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    5α-還原酶抑制劑的臨床應(yīng)用

    2015-10-28 01:49:16衛(wèi)生部北京醫(yī)院100730袁莉娟劉愛民
    首都食品與醫(yī)藥 2015年2期
    關(guān)鍵詞:非那雄胺還原酶

    衛(wèi)生部北京醫(yī)院 (100730)袁莉娟 劉愛民

    良性前列腺增生(BPH)是中老年男性的常見病,并且隨著年齡的增加發(fā)病率呈上升趨勢。流行病學(xué)研究顯示,前列腺增大者發(fā)生急性尿潴留和需要進(jìn)行前列腺手術(shù)的危險性增加3倍。5α-還原酶抑制劑在逆轉(zhuǎn)BPH病程方面的有效性、安全性上得到了大規(guī)模的臨床驗(yàn)證[1]。目前,以5α-還原酶抑制劑為主的藥物治療已經(jīng)替代傳統(tǒng)的經(jīng)尿道前列腺切除術(shù),成為多數(shù)BPH患者的首選治療方案[2]。現(xiàn)在臨床常用的5α-還原酶抑制劑有非那雄胺、依立雄胺和度他雄胺三種藥物,本文對其藥理作用及臨床應(yīng)用的異同點(diǎn)做一分析比較,以供臨床選藥參考。

    附表 5α-還原酶抑制劑的藥動學(xué)參數(shù)表

    15α-還原酶抑制劑的作用機(jī)制

    BPH的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚不完全清楚,但BPH的發(fā)生需要兩個必要條件:①老年患者。②功能正常的睪丸。其中睪丸分泌的雄激素在BPH的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用,血液中的雄激素以睪酮為主,睪酮經(jīng)5α-還原酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮(DHT),后者是主要調(diào)節(jié)前列腺生長的雄激素。人體內(nèi)的5α-還原酶有Ⅰ型和Ⅱ型兩種同工酶,Ⅰ型在前列腺中分布較少,主要分布于皮膚、肝臟等多處組織器官,Ⅱ型主要分布于前列腺、包皮、精囊、附睪及肝臟中亦有表達(dá)[3]。作為前列腺增生的治療靶點(diǎn),睪酮含量學(xué)說和5α-還原酶抑制劑的作用在學(xué)術(shù)界已達(dá)成共識。5α-還原酶抑制劑能競爭性、選擇性地抑制5α-還原酶的活性,從而抑制DHT的生成,明顯降低前列腺和循環(huán)中的DHT水平,減少前列腺的體積,有效改善下尿路梗阻和刺激癥狀,成為治療BPH的主要藥物。

    25α-還原酶抑制劑的藥代動力學(xué)

    2.1 非那雄胺 第一個應(yīng)用于臨床的5α-還原酶抑制劑。由美國默克公司開發(fā),于1992年7月首次上市。本品屬4-氮雜甾體激素化合物,為特異性Ⅱ型5α-還原酶競爭抑制劑。臨床應(yīng)用劑量為5mg/天,生物利用度約80%,不受食物的影響,達(dá)峰時間1~2小時,血漿平均半衰期為6小時,蛋白結(jié)合率約90%。多劑量給藥后有少量緩慢蓄積,主要在肝臟通過CYP3A4代謝,給藥劑量的39%從尿液中以代謝產(chǎn)物的形式排泄,57%從糞便中排泄。BPH患者血清中DHT的水平和前列腺中DHT水平與應(yīng)用非那雄胺的劑量相關(guān),它可以降低前列腺中的DHT/T的比值,可使血清中的DHT濃度降低70.8%,更重要的是可以使前列腺中的DHT水平降低85%~90%。

    2.2 依立雄胺 國外由史克公司研制開發(fā),我國于1993年由中國藥科大學(xué)等三家單位共同協(xié)作研制開發(fā),2001年12月在國內(nèi)上市。本品為甾體-5α-還原酶Ⅱ型的高選擇性和非競爭性抑制劑,可與5α-還原酶NADP形成三元復(fù)合物。對Ⅱ型5α-還原酶選擇性高,比非那雄胺更為專一,本品不影響血清中的睪酮水平,不會像非那雄胺那樣引起前列腺內(nèi)睪酮水平的升高,但降低前列腺內(nèi)DHT水平的作用比非那雄胺弱。

