小劑量糖皮質(zhì)激素對兒童支原體肺炎療效及T細(xì)胞亞群的影響

嚴(yán)慧，金玉蘭，張雙，吳小磊

（1.河北省唐山市婦幼保健院，河北唐山063000；2.河北聯(lián)合大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，河北唐山063000）

小劑量糖皮質(zhì)激素對兒童支原體肺炎療效及T細(xì)胞亞群的影響

嚴(yán)慧1，金玉蘭2，張雙1，吳小磊1

（1.河北省唐山市婦幼保健院，河北唐山063000；2.河北聯(lián)合大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，河北唐山063000）

目的觀察小劑量糖皮質(zhì)激素輔助治療支原體肺炎（MPP）的臨床療效及對細(xì)胞免疫水平的影響，并探討其作用機(jī)制。方法選取醫(yī)院收治的MPP患兒133例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組68例和對照組65例。對照組患者給予阿奇霉素靜脈滴注抗炎治療，輔以吸氧、祛痰、退熱等對癥治療；研究組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用甲潑尼龍，每次l～2mg/kg，連續(xù)7 d。結(jié)果治療7 d后，研究組腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平均顯著低于對照組（P＜0.05）；研究組CD4+及CD4+/ CD8+顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組，組間T細(xì)胞亞群治療后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。研究組平均體溫、肺部影像學(xué)恢復(fù)時間與咳嗽、肺部羅音消失時間及住院時間均明顯少于對照組（P＜0.05）。結(jié)論在MPP常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用小劑量糖皮質(zhì)激素，能進(jìn)一步降低炎性反應(yīng)水平，減輕免疫功能紊亂引發(fā)的自身免疫反應(yīng)，改善患兒臨床癥狀。

支原體肺炎；阿奇霉素；糖皮質(zhì)激素；炎性介質(zhì)；T細(xì)胞亞群

支原體肺炎（MPP）是由肺炎支原體（MP）感染引起的肺部急性炎癥病變，占小兒肺炎的10%～30%［1］。MPP發(fā)病機(jī)制中除MP對肺組織的直接侵襲外，免疫性炎性反應(yīng)在疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，免疫損害可引起心、肺、肝、腦、腎等多種肺外靶器官病變［2］。目前，臨床對MPP的治療主要采用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，輔以吸氧、祛痰、維持酸堿平衡等綜合治療。糖皮質(zhì)激素具有抑炎和免疫調(diào)節(jié)作用。筆者在MPP治療中聯(lián)合使用小劑量甲潑尼龍，并對療效進(jìn)行了隨機(jī)對照觀察，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取醫(yī)院兒科2012年7月至2014年12月收治的MPP患兒133例，診斷依據(jù)第7版《諸福棠實用兒科學(xué)》中MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡2～14歲；胸部影像學(xué)檢查示符合肺炎改變；血清學(xué)抗體檢查MP-IgM≥80。排除標(biāo)準(zhǔn)：心肝腎功能異常；肺炎支原體腦炎、癲癇；入院前1周內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素或免疫調(diào)節(jié)劑；對大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏及未完成療程出院。其中男73例，女60例；年齡3～13歲，平均（7.4±2.1）歲；入院時均有發(fā)熱、刺激性干咳、肺部干濕羅音等臨床表現(xiàn)，胸部影像學(xué)檢查示肺紋理增多或斑片狀陰影；病程5～13 d，平均（8.2±2.5）d；21例伴呼吸衰竭，12例伴肺不張，9例伴胸腔積液。按隨機(jī)數(shù)字表法將133例患兒分為研究組68例和對照組65例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.2治療方法

患兒入院后給予面罩吸氧、氨溴索霧化祛痰、止咳平喘、退熱、營養(yǎng)心肌等綜合處理，對肺不張、肺間質(zhì)纖維化患兒加用免疫球蛋白。對照組患兒抗炎采用鹽酸阿奇霉素注射液（江蘇神龍藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060082，規(guī)格為每支0.25 g）5mg/kg溶入250mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，滴注時間1 h以上，每日2次，連用4 d后停藥3 d，第2周復(fù)用鹽酸阿奇霉素注射液，療程為14 d。研究組患兒在上述基礎(chǔ)上加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（天津天安藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123319，規(guī)格為每瓶500mg），每次l～2mg/kg靜脈滴注，肺部感染嚴(yán)重者每日2次，連用7 d。

