益氣活血類中藥及其有效成分抗肺纖維化實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

紀(jì)娟 鞏強(qiáng)進(jìn) 張念志

摘要：單味中藥及其有效成分具有一定的抗肺纖維化作用，其中益氣活血類中藥在臨床上使用頻率較高。本文就益氣活血中藥及其有效化學(xué)成分治療肺纖維化實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述，以找到中藥防治肺纖維化的作用靶點(diǎn)，為臨床治療提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：肺纖維化；益氣活血；單味中藥；有效成分；實(shí)驗(yàn)研究；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.09.040

中圖分類號：R259.63 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）09-0131-04

Experimental Research Progress in Chinese Herbal Medicines with the Effects of Benefiting Qi and Activating Blood Circulation and Their Active Ingredients in Treating Pulmonary Fibrosis JI Juan1， GONG Qiang-jin2， ZHANG Nian-zhi2 （1.Anhui University of TCM， Hefei 230031， China；2.Department of Respiratory Medicine， The First Affiliated Hospital of Anhui University of TCM， Hefei 230031， China）

Abstract：Individual Chinese herbal medicines and the active ingredients have certain effects of anti-pulmonary fibrosis. Chinese herbal medicine with the effects of benefiting qi and activating blood circulation are commonly used in clinic. This article reviewed the experimental researches on Chinese herbal medicines with the effects of benefiting qi and activating blood circulation and the active ingredients in treating pulmonary fibrosis， with a purpose to find the target spot of the TCM treatment for pulmonary fibrosis and provide references for clinical treatment.

Key words：pulmonary fibrosis；benefit qi and activate blood circulation；individual Chinese herbal medicine；active ingredient；experimental research；review

間質(zhì)性肺疾病是一組病因各異但臨床表現(xiàn)和病理過程都極為相似的疾病譜，表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、肺彌散功能減退，逐漸發(fā)展為彌漫性肺纖維化，最終呼吸功能衰竭。目前，西醫(yī)缺乏有效的治療手段，并且一些治療方法有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。近年來，中醫(yī)藥在抗肺纖維化方面發(fā)揮出優(yōu)勢，并展現(xiàn)出一定的發(fā)展前景。據(jù)統(tǒng)計(jì)，益氣活血法是眾多醫(yī)家治療肺纖維化的共識[1-3]，現(xiàn)代藥理研究亦顯示益氣活血類中藥及其有效成分具有一定抗肺纖維化作用，提示可將此法作為治療肺纖維化的基本大法，為臨床選擇有效中藥組成復(fù)方提供依據(jù)?，F(xiàn)就益氣活血單味中藥及其有效成分抗肺纖維化實(shí)驗(yàn)研究綜述如下。

1 補(bǔ)益肺氣類

1.1 黃芪

黃芪味甘、性微溫，歸脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表、托毒生肌、利水消腫等功效，其主要成分

通訊作者：張念志，E-mail：zhangnianzhi6809@sohu.com

包括黃芪皂苷、黃芪多糖等。黃芪總皂苷可調(diào)節(jié)Th1/Th2型細(xì)胞因子的平衡和一氧化氮代謝，提高抗氧化能力，對肺纖維化大鼠肺組織均具有保護(hù)作用[4]。黃芪甲苷可抑制肺組織蛋白B的過度表達(dá)，對實(shí)驗(yàn)性大鼠肺纖維化有很好的治療作用[5]。黃芪多糖可降低Th2分泌白細(xì)胞介素（IL）-4含量，升高Th1細(xì)胞因子分泌干擾素-γ（IFN-γ）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α） 含量，通過調(diào)整Th1/Th2細(xì)胞因子平衡及TNF-α表達(dá)起到抗纖維化作用[6]。

1.2 冬蟲夏草

冬蟲夏草性味甘平，有益肺腎、止咳嗽、補(bǔ)虛損、益精氣功效。研究表明，冬蟲夏草的主要活性成分是D-甘露醇和蟲草酸，其可能通過抑制氧化還原通路的下游因子核因子-κB（NF-κB）的活化，下調(diào)TNF-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）等細(xì)胞因子的表達(dá)，減少脂質(zhì)過氧化物的釋放，以達(dá)到抗氧化和減輕肺泡炎的作用，從而抑制炎癥及氧化損傷對肺纖維階段轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的活化，下調(diào)結(jié)締組織生長因子（CTGF）表達(dá)，減少CTGF與TGF-β1結(jié)合，達(dá)到抑制細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）合成、減輕肺纖維化的作用[7]。

