阿霉素心臟損害作用機制及診療進展

孟莉莉

【摘要】蒽環(huán)類抗生素（anthracycline，ANTH）是目前應用最為廣泛有效的抗腫瘤藥物，阿霉素（Adriamycin，ADR）是其經典代表。但是其顯著的劑量累積性心臟毒性尤其是遲發(fā)性藥物性心肌病，最終可導致心力衰竭，預后很差，不經治療，2年死亡率高達50%1。本文將對阿霉素心臟毒性發(fā)病機制進行整理，探討其引起心肌毒性的可能機制，提出可能途徑，為臨床阿霉素抗腫瘤治療保駕護航

【關鍵詞】阿霉素 氧化應激 腎素-血管緊張素系統(tǒng) NADPH氧化酶 心臟毒性

【Abstract】 anthracycline （ ANTH） is the most widely used and effective anti-tumor drugs， Adriamycin （ADR） is the classical representative. But the significant cumulative dose cardiotoxicity， ultimately lead to heart failure.he prognosis is very poor， if untreated， 50% patients would die in 2years1. This article collects datas of the pathogenesis of adriamycin-induced cardiotoxicity to explore its possible mechanisms 。So we can put forward the possible ways to escort for Adriamycin antitumor therapy.

【key words 】Adriamycin oxidative stress RAS NOX cardiotoxicity

【中圖分類號】R9145.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）03-0665-01

【引言】自二十世紀60年代起，阿霉素應用于臨床抗腫瘤治療。歷經40余年，阿霉素與其他化療藥物及分子靶向藥物聯(lián)合應用，通常是臨床抗腫瘤治療的一線標準方案。但其毒副作用尤其是心臟毒性，嚴重限制了其臨床應用。指南推薦右丙亞胺（Dexrazoxane，DZR）作為預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性（AIC）唯一有效藥物。但由于價格昂貴，且可加重骨髓抑制。甚至Seif2等研究發(fā)現(xiàn)右丙亞胺有導致第二種腫瘤的發(fā)生風險。因此，急需尋找另一個替代藥物來改善腫瘤患者預后。目前對AIC機制爭議較多，大多數(shù)研究支持氧化應激機制。于勤等3發(fā)現(xiàn)在AIC大鼠模型血管緊張素Ⅱ受體1（AT1）和醛固酮合成酶CYP11B2基因表達上調，提示腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活，靜脈注射骨髓間充質干細胞（MSCs）可以通過下調RAS系統(tǒng)的表達而抑制膠原重塑，改善心功能。但是具體機制尚不清楚。筆者將從以下幾個方面對AIC可能機制進行綜述。.

1. 阿霉素心臟毒性（AIC）

阿霉素，又名多柔比星，是蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的代表藥物。蒽環(huán)類藥物是迄今為止應用最廣泛、最有效的抗腫瘤藥物之一，在兒童抗腫瘤治療中作用尤其突出。20世紀70年代腫瘤患兒5年的生存率小于60%，至2010年該數(shù)值已達83%4。蒽環(huán)類藥物可以與其他化療藥物及分子靶向藥物聯(lián)合應用，以蒽環(huán)類藥物為基礎的聯(lián)合治療通常是一線治療的標準方案。阿霉素具有較其他蒽環(huán)類藥物更廣的抗腫瘤譜，其中包括大量的實體瘤及血液系統(tǒng)惡性腫瘤。盡管已經過去40多年，阿霉素依然頻繁的應用于臨床實踐中，尤其是乳腺癌、肉瘤、兒童實體瘤、白血病、霍奇森病、霍奇森淋巴瘤。阿霉素抗腫瘤療效顯著、應用廣泛，但其引起的心臟毒性呈進展性及不可逆轉性，導致腫瘤患者最終死于心力衰竭5。AIC根據(jù)出現(xiàn)時間的不同，可以分為急性、慢性和遲發(fā)性。慢性和遲發(fā)性心肌毒性跟ADR的累積劑量成正相關。AIC發(fā)生率高，超半數(shù)的接受ADR治療的患者在數(shù)年之后可出現(xiàn)左心室組織和功能的亞臨床心臟超聲變化。研究顯示，低劑量應用ADR的患者長期隨訪時亦有發(fā)現(xiàn)心功能異常，提示ADR應用沒有絕對的"安全劑量"，初次應用ADR亦可能出現(xiàn)心臟毒性6。因此，早期發(fā)現(xiàn)及預防阿AIC尤為重要。AIC的產生機制尚不明確，其中自由基介導的氧化應激機制是最早發(fā)現(xiàn)且研究地最為徹底。

