經(jīng)眼動脈灌注化療治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤臨床療效多因素分析

張靖，姜華，申剛，劉珍銀，蔣貽洲，李海波，羅芳，劉浪，肖湘生

·腫瘤介入Tumor intervention·

經(jīng)眼動脈灌注化療治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤臨床療效多因素分析

張靖，姜華，申剛，劉珍銀，蔣貽洲，李海波，羅芳，劉浪，肖湘生

目的評估選擇性經(jīng)眼動脈灌注化療（SOAI）治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）的臨床療效及安全性，探討影響療效的因素。方法回顧性分析2011年1月—2013年4月收治的RB患兒73例107只患眼行SOAI治療的臨床資料，并對術(shù)中灌注藥物的種類、國際眼內(nèi)RB腫瘤的分級、眼球供血的造影表現(xiàn)、術(shù)前的治療史等因素與療效的關(guān)系進(jìn)行單因素和多因素分析。結(jié)果343次眼動脈插管中，338次成功插至眼動脈，技術(shù)成功率為98.5%。患兒SOAI術(shù)后隨訪3～28個月，中位隨訪時間為13.6個月。術(shù)后84只眼瘤體完全消失，局部形成鈣化斑塊，總體保眼率為78.5%（84/107）；23只眼行眼球摘除術(shù)，包括腫瘤復(fù)發(fā)12例、廣泛玻璃體種植4例、視網(wǎng)膜下種植3例、玻璃體出血4例。術(shù)后不良反應(yīng)包括一過性的眼周不適及輕度骨髓抑制。經(jīng)單因素和多因素分析結(jié)果顯示，影響RB患兒保眼率的獨立預(yù)后因素分別是國際眼內(nèi)RB腫瘤的分級（P=0.04）、術(shù)中灌注藥物的種類（P＜0.01）和術(shù)前的治療史（P＜0.01）。結(jié)論SOAI是治療RB的安全有效的方法，國際眼內(nèi)RB腫瘤的分級、術(shù)中是否聯(lián)合給藥和術(shù)前治療史可作為評估SOAI治療RB的保眼率的重要指標(biāo)。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；選擇性經(jīng)眼動脈灌注化療術(shù)；多因素分析；美法侖；保眼率

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，RB）是兒童期最常見的眼內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤［1］，發(fā)病率為1/15 000～1/18 000。隨著現(xiàn)代醫(yī)療理念及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，RB的治療原則發(fā)生了改變，即在保住患兒生命的同時，進(jìn)一步保住患兒的眼球甚至視力，提高患兒的生存質(zhì)量成為RB研究者追求的目標(biāo)［2-3］。自2008年，Abramson等［4］首次報道采用經(jīng)導(dǎo)管選擇性眼動脈灌注化療術(shù)（selective ophthalmic arterial injection，SOAI）治療RB取得滿意療效以來，多家中心相繼報道了該技術(shù)治療RB的療效，但各家中心報道的保眼率卻大不相同［5-7］。本文回顧性分析廣州市婦女兒童醫(yī)療中心介入與血管瘤科2011年1月至2013年4月間收治的經(jīng)SOAI治療的73例（107只患眼）RB患兒的臨床資料，分析SOAI治療RB的療效及安全性，并分析影響SOAI保眼率的因素，意在為臨床指導(dǎo)治療及評估療效提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本回顧性研究獲得了醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)。治療前得到所有患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。

回顧性分析2011年1月至2013年4月間我科收治經(jīng)SOAI治療RB患兒。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：①單眼或雙眼，或雙眼患兒已經(jīng)摘除其中1只病眼的RB患兒。②SOAI治療前未行其他方法治療。③SOAI治療前行其他治療方法失敗或行其他治療方法有效但患兒家長自愿放棄而選擇行SOAI治療的RB患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷不明確；②診斷明確，但術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤已經(jīng)侵犯視神經(jīng)，出現(xiàn)顱內(nèi)或全身轉(zhuǎn)移；③患有其他嚴(yán)重的眼部疾?。ㄈ纾盒律苄郧喙庋?，虹膜新生血管）；④有嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病包括肝腎功能異常，血常規(guī)及凝血功能異常以及先天心臟病患者及聽力障礙者等。