1.3觀察指標(biāo)

治療前與治療7 d后采空腹靜脈血，采用B&D公司流式細(xì)胞儀及配套雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒測定腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6水平，采用BNII全自動蛋白分析儀測定超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP，免疫散射比濁法，試劑盒購自上海德靈診斷產(chǎn)品有限公司）；采用流式細(xì)胞學(xué)技術(shù)測定外周血CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)（間接免疫熒光法），CD系列單克隆抗體購自美國B&D公司。記錄患兒體溫恢復(fù)、咳嗽消失、肺部羅音消失、肺部影像學(xué)恢復(fù)及住院平均時間。

表1　兩組患兒一般資料比較［例（%）］

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

2　結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。

3　討論

MPP主要病理改變?yōu)殚g質(zhì)性肺炎和急性支氣管炎，除有發(fā)熱、咳嗽、缺氧、氣道高反應(yīng)性等表現(xiàn)外，廣泛的免疫炎性反應(yīng)尚可引起心肌炎、腦膜炎、腎炎等肺外多器官病變，治療不當(dāng)常致預(yù)后不良［4］。

目前，大環(huán)內(nèi)酯類藥物是臨床治療支原體感染的首選藥物。阿奇霉素是第2代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可與敏感菌50s核糖體亞基特異性結(jié)合，抑制細(xì)菌肽鏈的延伸，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成而起殺滅病原微生物的作用［5］。伴隨近年耐藥菌株的產(chǎn)生，對于部分患者尤其是重癥MPP患兒，單純使用阿奇霉素甚至聯(lián)合第2代、3代頭孢類藥物療效依然欠佳，形成了難治性MPP［6］。MPP患兒急性期伴氣道炎性反應(yīng)和高反應(yīng)性，激素具有抗炎、免疫抑制、減輕氣道平滑肌痙攣等作用，理論上采用激素輔助治療MPP可通過阻斷炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)［7］。阿奇霉素基礎(chǔ)上加用地塞米松可明顯提高M(jìn)PP大鼠肺組織高病理學(xué)評分，減輕肺組織炎性反應(yīng)［8］。本研究結(jié)果顯示，研究組平均體溫、肺部影像學(xué)恢復(fù)時間與咳嗽、肺部羅音消失時間及住院時間均明顯少于對照組，說明小劑量激素的使用改善了患兒癥狀，提高了療效。

表2　兩組患兒血清炎性因子與T細(xì)胞亞群構(gòu)成比較（±s）

表2　兩組患兒血清炎性因子與T細(xì)胞亞群構(gòu)成比較（±s）

指標(biāo)TNF-α（pg/mL）u值P＜0.01＜0.01治療前123.3±29.5 115.1±26.1 1.700 0.092 65.7±13.1 61.3±15.6 1.758 0.081 19.3±5.2 18.1±6.1 1.218 0.225 30.5±2.5 30.1±2.3 0.961 0.338 26.0±2.8 25.8±2.4 0.443 0.658 1.17±0.31 1.16±0.23 0.212 0.832 19.265 10.535治療7 d后52.8±15.7 64.4±18.5 3.890＜0.01 30.2±7.7 37.5±9.4 4.887＜0.01 5.1±1.3 7.4±2.2 7.298＜0.01 34.1±2.7 31.2±2.2 6.803＜0.01 23.2±2.2 25.1±2.0 5.215＜0.01 1.45±0.34 1.25±0.27 3.765＜0.01 IL-6（pg/mL）＜0.01＜0.01 17.397 12.777 hs-CRP（mg/L）21.846 13.303＜0.01＜0.01 CD4+（%）8.067 2.786＜0.01＜0.01 CD8+（%）6.484 1.806＜0.01＞0.05 CD4+/CD8+組別研究組對照組u值P值研究組對照組u值P值研究組對照組u值P值研究組對照組u值P值研究組對照組u值P值研究組對照組u值P值5.018 2.046＜0.01＜0.05