    2.3 度他雄胺 第二代5α-還原酶抑制劑,能同時抑制Ⅰ型和Ⅱ型兩種同工酶。由英國葛蘭素史克公司開發(fā),2003年初在美國和歐盟相繼上市,2011年在中國上市。本品為6-氮雜甾體化合物,是由甾體結(jié)構(gòu)改造得到的類新化合物。口服吸收良好,也可通過皮膚吸收,11.5%進(jìn)入精液。絕對生物利用度60%,不受食物的影響,大部分藥物通過肝臟代謝,代謝物經(jīng)糞便排泄。半衰期3~5周,服藥1個月后的血藥濃度為穩(wěn)態(tài)血藥濃度的65%,服藥3個月后為穩(wěn)態(tài)濃度的90%。療程6~12個月,由于其半衰期長,停藥4~6個月后仍可在血漿中檢測到度他雄胺。5α-還原酶抑制劑的藥動學(xué)參數(shù)詳見附表。

    35α-還原酶抑制劑的臨床應(yīng)用

    3.1 非那雄胺的臨床試驗(yàn) 經(jīng)過國內(nèi)外多年的臨床研究以及大規(guī)模多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)已證實(shí)其安全性和有效性。非那雄胺對前列腺體積較大和(或)血清前列腺特異性抗原(PAS)水平較高的患者治療效果更好,使用3~6個月后可獲得最大療效,連續(xù)治療6年,療效持續(xù)穩(wěn)定。非那雄胺亦能減少BPH患者血尿的發(fā)生率,經(jīng)尿道前列腺電切除術(shù)前應(yīng)用非那雄胺(5mg/d,4周以上),能減少BPH患者手術(shù)中的出血量。BOYLE等做了一個包含6個隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)的薈萃分析,其結(jié)論為:當(dāng)患者的前列腺體積小于20ml時,最大尿流量(Qmax)每增加0.9ml/s,國際前列腺癥狀評分(IPSS)降低1.8分;當(dāng)患者的前列腺體積大于60ml時,最大尿流量(Qmax)每增加1.8ml/s,國際前列腺癥狀評分(IPSS)降低2.8分;當(dāng)患者的前列腺體積大于40ml時,非那雄胺治療BPH相對于對照組有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在一項(xiàng)PLESS的臨床研究中,3040例BPH患者隨機(jī)分為兩組,實(shí)驗(yàn)組1524例患者服用非那雄胺 ,而對照組1516例患者服用安慰劑進(jìn)行為期4年的臨床觀察。4年后,治療組的IPSS評分下降了3.3分,而對照組下降了1.0分(P<0.001)。前列腺體積在第8個月可觀察到顯著縮小,第一年縮小了18%,1年后繼續(xù)服用,前列腺體積不再顯著下降,而對照組則在4年內(nèi)逐漸增加了14%(P<0.001)。治療組Qmax增加了1.9 ml/s,對照組增加了0.2 ml/s(P<0.001)。同時研究還發(fā)現(xiàn)治療組減少了55%的BPH手術(shù)相關(guān)風(fēng)險,減少了57%的患者發(fā)生急性尿潴留(AUR)的風(fēng)險。

