不同粒徑三黃粉粉體學(xué)性質(zhì)及體外溶出度比較

范凌云等

摘要：目的 考察三黃細(xì)粉與三黃微粉的粉體學(xué)性質(zhì)及體外溶出度，為其直接使用和作為中藥制劑原料應(yīng)用提供依據(jù)。方法 對(duì)普通三黃細(xì)粉和三黃微粉的粒徑分布、松密度與振實(shí)密度、休止角、吸濕性等粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行考察和評(píng)價(jià)，采用紫外分光光度法測(cè)定二者體外溶出度并進(jìn)行比較。結(jié)果 三黃細(xì)粉及微粉的流動(dòng)性均較差，隨著粒徑減小，微粉的吸濕性增強(qiáng)；三黃微粉較細(xì)粉的體外溶出更加迅速而充分。結(jié)論 三黃微粉與三黃細(xì)粉的粉體學(xué)性質(zhì)差異明顯。三黃微粉的吸濕性更強(qiáng)，流動(dòng)性欠佳，但溶出更迅速且充分，直接使用和作為中藥制劑原料應(yīng)用時(shí)需酌情處理。

關(guān)鍵詞：三黃粉；超微粉碎；粉體學(xué)性質(zhì)；吸濕性；體外溶出度

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.09.025

中圖分類號(hào)：R283.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2015）09-0091-04

Comparison of Micromeritics Properties and External Dissolution Rates of Sanhuang Powder with Different Particle Sizes FAN Ling-yun， WANG Zhen-heng， YU Yan， GAO Jian-de， WEI Shu-chang （Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China）

Abstract：Objective To compare the micromeritics properties and external dissolution rates of Sanhuang Powder in different particle sizes；To provide references for its direct use and application as raw materials for TCM preparation. Methods Particle size， bulk density， tap density， angle of repose， and hygroscopicity of Sanhuang micro-powder and common powder were investigated and evaluated. External dissolution rates of Sanhuang micro-powder and common powder were detected by ultraviolet spectrophotometry. Results The flowability of both Sanhuang micro-powder and common powder were not very well. With the sizes decreasing， the hygroscopicity of micro-powder became stronger. The external dissolution of Sanhuang micro-powder was more sufficient and much more quickly than common powder. Conclusion Properties of Sanhuang micro-powder and common powder are obviously different. Sanhuang micro-powder has stronger hygroscopicity and worse flowability compared with common powder. However， external dissolution of Sanhuang micro-powder is more sufficient and much more quickly than common powder. When Sanhuang micro-powder is used directly and used as raw materials for TCM preparation， much more discretion should be considered.

Key words：Sanhuang Powder；superfine grinding；micromeritics property；hygroscopicity；external dissolution rate

三黃指黃芩、黃連、黃柏， 性味苦寒，為臨床常用藥對(duì)，合用清熱燥濕、瀉火解毒，治療濕熱內(nèi)盛、熱毒熾盛之證。三黃粉為三藥的等比例粉碎混合物，臨床可作為三黃膠囊、三黃片、三黃栓等中成藥的原料，應(yīng)用廣泛。

超微粉碎可使藥材破壁，有效成分溶出增加，其溶解性、分散性、化學(xué)反應(yīng)活性更好，生物利用度更

通訊作者：余琰，E-mail：lzdxyuyan@126.com

高[1]。但微粉的吸濕性增大，流動(dòng)性變差。因此，本研究對(duì)三黃藥材的普通細(xì)粉和超微粉體的粉體學(xué)性質(zhì)和體外溶出度進(jìn)行比較和評(píng)價(jià)，為三黃粉的直接使用和作為中藥制劑原料應(yīng)用提供依據(jù)。

1 儀器與試藥

賽多利斯分析天平（德國(guó)賽多利斯，BS124S型）， GS-C4型粉碎機(jī)（北京錕捷玉誠(chéng)機(jī)械設(shè)備有限公司）， MS2000型激光粒度儀（美國(guó)馬爾文公司），智能溶出度試驗(yàn)儀（天津大學(xué)精密儀器廠，RC-8型），紫外-可見分光光度計(jì)（上海美譜達(dá)儀器有限公司，UV-1800PC型）， 101-2A型電熱鼓風(fēng)干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司），BYX-DHS隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（上海市躍進(jìn)農(nóng)場(chǎng)醫(yī)療器械廠），AKRY-UP-1816超純水機(jī)（成都唐氏康寧科技發(fā)展有限公司）。