2. AIC與活性氧（reactive oxygen species ，ROS）

活性氧（ROS）是機體有氧代謝的必然產物， 生理情況下，機體可及時清除過量的ROS，維持一個平衡狀態(tài)。該平衡狀態(tài)對心血管系統(tǒng)的細胞生長、心功能、血管緊張度等起著重要的生理調節(jié)作用。一旦平衡被打破， 體內ROS產生過?；蚩寡趸到y(tǒng)出現(xiàn)故障， 就會引起病理性變化，參與心肌肥大、細胞凋亡、心室重構、高血壓及動脈粥樣硬化等多種病理生理過程。

前期研究7提示阿霉素導致的心臟毒性與活性氧簇的形成息息相關。具體的機制尚有爭議，但多數(shù)研究傾向于ANTH介導自由基形成導致心肌細胞損傷的學說。ANTH中的蒽醌基團在多種還原酶及NADH脫氫酶等酶系統(tǒng)的作用下，還原為半醌自由基，再經過一系列電子傳遞過程生成超氧陰離子（O2-）和羥自由基（OH一）。這些自由基可以引起線粒體、微粒體脂質過氧化，對多種細胞產生強烈的損傷作用。

除了ROS之外，活性氮跟ANTH導致的心臟毒性亦有關聯(lián)，這意味著ANTH與NO的產生有密切聯(lián)系。無論從mRNA水平還是蛋白質水平證明，體內重復應用ANTH可通過增加誘導型NO合酶（iNOS，NOS2）的表達來減少NO的產生。為人們所知的是，NO相伴ROS產生過剩的活性氮簇，它們會攻擊和摧毀重要的細胞生物分子。大量涉及到急性阿霉素的應用實驗證明，在應用ADR治療的動物心臟中檢測到硝基酪氨酸的水平顯著升高。硝基酪氨酸是氮化應激的生物學標志。上述關于氧化/氮化應激跟ANT心臟毒性相關性的數(shù)據(jù)給予抗氧化劑心臟保護的一個理論支撐。

3.煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH氧化酶，NOX）與ROS

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotin amide-adenined nucleotide phosphate oxidase NADPH氧化酶，NOX）8是產生活性氧物質（reactive oxygen species ROS）的主要來源。NADPH氧化酶分布廣泛，是在腎小球系膜細胞（MC）、血管內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞等非吞噬細胞中產生ROS的快速反應酶。NOX幾乎分布于所有的器官、組織和細胞。NOX家族蛋白的主要生物學功能是產生ROS，吞噬細胞中NADPH氧化酶生成的ROS主要起細胞防御功能，與此不同的是非吞噬細胞中NADPH氧化酶產生的ROS 作為第二信使參與細胞分化、增殖、凋亡及細胞間信號通路的調節(jié)，參與機體內信號轉導途徑。從而維持細胞的正常生理活動。但在機體異常的情況下，NOX家族蛋白異常表達，ROS水平急劇增加時，則能誘導機體內多種疾病的發(fā)生。

4.RAS與NOX

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是人體內重要的體液調節(jié)系統(tǒng)，由一系列的多肽和蛋白酶組成，包括血管緊張素原（ angiotensinogen ，AGT）、腎素（renin，REN）、 血管緊張素轉化酶 （angioten sin-convertingenzyme ，ACE） 、血管緊張素Ⅰ（angiotensin I，AngI）、 血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ ，Ang Ⅱ）及其受體等。在生理情況下，RAS對心血管系統(tǒng)的正常發(fā)育、心血管功能穩(wěn)態(tài)、電解質和體液平衡為維持以及血壓的調節(jié)均具有重要的作用。近年來隨著分子生物學技術的發(fā)展，在心肌、血管平滑肌、骨骼肌、腦、腎等多種器官組織中均有腎素和血管緊張素原的基因表達。這些相對獨立的局部RAS通過旁分泌和自分泌的形式直接調節(jié)心血管活動。