1.3 紅景天

紅景天味甘、性寒，歸脾、肺經(jīng)，功效益氣健脾、清肺止咳、活血化瘀。高山紅景天提取物通過抑制TGF-β1誘導(dǎo)A549細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制肺纖維化的進(jìn)程[8]。紅景天水煎劑能抑制大鼠肺纖維化模型肺組織的基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）的合成及分泌，能在一定程度上調(diào)整MMP-2和TIMP-1的比值使其趨于平衡，可減輕大鼠的肺纖維化[9]。

2 活血化瘀類

2.1 當(dāng)歸

當(dāng)歸味甘辛、性溫，歸肝、心、脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)血活血、潤腸滑腸、調(diào)經(jīng)止痛之功效，其有效成分包括當(dāng)歸多糖、阿魏酸鈉。當(dāng)歸多糖對肺纖維化大鼠的肺功能、肺組織病理學(xué)改變、細(xì)胞外基質(zhì)代謝等均有明顯的改善作用[10]。阿魏酸鈉能有效減輕肺纖維化大鼠肺組織纖維化程度，其機(jī)制可能與其抑制肺TGF-βRⅡmRNA的表達(dá)，從而阻止Ⅰ型膠原過度沉積有關(guān)[11]。當(dāng)歸注射液作用機(jī)理可能是通過抑制NF-κB活性，使TGF-βmRNA表達(dá)及其蛋白分泌降低，繼而減輕肺泡炎癥及纖維化的程度[12]。

2.2 丹參

丹參味苦、性微溫，入心、肝經(jīng)，具有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、涼血消癰、清心除煩、養(yǎng)血安神之功。丁氏等[13]研究認(rèn)為，丹參注射液能夠減輕肺纖維化可能與下調(diào)TGF-β及MMP-9 mRNA的表達(dá)有關(guān)。丹參素作為丹參的主要單體，對肺纖維化有明顯的治療作用。秦氏等[14]研究表明，丹參素早期應(yīng)用可減輕大鼠肺纖維化，可能通過抑制TGF-β、Smad3 mRNA和促進(jìn)Smad7 mRNA的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。丹參多酚酸鹽是從丹參中提取的以丹參乙酸鎂為主要成分的水溶性酚類化合物，其可減少氧自由基生成，減輕成纖維細(xì)胞增生及膠原蛋白的合成[15]。丹參總酚酸是從丹參中分離得到的水溶性部，其對小鼠肺纖維化的發(fā)生發(fā)展有一定的抑制作用，其作用機(jī)制可能與其抗氧化活性及抑制成纖維細(xì)胞分泌膠原蛋白有關(guān)[16]。

2.3 川芎

川芎味辛、性溫，歸肝、膽、心經(jīng)，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效。川芎嗪是從川芎中分離的一種生物堿，可抑制肺纖維化。谷氏[17]研究發(fā)現(xiàn)，在肺間質(zhì)纖維化過程中存在染色體脆性位點(diǎn)基因WWOX和FHIT的改變，而川芎嗪可一定程度抑制其改變，從而起到一定的防治肺間質(zhì)纖維化作用。

2.4 三七

三七味甘苦，性微溫，歸肝、胃經(jīng)，主要功效化瘀止血、活血定痛、補(bǔ)虛強(qiáng)壯。三七總皂苷（PNS）是三七主要有效成分之一，具有抗肺纖維化的作用，能抑制實(shí)驗(yàn)性肺纖維化大鼠肺組織中膠原沉積及TGF-β1的異常升高，抑制CTGF的增多，抑制Smad2/3表達(dá)[18]。孫氏 [19]研究顯示，PNS抗肺纖維化作用機(jī)理可能是通過抑制肺組織蛋白酶（Cat）B、CatD和Fas/FasL的活性，調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2的活性，抑制肺上皮細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的凋亡來實(shí)現(xiàn)。