黃芩苷對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)110715-200514），鹽酸小檗堿對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)111595-200604）；黃連（Rhizoma Coptidis）、黃芩（Radix Scutellaria）、關(guān)黃柏（Cortex Phellodendri Amurensis）均購(gòu)自甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中藥房，經(jīng)甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科楊錫倉(cāng)主任藥師鑒定，符合2010年版《中華人民共和國(guó)藥典》（一部）相關(guān)要求。氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉、乙酸鉀、碳酸鉀、硝酸鉀、溴化鈉和硝酸鋰均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥材的前處理及三黃細(xì)粉、微粉的制備

稱取黃芩、黃連、關(guān)黃柏藥材適量，置70 ℃烘箱中鼓風(fēng)干燥4 h至含水率低于5%。將三黃藥材分別粉碎，過(guò)6號(hào)篩（100目），收集細(xì)粉，按1∶1∶1混勻，得三黃細(xì)粉。另取三黃藥材適量，進(jìn)行超微粉碎（委托甘肅奇正藥業(yè)研發(fā)工程技術(shù)中心加工），所得樣品過(guò)300目篩，收集微粉，作為原料三黃微粉。

2.2 粒徑分布

采用馬爾文MASTERSIZE2000激光粒徑測(cè)定儀、SCIROCCO2000干法檢測(cè)儀進(jìn)行測(cè)定。樣品測(cè)定時(shí)間：12 s；背景之間：8 s；測(cè)定模式：普通模式；采樣信號(hào)強(qiáng)度：0.5～6；分散進(jìn)樣控制：空氣壓力2.0 bar，進(jìn)樣速度50%。依上述條件建立測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)操作程序，測(cè)定粉體的粒度分布。d0.1、d0.5、d0.9分別表示小于該粒徑的粒子在全粒子群中的含量百分比為10%、50%、90%。d0.5與d0.9越小，表示粉末的整體粒徑越小。采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)粒徑分布結(jié)果進(jìn)行分析，與三黃細(xì)粉相比，微粉在d0.1、d0.5、d0.9上均存在明顯差異，粒徑明顯小于細(xì)粉[2]。結(jié)果見表1。

2.3 休止角、松密度與振實(shí)密度

休止角θ是粉體流動(dòng)性重要參數(shù)，θ越小則流動(dòng)性越好。一般認(rèn)為，θ<30°流動(dòng)性很好，θ>45°流動(dòng)性差，實(shí)際生產(chǎn)中θ<40°即可滿足流動(dòng)性要求。取三黃細(xì)粉和微粉適量，使其通過(guò)玻璃漏斗自由下落至同一平面，直至堆積形成最大直徑的圓錐體為止。測(cè)量圓錐體直徑（D）和高度（H），計(jì)算θ（tgθ=2H/D）[2]，結(jié)果見表2。可見，三黃細(xì)粉及微粉θ均很大，難以滿足實(shí)際生產(chǎn)中對(duì)粉體流動(dòng)性的要求。

取一已稱重的量筒，分別將一定體積的三黃細(xì)粉及微粉用漏斗勻速注入量筒，精密稱重，并準(zhǔn)確記錄粉末體積，重復(fù)測(cè)定5次，求出松密度（d0）。將上述裝有一定體積粉末的量筒以一定振幅震動(dòng)300次，記錄振實(shí)后體積，重復(fù)測(cè)定5次，記錄振實(shí)密度（df）。計(jì)算壓縮指數(shù)（C）。C=（df-d0）÷df×100%[3]。結(jié)果見表2。