本研究共納入73例RB患兒，其中男42例，女31例；年齡4個月至8歲，中位年齡16個月；雙眼發(fā)病38例，單眼發(fā)病35例，共107只患眼，其中4例雙側(cè)RB患兒于SOAI治療前已摘除1只眼睛。依照國際眼內(nèi)RB分期，B期11眼（10%），C期11眼（10%），D期56眼（52%），E期29眼（27%）。入院后行眼部B超及Retcam眼底攝影觀察瘤體的變化，必要時行眼眶CT或MR檢查明確是否存在視神經(jīng)侵犯。1.2方法

1.2.1 治療方法對73例患者（107只眼）行SOAI術(shù)。采用美國GE Advantx LCV DSA設(shè)備。患兒取仰臥、頭部正位，行全身麻醉后體位固定。常規(guī)消毒，行股動脈Seldinger穿刺插管，成功后置入4 F小兒血管鞘（日本Terumo公司）?；純喝砀嗡鼗?，體質(zhì)量＜10 kg者肝素劑量為75 u/kg，體質(zhì)量≥10 kg者劑量為100 u/kg。

用4 F超滑Cobra導(dǎo)管（日本Terumo公司）選擇性插入患兒患側(cè)頸內(nèi)動脈。增強(qiáng)器轉(zhuǎn)至90°，頭顱影像呈側(cè)位，人工手推對比劑碘克沙醇（320 mgI/ml）行頸內(nèi)動脈造影。眼動脈顯影后予以路標(biāo)，用ev3微導(dǎo)絲（美國Micro Therapeutics公司）引導(dǎo)1.7 F ev3 45°微導(dǎo)管（美國Micro Therapeutics公司），行眼動脈超選擇性插管。造影確認(rèn)微導(dǎo)管在眼動脈內(nèi)且脈絡(luò)膜顯影清晰后，行SOAI。術(shù)中如果經(jīng)頸內(nèi)動脈造影眼動脈顯影欠佳，則行同側(cè)腦膜中動脈造影。如顯示對比劑流向與之存在溝通的眼動脈分流，則進(jìn)行同側(cè)頸外動脈部分栓塞，減緩腦膜中動脈血流，然后再行頸內(nèi)動脈造影以顯示眼動脈再行灌注化療。術(shù)畢，撤管后拔出動脈鞘，壓迫穿刺點5～10 min至止血，用彈力膠布加壓包扎。

術(shù)中化療方案：SOAI治療中采用2種給藥方式，2011年1—12月期間的RB患兒采用美法侖（瑞士ProConcepta Zug AG公司）5 mg溶入生理鹽水30 ml單藥灌注；2012年12月—2013年4月期間的RB患兒則采用美法侖聯(lián)合卡鉑灌注化療，即美法侖5 mg溶入生理鹽水30 ml聯(lián)合卡鉑（齊魯制藥有限公司）20mg溶入5%葡萄糖溶液30 ml。30 min內(nèi)完成眼動脈灌注化療，滴注速度約為2 ml/min。每隔4周重復(fù)1次SOAI術(shù)，方法同前。每次SOAI治療前如經(jīng)眼底鏡及眼部B超檢查發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展：腫瘤繼續(xù)增大、玻璃體或視網(wǎng)膜下種植增多、新的腫瘤形成等，則及時終止SOAI治療，改行眼球摘除等其他治療。