    3.2 依立雄胺的臨床試驗(yàn) 在一項(xiàng)467例患者的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)和開放試驗(yàn)中,患者分為三組:實(shí)驗(yàn)組114例,對照組119例,開放組234例,實(shí)驗(yàn)組服用依立雄胺5mg /次,一天三次;對照組服用非那雄胺5mg /次,一天一次。療程共4個月。結(jié)果顯示:實(shí)驗(yàn)組IPSS平均降低8.2(39.2%)前列腺體積平均縮小6.7ml(13.0%),Qmax平均增加5.2 ml/s(58.0%)對照組Qmax平均增加30.0%。實(shí)驗(yàn)組與對照組在給藥2個月后的總有效率分別為76.6%和58.9%,給藥4個月后的總有效率分別為91.6%和80.4%,兩組中ADR的發(fā)生率無顯著差異。在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,74例BPH患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組,每組37例。實(shí)驗(yàn)組服用依立雄胺5mg /次,一天兩次;對照組服用非那雄胺5mg /次,一天一次。療程共4個月。結(jié)果顯示:實(shí)驗(yàn)組和對照組的總有效率分別為83.7%和89.2%,兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    3.3 度他雄胺的臨床試驗(yàn) 生物化學(xué)顯示:度他雄胺是較非那雄胺作用更迅速,效果更顯著的5α-還原酶抑制劑,它顯效迅速,一個月內(nèi)能緩解癥狀,2個月即可降低前列腺組織中雄激素水平的90%左右,24個月可降低93%。在一項(xiàng)為期2年的安慰劑對照的多中心臨床試驗(yàn)中,共2951例BPH患者完成了整項(xiàng)研究?;颊哐錎HT水平與治療初基礎(chǔ)水平相比,治療組平均下降了90.2%,安慰劑組平均升高了9.6%(P<0.01)。在前列腺體積上,治療組縮小了25.7%,癥狀在3個月時就有改善,6個月有顯著改善,24個月治療組IPSS降低了(4.5±6.6)分,安慰劑組則降到了(2.3±6.8)分。治療組1個月時Qmax即出現(xiàn)改善,試驗(yàn)結(jié)束時Qmax增加了(2.2±5.2)ml/s,安慰劑組增加了(0.6±4.7)ml/s。出現(xiàn)AUR者,治療組為39例(1.8%),而安慰劑組為90例(4.2%),危險程度降低了57%。治療組有47例(20%)接受BPH相關(guān)的手術(shù),安慰劑組有89例(4.1%),治療組相對危險度降低了48%。在一項(xiàng)評價度他雄胺在中國BHP患者中的療效和安全性臨床試驗(yàn)中,共有253例患者隨機(jī)分為度他雄胺組(0.5mg/d)和安慰劑組,6個月后,自愿加入開放式臨床研究的合格受試者將接受度他雄胺的治療。

    研究結(jié)果顯示:在第3、6個月時,與安慰劑相比,度他雄胺能夠顯著降低患者的前列腺體積(TPV),在第6個月,度他雄胺組TPV平均下降17.14%,安慰劑組下降3.71%。在第3個月和第6個月,度他雄胺組中患者的Qmax和美國泌尿科協(xié)會癥狀評分的數(shù)值均得到改善。近年來,臨床上有應(yīng)用度他雄胺和非那雄胺進(jìn)行前列腺癌預(yù)防的研究顯示: 5α-還原酶抑制劑可以使TPV縮小,同時也縮小Gleason評分為3分患者的前列腺癌體積,使得再次穿刺更容易發(fā)現(xiàn)Gleason評分為4分以上的前列腺癌,另外,5α-還原酶抑制劑顯著提高了前列腺穿刺診斷前列腺癌和高級別前列腺癌的敏感度。在一項(xiàng)為期4年的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照性研究中,受試者(未患有前列腺癌)分別按照(0.5mg/d)服用度他雄胺和安慰劑。結(jié)果表明:度他雄胺組共有659名(19.9%)受試者出現(xiàn)前列腺癌變,安慰劑組共有858(25.1%)受試者出現(xiàn)前列腺癌變,而對于有前列腺癌家族史的受試者而言,度他雄胺降低前列腺癌變風(fēng)險性的作用更為明顯,降低了高達(dá)31.4%癌變的發(fā)生率,同時,還改善了BHP及其相關(guān)癥狀。

    4 結(jié)語

    近十年來,5α-還原酶抑制劑在治療BPH中有顯著作用。度他雄胺顯效迅速,可以使血清DHT濃度下降94.1%,而非那雄胺只有70.8%。但在EPICS研究中,二者在安全性和有效性上并無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。依立雄胺是由我國自主研發(fā)的一種5α-還原酶抑制劑,臨床研究顯示在治療4個月后,能夠達(dá)到和非那雄胺同等的臨床療效,且價格明顯低于非那雄胺。度他雄胺的半衰期較長可以維持較長時間的血藥濃度,對于依從性不好的患者來說有較好的臨床療效。另有研究顯示,5α-還原酶抑制劑和α-阻滯劑聯(lián)合治療BHP的療效優(yōu)于單一用藥。因此,聯(lián)合治療也應(yīng)成為5α-還原酶抑制劑的一個研究方向。

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