2.4 吸濕性

2.4.1 三黃細(xì)粉和微粉吸濕百分率測(cè)定 將底部盛有氯化鈉過(guò)飽和溶液的干燥器放入恒溫培養(yǎng)箱中25 ℃恒溫保存24 h，此時(shí)干燥器內(nèi)相對(duì)濕度為75%。分別在已恒重的稱量瓶底部放入厚約3 mm已干燥至恒重的三黃細(xì)粉和微粉，準(zhǔn)確稱重后置于盛有過(guò)飽和氯化鈉溶液的干燥器中，于恒溫箱25 ℃保存，定時(shí)稱重，直至吸濕平衡[4]。計(jì)算吸濕百分率[（吸濕后質(zhì)量-吸濕前質(zhì)量）÷吸濕前質(zhì)量×100%]。三黃細(xì)粉及微粉吸濕百分率及吸濕速度見圖1。

圖1 三黃微粉和細(xì)粉吸濕百分率及吸濕速度比較

2.4.2 三黃細(xì)粉和微粉吸濕時(shí)間曲線的擬合 依次輸入各試樣的測(cè)定時(shí)間（X）及其吸濕百分率（Y），作散點(diǎn)圖（吸濕曲線），采用Origin7.5軟件對(duì)所得吸濕曲線進(jìn)行擬合，得其回歸曲線。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，該擬合曲線與一元二次方程Y=aX2+bX+c（a<0）曲線中的左半段擬合度很好，即其吸濕方程為w=at2+bt+c，式中w為吸濕量，t為吸濕時(shí)間，a、b、c均為常數(shù)。由該吸濕方程對(duì)吸濕時(shí)間進(jìn)行一階求導(dǎo)，得到吸濕速度（r）方程r=dw/dt=2at+b。對(duì)該方程進(jìn)行一階求導(dǎo)，即得吸濕加速度（r'）方程r'=dv/dt=2a。由此可知吸濕初速度r0=b（t=0）。當(dāng)達(dá)到吸濕平衡時(shí)，吸濕速度r=0，則吸濕平衡時(shí)間t'=-b/2a，此時(shí)的平衡吸濕率為w'，w'=at'2+bt'+c。利用Origin7.5對(duì)各吸濕曲線進(jìn)行擬合，得到其吸濕曲線回歸方程[5]，結(jié)果見表3。

2.4.3 三黃細(xì)粉和微粉臨界相對(duì)濕度測(cè)定 分別將三黃細(xì)粉和微粉干燥恒重，精密稱取0.3 g，放入已恒重的量瓶中，準(zhǔn)確稱重，然后置于分別盛有8種不同鹽的過(guò)飽和溶液的干燥器中（過(guò)飽和溶液對(duì)應(yīng)的相對(duì)濕度可從文獻(xiàn)中獲得），于恒溫箱中25 ℃保存7 d，定時(shí)稱重，計(jì)算三黃細(xì)粉和微粉的吸濕百分率[6]。根據(jù)吸濕百分率數(shù)據(jù)，繪制不同相對(duì)濕度的吸濕曲線（見圖2）。曲線中吸濕百分率開始急劇增加的一點(diǎn)對(duì)應(yīng)的濕度即為臨界相對(duì)濕度（CRH）[7]。由圖2可見，將吸濕曲線直線部分兩端延長(zhǎng)，兩線相交點(diǎn)即為試樣的CRH，三黃細(xì)粉及微粉的CRH分別約為65.8%、57.2%?？梢?，三黃微粉在相對(duì)較低的環(huán)境濕度下即出現(xiàn)吸濕性顯著增加，生產(chǎn)過(guò)程中可參照該數(shù)據(jù)控制環(huán)境相對(duì)濕度，使之低于其CRH。

圖2 三黃微粉和細(xì)粉的吸濕平衡曲線

2.5 體外溶出度測(cè)定

參照前期工作建立的三黃栓體外溶出度測(cè)定方法[8]測(cè)定三黃細(xì)粉和微粉的體外溶出度。精密稱取0.341 5 g三黃微粉進(jìn)行充分溶出至吸光度不再升高，制成標(biāo)準(zhǔn)曲線貯備液，視為藥物100%溶出，以蒸餾水為空白，272 nm測(cè)定吸光度（最大吸收波長(zhǎng)）。以相對(duì)質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，吸光度為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程Y=6.103 8X+0.047 1，r=0.999 8，三黃微粉溶出液在7.59～265.58 μg/mL范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好，回收率、穩(wěn)定性等符合要求。

