阿立哌唑血藥濃度與多項生化指標(biāo)水平的相關(guān)性研究

孫超，張金彪

（1.安徽省安慶市第六人民醫(yī)院，安徽安慶246003；2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北滄州061001）

阿立哌唑血藥濃度與多項生化指標(biāo)水平的相關(guān)性研究

孫超1，張金彪2

（1.安徽省安慶市第六人民醫(yī)院，安徽安慶246003；2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北滄州061001）

目的探討阿立哌唑血藥濃度與多項生化指標(biāo)水平的相關(guān)性。方法選取精神分裂癥患者80例，給予口服阿立哌唑口腔崩解片（第1周，5mg/d，每日1次；第2周，10mg/d，每日1次；后逐漸增加劑量，最大不超過30mg/d），3周為1個療程，均治療2個療程。結(jié)果與治療前比較，治療后患者總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白（LDL）明顯增高（P＜0.01），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和肌酐（Cr）明顯降低（P＜0.01）；治療2，4，6周后陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分均顯著降低（P＜0.01），各階段陽性及陰性癥狀評分均顯著降低（P＜0.05），且陰性癥狀評分降低幅度更明顯（P＜0.01）；治療后，血藥濃度與TG呈負(fù)相關(guān)（r=-0.755，P=0.012＜0.05），與TG、高密度脂蛋白（HDL）、LDL、空腹血糖（FPG）、ALT及Cr水平變化無相關(guān)性，不良反應(yīng)少。結(jié)論阿立哌唑能有效改善精神分裂癥患者陽性及陰性癥狀，其血藥濃度與TG呈負(fù)相關(guān)，但與其他代謝指標(biāo)水平變化無相關(guān)性。

精神分裂癥；阿立哌唑；血藥濃度；代謝指標(biāo)；相關(guān)性

阿立哌唑?qū)儆卩愌苌铮鞘讉€第3代非典型抗精神病新藥，也是唯一獲得美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑［1］。阿立哌唑不但能激活多巴胺2型（D2）受體，穩(wěn)定體內(nèi)多巴胺水平，而且是5-羥色胺1A（5-HT1A）受體激動劑和5-羥色胺2A（5-HT2A）受體拮抗劑［2］。獨特的作用機(jī)制使阿立哌唑極少產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)，不引起催乳素升高及體重增加等，已成為精神科疾病的常用藥物［3］。目前，關(guān)于阿立哌唑治療精神分裂癥時血藥濃度與臨床療效的關(guān)系研究已有開展，但對于其與體內(nèi)多項生化指標(biāo)水平之間的相關(guān)性研究較少。為此，筆者探討了阿立哌唑血藥濃度和生化代謝指標(biāo)變化之間的相關(guān)性，旨在為臨床用藥安全提供參考，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年12月至2014年12月醫(yī)院精神科就診的患者80例，納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第三版）》（CCMD-3）和《美國精神病診斷與統(tǒng)計手冊》第5版（DSM-Ⅴ）中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60歲；陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分不低于60分，且陽性癥狀量表有3個或3個以上條目超過4分；既往無明顯肝腎功能異常及相關(guān)藥物禁忌證；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18歲或大于60歲；入組前6周內(nèi)服用過長效抗精神病藥物；嚴(yán)重軀體疾病、嚴(yán)重語言或聽力障礙、精神發(fā)育遲緩；嚴(yán)重肝腎功能不全，或合并其他心、腦等嚴(yán)重疾??；反復(fù)發(fā)作的胰腺炎或既往胰腺手術(shù)史；入組前1個月內(nèi)規(guī)律服用氯氮平；入組前2周內(nèi)服用CYP2D6或CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑。80例患者中，男43例，女37例；年齡25～47歲，平均（32.50±2.01）歲；病程5～16個月，平均（8.10±2.73）個月；治療前PANSS評分平均（90.79±1.75）分。

1.2治療方法

患者首先進(jìn)行3～7 d藥物清洗，之后采用非固定劑量給藥。選用阿立哌唑口腔崩解片（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060521，規(guī)格為每片5mg）口服用藥，第1周起始劑量為每日5mg，每日1次，每日早9：00服用；第2周劑量增加為每日10mg，每日1次；后根據(jù)患者個體療效和耐受情況增加劑量（每5～7 d，增加每日5mg），最大劑量不超過30mg，每日給藥2次（9：00和11：00）。以3周為1個療程，治療2個療程。治療期間，過度興奮者肌肉注射氯硝西泮，每次2mg；睡眠障礙者小劑量使用苯二氮類藥物對癥治療。