2.5 銀杏葉

銀杏葉味苦、性平，具有斂肺平喘、活血化瘀止痛功能。銀杏葉提取物（GBE）中的有效成分銀杏黃酮和萜內(nèi)酯等對肺纖維化具有一定的抑制作用。GBE對大鼠肺纖維化不同時(shí)間點(diǎn)肺組織中MMP-9及TIMP-1的表達(dá)均有一定程度的降低作用，可能通過調(diào)整MMP-9及TIMP-1的相對平衡關(guān)系而抑制纖維化[20]。熊氏等[21]研究認(rèn)為，GBE對肺纖維化大鼠肺組織的保護(hù)作用可能與其能降低血清中TNF-α、IL-6等致炎、致纖維化的細(xì)胞因子表達(dá)水平有關(guān)。

2.6 姜黃

姜黃味辛苦、性溫，歸肝、脾經(jīng)，功效活血行氣、通經(jīng)止痛。姜黃素是從姜黃根莖中提取的有效成分，有防治肺纖維化作用。金氏等[22]研究表明，姜黃素可通過調(diào)整肺組織內(nèi)凋亡相關(guān)因子的含量，減少異常活動的細(xì)胞凋亡以達(dá)到治療肺纖維化的作用。黃氏等[23]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能是通過促進(jìn)組織蛋白酶K （CatK）表達(dá)，降解過度分泌的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），從而減少肺部膠原的過度沉積，以發(fā)揮抗小鼠肺纖維化的作用。

2.7 莪術(shù)

莪術(shù)味辛苦、性溫，歸肝、脾經(jīng)，功效破氣行血、消積止痛。莪術(shù)醇是由莪術(shù)、姜黃等中藥中提取的化學(xué)成分，可抑制人胚肺成纖維細(xì)胞MRC-5增殖，可能與其影響細(xì)胞DNA復(fù)制有關(guān)，進(jìn)而影響細(xì)胞產(chǎn)生膠原的能力，達(dá)到抗肺纖維化的作用[24]。莪術(shù)油能上調(diào)CatK的表達(dá)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡和抑制增殖，減少肺腺癌A549細(xì)胞膠原分泌，改變細(xì)胞周期變化，抑制細(xì)胞大量增殖[25]。

2.8 水蛭

水蛭味咸、苦，性平，歸肝經(jīng)，功效破血通經(jīng)、逐瘀消積。水蛭抗肺纖維化作用可能通過降低TGF-β、TNF-α蛋白表達(dá)，下調(diào)TGF-β1 mRNA基因表達(dá)，降低纖維黏連素（FN）、層黏連蛋白（LN），使羥脯氨酸（HYP）合成減少，從而減少ECM沉積[26]。李氏等[27]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，水蛭可能通過減少凝血酶在肺內(nèi)的表達(dá)，抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1生成及活性，使重組尿激酶型纖溶酶原激活物活性升高，減少纖維蛋白沉積，對肺纖維化大鼠肺組織具有保護(hù)作用。

2.9 虎杖

虎杖味微苦，性微寒，歸肝、膽、肺經(jīng)，功效利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛、化痰止咳。宋氏等[28]研究發(fā)現(xiàn)，虎杖通過促進(jìn)血清中IFN-γ的分泌，抑制IL-4的分泌，從而調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子失衡，使肺泡炎和肺纖維化病變減輕。金氏等[29]認(rèn)為，虎杖對肺纖維化的干預(yù)作用可能是通過降低各個(gè)時(shí)間段肺成纖維細(xì)胞MMP-2 mRNA和TIMP-1 mRNA的異常高表達(dá)，并調(diào)整MMPs/TIMPs的失衡，促進(jìn)過度沉積的ECM降解，從而延緩甚至抑制肺纖維化的進(jìn)程。白藜蘆醇是一種生物性很強(qiáng)的天然多酚類物質(zhì)，在虎杖中的含量最為豐富。白藜蘆醇可通過TGF-β1/含Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶（ADAMTS-1）信號通路降解肺組織Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原而發(fā)揮抗肺纖維化的作用[30]。