1.2.2 療效評估患兒術(shù)后3周及其后每隔3個月均行詳細(xì)的全身檢查及眼部局部檢查。按照WHO化療不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。瘤體變化標(biāo)準(zhǔn)采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）評價方法［8］。腫瘤治愈/眼球保存成功標(biāo)準(zhǔn)：眼球保存者腫瘤徹底消失或成瘢痕組織或者徹底鈣化。觀察指標(biāo)包括：腫瘤控制率及局部、全身并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

選擇性別、年齡、單-雙側(cè)眼別，國際眼內(nèi)RB腫瘤的分期（簡稱：腫瘤分期）、灌注化療方案、SOAI治療前的治療史、眼球的供血情況共7項指標(biāo)。Cox模型先行單因素分析，再將單因素分析有意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素分析。以SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

所有患兒343次眼動脈插管中，338次成功插至眼動脈，技術(shù)成功率為98.5%?；純篠OAI術(shù)后隨訪3～28個月，中位隨訪時間為13.6個月。經(jīng)過SOAI術(shù)后，84只眼腫瘤有不同程度的縮小，直至最后鈣化或形成瘢痕（圖1），總有效率為78.5%，其中B期、C期、D期、E期各為11、11、44、18只眼，分別占同期治療眼的100%、100%、78.6%、62%，其余23只眼（21.5%）行眼球摘除術(shù)，其中腫瘤復(fù)發(fā)12例、廣泛玻璃體種植4例、視網(wǎng)膜下種植3例、玻璃體出血4例。

圖1 IIRC D期RB患兒治療過程的眼底圖像

2.2 影響SOAI治療RB保眼率的分析結(jié)果

2.2.1 單因素分析結(jié)果患兒的性別、單-雙側(cè)眼別、眼球的供血情況并不影響其SOAI治療RB的保眼率；腫瘤分期、灌注化療方案、SOAI治療前的治療史影響其治療的保眼率，見表1。

2.2.2 多因素分析結(jié)果影響RB患兒保眼率的獨立預(yù)后因素分別是腫瘤分期（P=0.04）、灌注化療方案（P＜0.01）和SOAI術(shù)前的治療史（P＜0.01），見表1。

2.3 并發(fā)癥

2.3.1 眼部并發(fā)癥107只患眼SOAI術(shù)后，輕微局部并發(fā)癥有：15只眼（14%）出現(xiàn)眼瞼腫脹，32只眼（30%）出現(xiàn)眼結(jié)膜充血，12只眼（11%）出現(xiàn)多淚，但均自行恢復(fù)。嚴(yán)重并發(fā)癥包括玻璃體出血（2只眼，2%），視網(wǎng)膜下出血（2只眼，2%），視網(wǎng)膜血管病變（3只眼，3%）以及眼動脈痙攣（5只眼，5%），其中玻璃體出血患兒行眼球摘除，其他患兒對癥治療得以緩解，見表1。

2.3.2 全身并發(fā)癥SOAI治療期間部分患兒出現(xiàn)厭食、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，但均能良好耐受。16例（22%）患兒術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，但均未超過38.5℃，予對癥處理后好轉(zhuǎn)。10例（14%）患兒術(shù)后出現(xiàn)一過性骨髓抑制（Ⅰ度），予對癥處理后好轉(zhuǎn)或自行恢復(fù)。至隨訪時無一例出現(xiàn)白血病等第二腫瘤的發(fā)生。無一例患兒出現(xiàn)聽力損害等嚴(yán)重化療不良反應(yīng)及導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥，見表2。

3 討論

RB治療已有200余年歷史，整個過程可分為3個階段，早期的治療以眼球摘除為主，后逐漸發(fā)展為以外放射治療為主，全身化療聯(lián)合一種或多種局部治療（激光電凝術(shù)、冷凍、熱療）是近20年來治療RB的新模式，比單獨應(yīng)用上述治療更能有效地控制腫瘤生長，降低眼球摘除率和患者因腫瘤轉(zhuǎn)移造成的病死率［9］，被認(rèn)為迎來了RB治療的新紀(jì)元，使RB保眼治療成為主流與目標(biāo)。經(jīng)SOAI是近年來發(fā)展的新技術(shù)，并發(fā)癥少，而且療效確切，尤其是對全身化療失敗的RB患兒，成為RB治療研究的熱點［10］。

