聯(lián)合OXA/5-Fu/THP可提高患者的mPFS。結(jié)論TACE術(shù)中動(dòng)脈灌注OXA/5-Fu/THP治療原發(fā)性肝癌的療效較好，不良反應(yīng)少。

原發(fā)性肝癌；肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；肝動(dòng)脈栓塞術(shù)；吡柔比星；奧沙利鉑；氟尿嘧啶

原發(fā)性肝癌（PLC）是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，預(yù)后較差，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)就已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，因此肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）成為其重要的治療手段。盡管TACE對(duì)PLC的療效確切，但不同地區(qū)、不同醫(yī)院在進(jìn)行TACE治療時(shí)聯(lián)用的化療藥物及藥物劑量不盡相同。甚至有學(xué)者指出，TACE對(duì)肝癌的療效并不優(yōu)于單純的肝動(dòng)脈栓塞（TAE）［1］。本文就TACE聯(lián)合灌注奧沙利鉑（OXA）、氟尿嘧啶（5-Fu）及吡柔比星（THP）方案進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，并與單純TAE進(jìn)行對(duì)比分析，對(duì)TACE聯(lián)合OXA/5-Fu/THP的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行分析探討。

1　材料與方法

1.1臨床資料

回顧分析2011年7月1日—2014年1月1日期間在我院介入科分別行TACE聯(lián)合OXA/5-Fu/ THP治療及單純TAE治療的原發(fā)性肝癌患者，分為T(mén)ACE組和TAE組。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)或臨床診斷為PLC，②隨訪資料完整，③首次治療方式為T(mén)ACE或TAE。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物、手術(shù)切除或射頻消融等其他治療方式，②在多次TACE治療過(guò)程中更改過(guò)灌注化療方案。最終共有65例患者納入TACE組，21例患者納入TAE組。所有患者均隨訪至死亡或截止至2014年7月31日。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者都在DSA（AXIOM Artis Zee Ceiling，Siemens，Munich，Germany）透視下進(jìn)行TACE操作的。將導(dǎo)管選擇性插入肝總動(dòng)脈及腸系膜上動(dòng)脈造影，確定腫瘤的位置、大小、個(gè)數(shù)及腫瘤供血?jiǎng)用}；根據(jù)供血?jiǎng)用}情況，選擇微導(dǎo)管，超選擇到腫瘤供血?jiǎng)用}支。TACE組經(jīng)微導(dǎo)管緩慢灌注化療藥物氟尿嘧啶（750 mg/m2）及奧沙利鉑（60 mg/ m2），化療藥物的灌注時(shí)間一般不低于15 min；再將適量碘油（用量視腫瘤大小及供血情況而定）與吡柔比星（20 mg/m2）混合成均勻乳劑，在透視下緩慢推注盡量栓塞腫瘤所有供血?jiǎng)用}。TAE組則單純用碘油或微球栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}。所有患者初次介入治療后，間隔1個(gè)月行第2次和第3次介入治療，而后定期復(fù)查增強(qiáng)CT（或MRI）及腫瘤標(biāo)志物，若發(fā)現(xiàn)病灶殘存或腫瘤復(fù)發(fā)，繼續(xù)進(jìn)行介入治療。

1.2.2隨訪、觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)出院后采用再次來(lái)院復(fù)查或電話詢(xún)問(wèn)的方式隨訪，隨訪時(shí)間截止于2014年7月31日。以研究時(shí)間段內(nèi)第1次介入治療開(kāi)始至影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間作為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），以研究時(shí)間段內(nèi)第1次介入治療開(kāi)始至患者死亡或末次隨訪時(shí)間作為總生存期（OS）。所有患者術(shù)后1～3個(gè)月內(nèi)均有增強(qiáng)CT或MRI影像學(xué)檢查資料，在TACE治療前和治療后2周內(nèi)均檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、AFP等血液學(xué)指標(biāo)。療效評(píng)價(jià)依據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)［2］分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。以CR+PR計(jì)算客觀緩解率（ORR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。TACE組與TAE組的臨床特征、ORR、DCR及不良反應(yīng)率的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，單因素分析采用Kaplan-Meier（Log-rank）檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1TACE組與TAE組的部分臨床特征