2.10 燈盞細(xì)辛

燈盞細(xì)辛具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、消炎止痛之功。燈盞細(xì)辛可降低低氧環(huán)境下缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）蛋白的表達(dá)，并部分通過p-smad2信號通路抑制Ⅰ型膠原、TIMP1蛋白生成[31]。燈盞花素為燈盞細(xì)辛中提取的黃酮類成分，是一種較強(qiáng)的活血化瘀成分，其可抑制肺內(nèi)炎癥反應(yīng)、總膠原纖維和Ⅰ型膠原纖維的合成，對博來霉素所致大鼠肺纖維化具有一定的預(yù)防作用[32]。

2.11 西紅花

西紅花酸能通過阻斷血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）介導(dǎo)的TGF-β1/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）通路的激活進(jìn)而抑制大鼠肺成纖維細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)化和膠原的合成，對肺纖維化存在一定的治療作用[33]。

3 小結(jié)

近年來，中藥抗肺纖維化已展現(xiàn)出較為廣闊的前景，其有效成分的抗纖維化作用及其機(jī)制研究也取得了一定進(jìn)展。但中醫(yī)藥防治肺纖維化的研究還存在一定的問題：①單味中藥的研究主要局限在動物實(shí)驗(yàn)方面而缺少臨床研究；②目前研究僅限于單味中藥，對復(fù)方及如何將有效抗纖維化中藥聯(lián)用的研究較少，無法體現(xiàn)中醫(yī)治療整體辨證論治的方法和優(yōu)勢；③實(shí)驗(yàn)動物大多采用氣道滴入博來霉素造模，未造出相應(yīng)的病證結(jié)合的模型，無法體現(xiàn)出中醫(yī)辨證論治思想；④中藥含有多種有效成分，對有些中藥發(fā)揮作用的有效成分無法認(rèn)識。對此，今后研究還應(yīng)深入進(jìn)行，如中醫(yī)對肺纖維化的診斷和證型的統(tǒng)一、中藥有效成分間的相互配伍關(guān)系、有效成分的作用靶點(diǎn)及分子機(jī)制、大規(guī)模多中心隨機(jī)雙盲對照的臨床研究等?？傊?，挖掘抗肺纖維化的中藥及研究其作用機(jī)理任重道遠(yuǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 張?zhí)灬?，張素，李秀娟，?治療肺纖維化中藥復(fù)方用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2011，18（2）：31-34.

[2] 姚明，王祺，于雪峰.中藥復(fù)方治療肺纖維化文獻(xiàn)分析[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，14（5）：116-118.

[3] 陳麗，劉永琦，李朝霞，等.單味中藥抗肺纖維化效應(yīng)的規(guī)律分析及其Logistic回歸模型[J].中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（1）：247-250.

[4] 劉永琦，李金田，李娟，等.黃芪對肺纖維化大鼠Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡及自由基代謝的影響[J].免疫學(xué)雜志，2009，25（3）：290-292.

[5] 李杰平.大鼠肺纖維化 Cathepsin B的表達(dá)及黃芪甲甙的干預(yù)[D].長沙：南華大學(xué)，2007.

[6] 李娟，張毅，劉永琦，等.黃芪多糖對肺纖維化大鼠細(xì)胞因子及肺組織病理結(jié)構(gòu)的影響[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2011，22（7）：1684-1685.

[7] 許惠娟.人工冬蟲夏草對博萊霉素所致大鼠肺纖維化的干預(yù)作用[D].廣州：廣州醫(yī)學(xué)院，2010.

[8] 孫鈺，張好好，金東日，等.高山紅景天抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1誘導(dǎo)肺細(xì)胞纖維化作用研究[J].東北師大學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2013，45（4）：130-134.

[9] 王媛媛，王慶，楊文海.紅景天對肺纖維化大鼠MMP-2與TIMP-1表達(dá)關(guān)系的影響[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，35（5）：689-691.

[10] 王艷琴，王曉琴，張曉明，等.當(dāng)歸多糖對肺纖維化大鼠肺功能和肺系數(shù)的影響[J].甘肅中醫(yī)，2010，23（11）：28-31.

[11] 穆茂，程德云，聶莉，等.阿魏酸鈉對博來霉素肺纖維化大鼠肺組織TGFβRⅡmRNA表達(dá)的影響[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010，16（21）：81-82.