表3　兩組患兒臨床癥狀消失時間與平均住院日比較（±s，d）

表3　兩組患兒臨床癥狀消失時間與平均住院日比較（±s，d）

組別研究組對照組u值P體溫恢復(fù)3.1±0.8 4.2±1.1 6.571＜0.01咳嗽消失4.8±1.3 6.5±1.9 5.996＜0.01肺部羅音消失6.1±1.6 8.2±2.1 6.466＜0.01肺部影像學(xué)恢復(fù)8.3±2.0 10.4±2.4 5.469＜0.01住院日11.4±2.7 14.0±3.1 5.148＜0.01

在MPP發(fā)病過程中，TNF-α，IL-6，hs-CRP等多種炎性因子參與氣道與肺間質(zhì)炎性反應(yīng)。TNF-α是炎性反應(yīng)的最初啟動者，也是參與急性肺損傷關(guān)鍵炎性因子，能激活中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，誘發(fā)IL-1，IL-6，IL-8及血小板激活因子、前列腺素、白三烯等次級炎癥介質(zhì)合成［9］。IL-6是急性反應(yīng)期重要的炎癥介質(zhì)，能刺激hs-CRP的合成，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的分化與成熟，活化補(bǔ)體，促進(jìn)炎性反應(yīng)［10］。hs-CRP是非特異性的應(yīng)急性蛋白，在機(jī)體受到感染或損傷時急劇上升，可激活補(bǔ)體和加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用［11］。在聯(lián)合使用甲潑尼龍治療7 d后，研究組TNF-α，IL-6，hs-CRP水平均顯著低于對照組，說明小劑量糖皮質(zhì)激素的使用降低了炎性因子生成，減輕了肺部炎性反應(yīng)。

本研究結(jié)果表明，MPP患兒存在免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，表現(xiàn)為輔助性T細(xì)胞（Thl細(xì)胞）介導(dǎo)的細(xì)胞免疫受抑制，Th2細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)占相對優(yōu)勢［12］，Th1/Th2失衡有利于體內(nèi)病原微生物的存活與復(fù)制［13］。CD4+/CD8+能反映機(jī)體的細(xì)胞免疫狀態(tài)，二者比值降低提示細(xì)胞免疫功能抑制［14］。MPP患兒T細(xì)胞亞群變化主要為CD4+，CD4+/CD8+比值下降，CD8+上升。王娟等［15］報道，MPP患兒存在體液及細(xì)胞免疫紊亂，0.2～0.3mg/（kg·d）地塞米松早期干預(yù)糾正細(xì)胞免疫中Th1/Th2失衡，能加快病情改善。本研究中，研究組治療7 d后CD4+，CD4+/CD8+值均高于對照組，而CD8+值明顯低于對照組，說明細(xì)胞免疫功能紊亂情況明顯改善，細(xì)胞免疫水平明顯增強(qiáng)。據(jù)此可推斷，小劑量糖皮質(zhì)激素可通過上調(diào)細(xì)胞免疫水平，糾正Th1/Th2失衡，抑制過強(qiáng)的自身免疫反應(yīng)，從而減少炎性因子產(chǎn)生，減輕對肺組織及其他器官的損害。

綜上所述，在常規(guī)治療MPP基礎(chǔ)上聯(lián)合使用小劑量糖皮質(zhì)激素，能進(jìn)一步降低炎性反應(yīng)水平，糾正細(xì)胞免疫紊亂，減輕自身免疫反應(yīng)，改善患兒臨床癥狀，安全可靠。

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R969.4；R977.1+5

A

1006-4931（2015）18-0025-02

嚴(yán)慧（1976-），女，河南人，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向為兒內(nèi)科，（電子信箱）yanhui76839@sohu.com；金玉蘭（1973-），女，吉林人，博士研究生，副教授，研究方向為職業(yè)衛(wèi)生與安全，本文通訊作者，（電子信箱）yanhui76839@sohu.com。

2015-03-18）