TACE組65例治療211次；TAE組21例治療60次。TACE組及TAE組在性別、有無(wú)肝炎病史、Child-Pugh分級(jí)、AFP、門(mén)脈癌栓或轉(zhuǎn)移、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1　TACE組與TAE組的部分臨床特征

2.2療效評(píng)價(jià)

對(duì)每例患者的首次介入治療進(jìn)行mRECIST療效評(píng)價(jià)。TACE組評(píng)價(jià)結(jié)果為：CR 9例，PR 27例，SD 17例，PD 12例，ORR 55.4%，DCR 81.5%；TAE組的評(píng)價(jià)結(jié)果為：CR 2例，PR 7例，SD 7例，PD 5例，ORR 42.9%，DCR 76.2%。客觀緩解率及疾病控制率在兩組間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.318，P= 0.595）。

2.3生存分析

TACE組及TAE組的中位PFS分別為11個(gè)月、7.5個(gè)月（圖1），兩者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046）；TACE組及TAE組的中位OS分別為18.5個(gè)月、17個(gè)月，兩者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.197）。

TACE組中，將性別、有無(wú)肝硬化、有無(wú)肝炎病史、Child-Pugh分級(jí)、AFP、門(mén)脈癌栓、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤大小及TACE治療次數(shù)納入單因素分析顯示（表2），Child-Pugh A級(jí)、無(wú)門(mén)脈癌栓、無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑小及TACE治療次數(shù)多的患者，預(yù)后較好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)巴塞羅那分期（BCLC）B期和C期的患者進(jìn)行單因素分析顯示，BCLC分期B期患者的預(yù)后好于C期，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。

圖1　TACE組與TAE組的PFS比較

表2　TACE聯(lián)合OXA/5-Fu/THP治療的單因素分析

TACE組中，將Child-Pugh分級(jí)、門(mén)脈癌栓、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤大小及TACE次數(shù)納入Cox多因素分析（表3），其中門(mén)脈癌栓及腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

表3　TACE聯(lián)合OXA/5-Fu/THP治療Cox多因素分析

2.4不良反應(yīng)

TACE聯(lián)合OXA/5-Fu/THP術(shù)后的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為疼痛（63.5%）和發(fā)熱（43.1%），其次是乏力（33.7%）、惡心（23.2%）、嘔吐（18.0%），未出現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)病變及藥物過(guò)敏；術(shù)后對(duì)肝功能的影響包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的升高（28%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的升高（16.6%）、總膽紅素的升高（13.3%）及白蛋白的下降（42.4%）；對(duì)造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少（6.6%）、中性粒細(xì)胞減少（5.7%）、血小板減少（38.9%）及貧血（29.4%）。與TAE組相比，惡心、嘔吐的發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表4　不良反應(yīng)的發(fā)生率

3　討論

盡管TACE在肝癌中的治療作用明確［3］，但TACE中化療藥物的選用尚未形成共識(shí)，且缺乏循證醫(yī)學(xué)及多中心前瞻性試驗(yàn)研究證據(jù)。歐美國(guó)家常在碘油或微球中單用蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物（阿霉素或表阿霉素）做化療栓塞［4］，而在國(guó)內(nèi)，除將蒽環(huán)類(lèi)藥物（阿霉素或吡柔比星）混入碘油或微球中做栓塞外，還會(huì)應(yīng)用以?shī)W沙利鉑為主的化療藥物做動(dòng)脈灌注化療［5-6］。

吡柔比星與阿霉素同屬蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥，兩者相比，吡柔比星具有不良反應(yīng)少、患者更易耐受的優(yōu)點(diǎn)［7］。臨床上，常將吡柔比星與碘油混合成乳劑做化療栓塞，其療效明確且患者易耐受［8］。奧沙利鉑是第三代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，與第一、二代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物相比，奧沙利鉑幾乎不存在交叉耐藥［9］。盡管肝癌對(duì)常規(guī)化療藥物不敏感，但將奧沙利鉑應(yīng)用于肝癌的治療仍取得了較好的效果［5-6，10］。