表1 73例RB患兒的臨床因素與單因素和多因素分析結(jié)果

表2 107只RB患眼經(jīng)SOAI治療后眼球局部及全身并發(fā)癥

本研究中共行343次眼動脈插管，其中338次成功插至眼動脈，技術(shù)成功率為98.5%，與國內(nèi)外報道相似［7，11］。5次因眼動脈痙攣導(dǎo)致插管失敗，這5次眼動脈痙攣的患兒均在痙攣前接受了大于5次的全身化療和至少2次的SOAI術(shù)，分析原因可能為反復(fù)的化療灌注可能會增加眼動脈痙攣的風(fēng)險，需要進(jìn)一步的證實。但5例插管失敗后均于第2次成功插管，并未增加相應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生及影響治療效果。

對于RB患兒，全身化療結(jié)合局部治療取得了一定療效，總體有效率為50%～90%，但化療后復(fù)發(fā)率較高，達(dá)30%～50%［12］。SOAI術(shù)優(yōu)勢在于眼球局部濃度高，可以達(dá)到殺滅腫瘤的有效濃度，而全身濃度卻很低，大大降低了全身并發(fā)癥的發(fā)生，但其本質(zhì)是局部化療。目前對于經(jīng)眼動脈單一給藥（美法侖）還是聯(lián)合給藥（美法侖聯(lián)合卡鉑）以及給藥劑量，不同研究中心報道了不同的研究結(jié)果。Shields等［13］報道根據(jù)患兒的體表面積單一給藥，而Suzuki等［14］在進(jìn)行了大樣本病例回顧分析后發(fā)現(xiàn)，給藥劑量對治療療效的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究提示術(shù)中是否聯(lián)合給藥和術(shù)前治療史可作為評估SOAI治療RB的保眼率的重要指標(biāo)。雖然在SOAI治療時使用的為全身化療方案中未使用的化療藥美法侖，但對于全身化療失敗的RB患兒，可能存在多重耐藥性性，其仍然影響SOAI的治療效果。而序貫治療組的保眼率稍高于化療失敗組也從另一方面解釋了這一點。

無論是全身化療還是外部放射治療，眼內(nèi)早期（B期、C期）與晚期（D期、E期）的RB的患兒保眼率相差較大。不同研究報道［15］，對于早期RB患兒全身化療的保眼率為70%～100%，而對于晚期RB患兒的保眼率僅為40%～60%，明顯低于早期［16-17］。本組73例RB患兒經(jīng)SOAI治療后總體保眼率為78.5%，其中B期保眼率為100%，C期為100%，D期為78.6%，E期為62%，與Gobin等［12］報道相似。近年來發(fā)達(dá)國家通過開展常規(guī)眼科篩查，早期診斷治療，RB患兒5年生存率較高，而發(fā)展中國家RB患兒就診時間較晚，延誤早期治療時機(jī)，導(dǎo)致其病死率仍較高［18］。因此，在醫(yī)療技術(shù)方面提高晚期RB患兒保眼率的同時，早期篩查早期診斷，對于提高保眼率也很重要。