1.3觀察指標(biāo)

記錄患者治療前后總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹血糖（FPG）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和肌酐（Cr）變化情況；記錄各時間段用藥劑量情況；記錄治療前后血常規(guī)、肝腎功能及不良反應(yīng)變化；記錄患者治療前和治療后1，2，4，6周PANSS評分，并空腹采血檢測血藥濃度。血藥濃度檢測方法：將0.2mL含藥血漿吸入2mL錐形管中，加入500 g/L替米沙坦甲醇溶液0.5mL，快速振蕩5 s；加入50μL 0.1mol/L的氫氧化鈉，快速振蕩5 s；加入1mL乙酸乙酯-二氯甲烷，密封后旋轉(zhuǎn)振蕩30 s，16 000 r/min離心5min；取有機(jī)層0.95mL轉(zhuǎn)入1.5mL錐形管內(nèi)，37℃真空干燥處理。加樣檢測前加入0.2mL甲醇溶液，快速振蕩10 s，使殘渣溶解，后吸取1 mL樣品上樣檢測。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗；等級資料采用Mann-Whitney秩和檢驗；計量資料采用±s表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

結(jié)果見表1至表4?？梢?，治療6周后血藥濃度與TG含量呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），r=-0.755；與其他指標(biāo)無相關(guān)性（P＞0.05）。患者用藥后有4例出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，表現(xiàn)為手指震顫、腕強(qiáng)直、搖肩等，減小阿立哌唑劑量后癥狀消失；7例出現(xiàn)惡心、嘔吐反應(yīng)，對癥治療后癥狀消失，均未影響后續(xù)治療。

表1　治療各階段患者代謝指標(biāo)變化（±s，n=80）

表1　治療各階段患者代謝指標(biāo)變化（±s，n=80）

t值P值代謝指標(biāo)TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）FPG（mmol/L）ALT（U/L）Cr（μmol/L）治療前4.20±0.07 1.47±0.70 1.51±0.05 2.45±0.07 5.17±0.05 36.79±0.74 73.73±0.86治療6周4.27±0.07 1.68±0.05 1.54±0.04 2.56±0.04 5.22±0.08 34.00±0.59 68.75±2.04 2.125 -7.698 -1.527 -4.302 -1.792 9.269 7.113 0.048 0.000 0.144 0.000 0.090 0.000 0.000

表2　治療前后患者PANSS總分及各因子評分比較（±s，分，n=80）

表2　治療前后患者PANSS總分及各因子評分比較（±s，分，n=80）

注：與治療前比較，▲P＜0.01；與同時點陽性癥狀評分比較，★P＜0.01。

指標(biāo)總分陽性癥狀陰性癥狀治療6周66.61±3.07▲17.42±0.96 15.48±0.82★治療前91.57±1.70 27.61±1.29 24.52±0.93★治療1周90.79±1.75 26.38±0.44 21.67±0.86★治療2周85.28±1.69▲23.44±0.76 19.48±1.76★治療4周75.22±1.53▲20.21±1.17 17.67±0.83★

表3　治療各階段患者阿立哌唑血藥濃度與藥物劑量（±s，n=80）

表3　治療各階段患者阿立哌唑血藥濃度與藥物劑量（±s，n=80）

用藥時間用藥1周用藥2周用藥4周用藥6周血藥濃度（μg/L）92.20±4.29 185.50±5.15 327.10±7.77 424.90±11.95藥物劑量（mg）5.35±0.79 10.17±0.86 14.93±0.65 20.83±1.74

表4　治療6周后阿立哌唑血藥濃度與各生化指標(biāo)的相關(guān)性分析

3　討論

精神分裂癥是原因未明的精神障礙性疾病，多見于青壯年，臨床以知覺、思維、情感及行為等方面障礙，精神意識與現(xiàn)實脫離等為特征［4］，病程遷延不愈，且易反復(fù)，給患者及其家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。全球有0.38%～0.84%的人罹患精神分裂癥［5］。精神分裂癥的癥狀包括陽性癥狀、陰性癥狀及認(rèn)知癥狀3類［6］。非典型抗精神病藥對陽性癥狀和陰性癥狀均有治療作用，且有較少的錐體外系不良反應(yīng)和催乳素水平升高等［7］。