取三黃細(xì)粉和微粉各0.3 g，精密稱定，按2010年版《中華人民共和國(guó)藥典》（二部）附錄ⅩC“溶出度測(cè)定”（槳法）測(cè)定體外溶出度。以900 mL蒸餾水為溶出介質(zhì)，溫度（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速均為100 r/min，于不同時(shí)間間隔取樣，取樣后補(bǔ)充同體積溶出介質(zhì)，以蒸餾水為空白，樣品溶液于272 nm處測(cè)定吸光度，計(jì)算累積溶出率，結(jié)果見圖3。

3 討論

三黃細(xì)粉和微粉的壓縮指數(shù)均較大。根據(jù)粉體流動(dòng)性與壓縮指數(shù)的關(guān)系可知：壓縮指數(shù)<16%時(shí)，粒子的流動(dòng)性較好，此時(shí)不需外部能量即可重排形成一個(gè)密實(shí)的狀態(tài)；壓縮指數(shù)在18%～21%時(shí)，粉體流動(dòng)性尚可；>28%則流動(dòng)性很差，形成黏著性粉末[9]。因此，三黃細(xì)粉和微粉在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中需改善流動(dòng)性，且不宜作為原料直接進(jìn)行粉末壓片。

三黃細(xì)粉和微粉均休止角>40°，流動(dòng)性較差，可以考慮添加其他輔料改善其流動(dòng)性。在工業(yè)生產(chǎn)中，休止角小、流動(dòng)性好的粉體可采用切變混合及擴(kuò)散混合為主導(dǎo)的混合方式混勻，休止角大、流動(dòng)性差的粉體就有必要采用等量遞增法和切變混合為主導(dǎo)的混合方式混勻[10]。

由吸濕性數(shù)據(jù)可以看出，三黃細(xì)粉和微粉的平衡吸濕時(shí)間均在17 h左右，三黃微粉的平衡吸濕率高于三黃細(xì)粉，吸濕加速度更大，吸濕性較細(xì)粉更為明顯。原因可能是隨著粒度減小，粒子比表面積增大，故增大了與環(huán)境中水分子的接觸面積，因而加劇了吸濕性，實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)盡量減少藥粉在環(huán)境中暴露時(shí)間。

當(dāng)環(huán)境濕度大于藥物的CRH時(shí)，將導(dǎo)致吸濕性顯著增加[11]，因此，探索三黃粉的CRH對(duì)于三黃相關(guān)制劑的防潮、貯存、質(zhì)量控制及穩(wěn)定性研究都具有重要意義。本研究表明，三黃細(xì)粉、微粉的CRH分別為65.8%、57.2%，說(shuō)明三黃微粉在相對(duì)較低的環(huán)境濕度下即可出現(xiàn)吸濕量突增，較三黃細(xì)粉更容易吸濕，故實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)將環(huán)境濕度控制在其CRH以下。

在體外溶出度試驗(yàn)中，本研究并非以黃芩苷或鹽酸小檗堿某一成分溶出量為考察指標(biāo)，而是測(cè)定了三黃粉溶出液的吸光度，故該法以三黃粉溶出混合物的量來(lái)考察體外溶出度，這樣更能反映藥物的實(shí)際溶出情況。中藥復(fù)方制劑的療效是多種成分綜合作用的結(jié)果，本研究在未使用高效液相色譜的情況下避免了黃芩苷與鹽酸小檗堿的相互干擾，該法用于評(píng)價(jià)三黃相關(guān)制劑的累積溶出率，試驗(yàn)過(guò)程和所用儀器均相對(duì)簡(jiǎn)單，可操作性強(qiáng)[12]。由累積溶出率數(shù)據(jù)可以看出，三黃微粉的溶出迅速且充分，而三黃細(xì)粉中的藥物未能充分溶出，故將三黃微粉作為原料用于制備三黃相關(guān)制劑可能會(huì)促使藥物溶出度增大而提高其生物利用度。

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（收稿日期：2014-09-04）

（修回日期：2014-12-16；編輯：陳靜）