[12] 王璐，阮彩蓮，楊彥玲，等.當(dāng)歸治療大鼠彌漫性肺間質(zhì)纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國應(yīng)用生理學(xué)雜志，2013，29（5）：450-452.

[13] 丁輝，李俊，魏千程，等.丹參注射液對肺纖維化大鼠肺組織病理形態(tài)學(xué)的影響[J].臨床軍醫(yī)雜志，2013，41（12）：1214-1217.

[14] 秦靜，趙銘山，李君.丹參素干預(yù)對肺纖維化大鼠TGF-β1/Smads 信號通路的影響[J].中國病理生理雜志，2013，29（5）：937-946.

[15] 古興宇，田林娟，吳允萍，等.丹參多酚酸鹽治療特發(fā)性肺纖維化的療效[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（23）：5276-5277.

[16] 林軍，馮一中，顧振綸，等.丹參總酚酸對博萊霉素致肺纖維化小鼠的治療作用[J].中草藥，2008，39（3）：400-403.

[17] 谷雨.川芎嗪對IPF大鼠脆性位點(diǎn)基因WWOX，F(xiàn)HIT影響的研究[D].保定：河北大學(xué)，2013.

[18] 劉辰，鄭惠珍.三七總皂苷的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥指南，2012， 10（16）：71-74.

[19] 孫曉芳.三七總皂苷防治博萊霉素誘導(dǎo)小鼠肺纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2011.[20] 丁明橋，許朝霞，陳瑞，等.銀杏葉提取物對肺纖維化大鼠模型肺組織MMP-9及TIMP-1表達(dá)的影響[J].北京中醫(yī)藥，2011，30（11）：869-871.

[21] 熊紅，江漢華，楊開云.銀杏葉提取物對肺纖維化模型大鼠血清中TNF-α、IL-6表達(dá)的影響[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2012，23（8）：2063-2064.

[22] 金巖，王慶，楊鎮(zhèn)嘉.姜黃素對肺纖維化大鼠肺組織及其凋亡相關(guān)因子的影響[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2014，54（1）：15-19.

[23] 黃春芳，李亞東，沈俊輝，等.姜黃素抗C57BL/6小鼠肺纖維化與Cathepsin K相關(guān)性研究[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2013，40（5）：24-27.

[24] 朱星，楊長福.莪術(shù)醇對人胚肺成纖維細(xì)胞增殖的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（1）：226-228.

[25] 楊長福，李亞東，牛建昭，等.莪術(shù)油對肺腺癌A549細(xì)胞周期及組織蛋白酶K表達(dá)的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16（8）：113-116.

[26] 盛麗.水蛭抗肺纖維化作用及其機(jī)制的研究[D].沈陽：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2006.

[27] 李曉娟，張騫云，蔡志剛，等.水蛭對肺纖維化大鼠PAI-1的影響[J].貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，37（2）：170-173.

[28] 宋康，駱仙芳，石亞杰，等.虎杖對肺纖維化大鼠Th1/Th2細(xì)胞因子干預(yù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2007，21（12）：781-783.

[29] 金曉瀅，駱仙芳，宋康，等.虎杖對肺纖維化大鼠肺成纖維細(xì)胞MMP-2， TIMP-1mRNA表達(dá)的影響[J].中國中藥雜志，2009，34（12）：1574-1577.

[30] 劉理靜，于小華，張平.白藜蘆醇通過TGF-β1/ADAMTS-1信號通路抑制肺纖維化[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2013，29（3）：425-431.

[31] 鄭家群，謝敏，高艷，等.燈盞細(xì)辛對低氧環(huán)境下肺成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原、MMP1和TIMP1表達(dá)的干預(yù)作用[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012， 43（3）：7-10.

[32] 方洵，楊艷娟，楊禮騰.燈盞細(xì)辛對大鼠肺纖維化的保護(hù)作用及其與強(qiáng)的松的效果對比[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2009，36（10）：1992-1993.

[33] 成文媛，錢之玉，楊麗娜，等.西紅花酸在AngⅡ誘導(dǎo)的大鼠肺成纖維細(xì)胞中的作用[J].藥學(xué)與臨床研究，2012，20（2）：103-108.

（收稿日期：2014-07-11；編輯：梅智勝）