本研究通過(guò)回顧性分析TACE灌注吡柔比星、5-Fu和奧沙利鉑治療原發(fā)性肝癌，發(fā)現(xiàn)該治療方案有著較好的臨床療效，患者的mPFS達(dá)到11.5個(gè)月，mOS達(dá)到18.5個(gè)月。與單純栓塞治療相比，可提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期。

從不良反應(yīng)的發(fā)生率來(lái)看，患者對(duì)TACE治療方式耐受良好，不良反應(yīng)較輕。盡管惡心、嘔吐的發(fā)生率高于單純栓塞組，但予對(duì)癥處理后，患者癥狀多可改善；此外，在TACE組的211次手術(shù)中，均未出現(xiàn)與奧沙利鉑相關(guān)的感覺(jué)神經(jīng)病變及藥物過(guò)敏反應(yīng)［11］。無(wú)論化療栓塞還是單純栓塞，都對(duì)肝功能有一定的影響［12］，術(shù)后可適當(dāng)給予護(hù)肝藥物以提高患者對(duì)介入手術(shù)的耐受、改善患者的預(yù)后。

本研究對(duì)BCLC B期及C期的患者進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)，BCLC B期患者的預(yù)后明顯好于C期的患者。盡管BCLC C期患者的中位生存時(shí)間較短，但有研究發(fā)現(xiàn)［13］，BCLC C期的患者仍能從TACE治療中獲益。本研究缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照且病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步的多中心、前瞻性的臨床實(shí)驗(yàn)研究，此外，還需對(duì)化療藥物的用量做進(jìn)一步的臨床研究。

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TACE with infusion of fluorouracil，oxaliplatin and pirarubicin for the treatment of primary livercancer：analysis of clinical effect

QIAO Bin-bin，YU Xi-xiang，WANG Shu-ting，ZHENG Bing-ru，ZHU Guo-qing，SHI Zhen-jing.Department of Intervention Radiology，Third Affiliated Hospital，Wenzhou Medical University，Wenzhou，Zhejiang Province 325200，China

YU Xi-xiang，E-mail：yudsa@126.com

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of transcatheter arterial chemoembolization（TACE）with oxaliplatin（OXA），fluorouracil（5-Fu）and pirarubicin（THP）scheme in treating primary liver cancer.MethodsA total of 65 patients with primary liver cancer were treated with TACE using infusion of OXA/5-Fu/THP scheme（TACE group）.Other 21 patients with primary liver cancer，who were encountered at the Department of Interventional Radiology of authors'hospital during the same period as the patients of TACE group，received simple transarterial embolization（TAE group）.The therapeutic effect，the occurrence of adverse reactions，the progression-free survival time（PFS）and overall survival time（OS）of the two groups were comprehensively evaluated.The results were compared between the two groups. ResultsIn the TACE group，the objective response rate（ORR）and disease control rate（DCR）were 55.4% and 81.5%respectively，and the median PFS and median OS were 11.5 months and 18.5 months respectively. Single factor analysis indicated that patients，who had liver function of Child-Pugh A and received more times or treatment，and who had small-sized tumor and no portal vein tumor thrombus or metastasis，usually had a better prognosis，and the differences were statistically significant（P＜0.05）.The prognosis of the patients with Barcelona staging（BCLC）B was better than that of the patients with Barcelona staging C，and the difference was statistically significant（P=0.000）.Cox multivariate analysis revealed that the portal vein tumor thrombus and tumor metastasis were independent risk factors for the prognosis of the patients.Compared with the TAE group，TACE with OXA/5-Fu/THP scheme could effectively improve the mean progression-free survival time. ConclusionFor the treatment of primary liver cancer，TACE with infusion of OXA/5-Fu/THP is clinically effective with fewer adverse reactions.（J Intervent Radiol，2015，24：349-353）

primary liver cancer；transarterial chemoembolization；transarterial embolization；pirarubicin；oxaliplatin；fluorouracil

R735.7

B

1008-794X（2015）-04-0349-05

2014-09-02）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.04.018

325200浙江省溫州市溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院介入科

虞希祥E-mail：yudsa@126.com