本組患者多因素分析發(fā)現(xiàn)，患兒的性別、單-雙側(cè)眼別、眼球的供血情況、灌注化療方案并不影響其SOAI治療RB的保眼率。眼球供血比較復(fù)雜，有多套供血系統(tǒng)，最常見的是眼動脈，有時同側(cè)腦膜中動脈參與供血。Hayreh［15］在對386具成人尸體解剖眼球供血時強(qiáng)調(diào)沒有2個眼球的供血情況是一樣的，甚至同一患者的2只眼睛的供血情況也不一樣?；诖?，不同的RB患兒灌注同樣量的化療藥物可能真正到達(dá)腫瘤的藥物不一樣，有可能會影響治療效果。Marr等［19］發(fā)現(xiàn)對RB患兒造影時，眼動脈的分支-淚腺動脈是否充盈會影響患兒的臨床效果。本組研究僅僅對于是否是眼動脈供血進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)腦膜中動脈是否參與供血并不影響SOAI對RB的保眼率，同時也驗證了腦膜中動脈參與供血時，采用同側(cè)頸外動脈部分栓塞后再行眼動脈行灌注化療的可行性。

綜上所述，本研究提示SOAI治療RB是一種安全有效的治療方法，SOAI術(shù)前的治療史、是否聯(lián)合給藥和腫瘤分期是影響其保眼率的重要因素，為臨床提供了重要參考。然而，回顧性分析及隨訪時間短是此項研究的局限性，因此需要進(jìn)行多中心、前瞻性、隨機(jī)的對照研究來進(jìn)一步驗證。

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Percutaneous transcatheter chemotherapy via ophthalmic artery for retinoblastoma：a multivariate analysis of clinical curative effect

ZHANG Jing，JIANG Hua，SHEN Gang，LIU Zhen-yin，JIANG Yi- zhou，LI Hai-bo，LUO Fang，LIU Lang，XIAO Xiang-sheng.Department of Radiology，Affiliated Shanghai Changzheng Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200003，China

XIAO Xiang-sheng，E-mail：cjr.xiaoxiangsheng@vip.163.com

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of selective ophthalmic arterial injection（SOAI）for the treatment of retinoblastoma（RB），and to discuss the factors that influence the clinical outcomes.MethodsThe clinical data of 73 sick children with RB（107 diseased eyes in total），who were admitted to authors'hospital to receive SOAI during the period from January 2011 to April 2013，were retrospectively analyzed.The kinds of the drugs used in SOAI，the international staging of RB，the angiographic manifestations of the blood supply of the eyeballs，the previous treatments before SOAI，etc. were recorded，and the their correlations with clinical curative effect were analyzed using univariate and multivariate analysis method.ResultsA total of 343 times of selective ophthalmic arterial catheterization were carried out，and the catheter was successfully inserted to the ophthalmic artery in 338 procedures with a technical success rate of 98.5%.After SOAI all sick children were followed up for 3-28 months，the median following-up time being 13.6 months.After SOAI，the tumor was completely disappeared in 84 eyes and localized calcification plaque was formed，and the overall ocular preservation rate was 78.5%（84/107）. Eyeball enucleation had to be carried out for 23 eyes due to tumor relapse（n=12），diffuse implantation in vitreous（n=4），subretinal implantation（n=3）and vitreous hemorrhage（n=4）.Postoperative adverse reactionsincluded transient eye discomfort and mild bone marrow suppression.Univariate and multivariate analysis showed that the independent prognostic factors affecting ocular preservation rate in sick children with RB were the international staging of RB（P=0.04），the kind of the drug used in SOAI（P＜0.01）and the previous treatment before SOAI（P＜0.01）.ConclusionFor the treatment of RB，SOAI is safe and effective.The international staging of RB，the kind of the drug used in SOAI and the previous treatment before SOAI are the important indexes for the prediction of ocular preservation rate.（J Intervent Radiol，2015，24：1062-1066）

retinoblastoma；selective ophthalmic arterial perfusion chemotherapy；multivariate analysis；melphalan；ocular preservation rate

R778

A

1008-794X（2015）-12-1062-05

2015-07-30）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.12.009

200003上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院放射科（張靖、肖湘生）；廣州市婦女兒童醫(yī)療中心介入與血管瘤科（張靖、姜華、申剛、劉珍銀、蔣貽洲、李海波、羅芳、劉浪）；

肖湘生E-mail：cjr.xiaoxiangsheng@vip.163.com