阿立哌唑?qū)俜堑湫涂咕癫∷幬铮苡行Ь徑饩穹至寻Y患者的陽性癥狀和陰性癥狀，被稱作第1個“多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑”［8］。但因大部分抗精神病藥物主要通過肝臟進(jìn)行代謝，長期服用易造成藥物性肝損害，同時對體內(nèi)糖脂代謝有不同程度的影響，存在潛在代謝異常風(fēng)險［9］，給臨床應(yīng)用帶來困擾。阿立哌唑在造成肝腎損害及影響代謝方面的不良反應(yīng)較少，已成為應(yīng)用較多的藥物［10］。

本研究結(jié)果顯示，阿立哌唑治療后，患者血清中TC，TG，LDL，HDL及FPG水平均不同程度增高，提示接受抗精神病藥物治療患者的代謝相關(guān)指標(biāo)會出現(xiàn)不同程度的變化，但均在正常值范圍內(nèi)；患者血清ALT和Cr水平降低，提示阿立哌唑?qū)颊吒文I功能無較大影響，用藥安全；PANSS總分顯著降低，且在治療2，4，6周后降低明顯，且其陽性癥狀和陰性癥狀評分均降低，陰性癥狀降低幅度更大，提示阿立哌唑不僅能有效控制癥狀，且對陽性癥狀和陰性癥狀療效顯著；阿立哌唑血藥濃度僅與用藥后TG水平呈負(fù)相關(guān)，與其他生化代謝指標(biāo)均無相關(guān)性，說明精神分裂癥患者用藥后雖血清代謝相關(guān)指標(biāo)升高，但與阿立哌唑用藥無相關(guān)性，阿立哌唑不會引起患者代謝水平紊亂。

綜上所述，阿立哌唑能有效改善精神分裂癥患者陽性及陰性癥狀，其血藥濃度與TC，HDL，LDL，F(xiàn)PG，ALT及Cr水平變化無相關(guān)性，值得臨床參考。

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Correlation Analysis between Plasma Concentration of Aripiprazole and M ultiple Biochem ical Indexes

Sun Chao1，Zhang Jinbiao2
（1.The Sixth People′s Hospital of Anqing，Anqing，Anhui，China 246003；2.Cangzhou Combinational Hospital of Chinese and Western Medicine，Cangzhou，Hebei，China 061001）

Objective To explore the correlation between plasma concentration of aripiprazole and multiple biochemical indexes.M ethods 80 patients who were diagnosed as schizophrenia were treated with aripiprazole（with the dose of 5 mg per day in the first week，qd 10 mg per day in the second week，qd；added the dose gradually next week，but less than 30 mg per day）.Three weeks was one course of treatment，and the drug was used for two courses.Results Compared with before treatment，the total cholesterol，triglyceride and low density lipoprotein were increased（P＜0.01）；alanine amino transferase and creatinine were decreased（P＜0.01）；the PANSS score in 2，4，6 weeks after the treatment were decreased（P＜0.01）；the positive and negative symptoms score were decreased and the negative symptoms score was decreased than the positive symptoms score；there were negative correlation between plasma concentration of aripiprazole and the triglyceride（r=-0.755，P=0.012＜0.05），and there were no correlation between the total cholesterol，high and low density lipoprotein，fasting plasma glucose，alanine amino transferase and creatinine.Both groups had no significant adverse reactions.Conclusion The aripiprazole has obvious effects to the positive and negative symptoms for the schizophrenia patients，and the plasma concentration of aripiprazole is correlated with the triglyceride，and has no correlation with other biochemical indexes.

schizophrenia；aripiprazole；plasma concentration；metabolic indexes；correlation

R969.1；R971+.41

A

1006-4931（2015）18-0023-02

孫超（1976-），男，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向為精神科臨床，（電子信箱）Sunchao190@126.com；張金彪，男，主管檢驗師，研究方向為臨床檢驗和血液檢驗，本文通訊作者，（電子信箱）838414630@qq.com。

2015-03-23）