AngⅡ是激活NOX的最主要刺激因子，可通過激活NOX促進ROS的產生，使體內氧化應激增加。這一現(xiàn)象最早由Rajagopalan9等（1996）報道。隨后亦有研究10-12證實AngⅡ可通過上調NOX基因表達來促進ROS的產生，從而導致心血管系統(tǒng)氧化應激損傷。

5.總結和展望

既往研究3發(fā)現(xiàn)，AIC大鼠模型中RAS激活，而RAS持續(xù)激活，AngⅡ作為最初的效應分子，刺激NOX的表達，從而產生過量ROS，導致相應的臨床表現(xiàn)。從而我們推論AIC有可能通過激活RAS-上調NOX表達-促進ROS產生-導致心力衰竭這一途徑產生。通過該途徑，我們大膽假設是否可將AT1特異性受體阻滯劑（ARB）早期應用于需要應用ADR治療的患者，從而預防和減少AIC的發(fā)生，為臨床ADR應用保駕護航。

參考文獻

[1] Gianni L， Herman EH， Lipshultz SE， Minotti G， Sarvazyan N， Sawyer DB. Anthracycline cardiotoxicity： from bench to bedside. Journal of clinical oncology ： official journal of the American Society of Clinical Oncology 2008； 26（22）： 3777-84.

[2] Seif AE， Walker DM， Li Y， et al. Dexrazoxane exposure and risk of secondary acute myeloid leukemia in pediatric oncology patients. Pediatric blood & cancer 2015； 62（4）： 704-9.

[3]Yu Q， Li Q， Na R， et al. Impact of repeated intravenous bone marrow mesenchymal stem cells infusion on myocardial collagen network remodeling in a rat model of doxorubicin-induced dilated cardiomyopathy. Molecular and cellular biochemistry 2014； 387（1-2）： 279-85.

[4]Lipshultz SE， Adams MJ. Cardiotoxicity after childhood cancer： beginning with the end in mind. Journal of clinical oncology ： official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010； 28（8）： 1276-81.

[5]Patane S. Cardiotoxicity： cisplatin and long-term cancer survivors. International journal of cardiology 2014； 175（1）： 201-2.

[6]Vandecruys E， Mondelaers V， De Wolf D， Benoit Y， Suys B. Late cardiotoxicity after low dose of anthracycline therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood. Journal of cancer survivorship ： research and practice 2012； 6（1）： 95-101

[7] Tomonari M， To H， Nishida M， Mishima T， Sasaki H， Kurose H. Mechanism of the cardioprotective effects of docetaxel pre-administration against adriamycin-induced cardiotoxicity. Journal of pharmacological sciences 2011； 115（3）： 336-45.

[8] Lambeth JD， Neish AS. Nox enzymes and new thinking on reactive oxygen： a double-edged sword revisited. Annual review of pathology 2014； 9： 119-45.

[9]Rajagopalan S， Kurz S， Munzel T， et al. Angiotensin II-mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation. Contribution to alterations of vasomotor tone. The Journal of clinical investigation 1996； 97（8）： 1916-23.

[10] Cozzoli A， Liantonio A， Conte E， et al. Angiotensin II modulates mouse skeletal muscle resting conductance to chloride and potassium ions and calcium homeostasis via the AT1 receptor and NADPH oxidase. American journal of physiology Cell physiology 2014； 307（7）： C634-47.

[11] Kigawa Y， Miyazaki T， Lei XF， et al. NADPH oxidase deficiency exacerbates angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms in mice. Arteriosclerosis， thrombosis， and vascular biology 2014； 34（11）： 2413-20.

[12]Taskin E， Kindap EK， Ozdogan K， Aycan MB， Dursun N. Acute adriamycin-induced cardiotoxicity is exacerbated by angiotension II. Cytotechnology 2014.