基因多態(tài)性對磺脲類降糖藥物反應(yīng)的影響研究

時秀芳

【摘 要】目的：觀察和探討磺脲類受體1（SUR1）基因上的常見單核苷酸多態(tài)性（SNP）16-3c/t 和S1369A 對降糖藥物反應(yīng)的影響。方法：選取2012年8月到2014年8月我院收治的2 型糖尿病患者64名服用格列齊特治療8 周。用熒光水解探針技術(shù)檢測患者SUR1 基因16-3c/ t 及S1369A多態(tài)性比較不同基因型患者格列齊特療效的差異。結(jié)果：通過臨床分析，16-3c/ t 多態(tài)性中c 等位基因頻率為0.54，t 等位基因頻率為0.46；S1369A 多態(tài)性中S 等位基因頻率0.57，A 等位基因頻率為0.43；各基因型患者經(jīng)過治療FPG、HbA1c、HOMA-B 指數(shù)均明顯改善（P<0.05），H OM A-IR 指數(shù)沒有明顯變化（P>0.05）；16-3t/t 患者HbA1c 及HOMA-B 指數(shù)的改善程度明顯高于16-c/c 及16-3c/ t 患者（P<0.05），S1369A 多態(tài)性的各基因型患者比較上述指標改善程度沒有顯著性差異（P>0.05）。結(jié)論：SUR1 基因多態(tài)性會對格列齊特的降糖療效可能與SNP 的位置有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】基因多態(tài)性；磺脲類；降糖藥物；影響

據(jù)統(tǒng)計，約有一半的糖尿病病人根本不知道自己已經(jīng)罹患糖尿病，更有2/3的病人未能適當控制病情。有些流行病學(xué)統(tǒng)計平均在第2 型糖尿病被診斷的前幾年，眼底病變就已產(chǎn)生[1]。所以，防治糖尿病的重點在于早期診斷及早期治療，嚴格控制血糖。新診斷出之糖尿病之患者，須先經(jīng)3到6個月的飲食、運動、控制體重等生活方式的調(diào)整，若仍無法將血糖值控制于合理的范圍內(nèi)，才會考慮使用藥物治療。而同時也必須處理其它與糖尿病息息相關(guān)的健康問題，如肥胖、高血壓、血脂異常等[2]。選取2012年8月到2014年8月我院收治的2 型糖尿病患者64名服用格列齊特治療8 周，檢測患者SUR1 基因16-3c/ t 及S1369A多態(tài)性比較不同基因型患者格列齊特療效的差異，現(xiàn)報告如下。

1臨床資料及方法

1.1一般資料 選取2012年8月到2014年8月我院收治的2 型糖尿病患者64例，共有60例患者完成全部實驗并進行了全部2 個多態(tài)性的檢測。

1.2給藥方案 服用格列齊特（北京萬生藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20066231）8周，初始劑量為40 mg，2 次/d。以6 mmo l/L 為標準，根據(jù)第15 天和第29 天的空腹血糖濃度調(diào)整藥物劑量，每次增加40 mg，最大劑量為120 mg，2 次/d。

1.3基因型測定 用鹽沉淀法提取外周血DNA，用商業(yè)化的水解探針技術(shù)檢測S1369A 及16-3c/t多態(tài)性。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用數(shù)理統(tǒng)計軟件SPSS19.0對收集的數(shù)據(jù)進行整理與統(tǒng)計分析，并進行卡方檢驗，P<0.05顯著差異具有統(tǒng)計意義。

2結(jié)果

通過臨床分析，16-3c/ t 多態(tài)性中c 等位基因頻率為0.54，t 等位基因頻率為0.46；S1369A 多態(tài)性中S 等位基因頻率0.57，A 等位基因頻率為0.43；各基因型患者經(jīng)過治療FPG、HbA1c、HOMA-B 指數(shù)均明顯改善（P<0.05），H OM A-IR 指數(shù)沒有明顯變化（P>0.05）；16-3t/t 患者HbA1c 及HOMA-B 指數(shù)的改善程度明顯高于16-c/c 及16-3c/ t 患者（P<0.05），S1369A 多態(tài)性的各基因型患者比較上述指標改善程度沒有顯著性差異（P>0.05）。

表1 SUR1基因多態(tài)性在患者中的分布

單核苷酸多肽性 基因型 頻率 等位基因 頻率

16-3c/t

c/c 0.28 c 0.54

c/t 0.62

t/t 0.10 t 0.46

S1369A

SS 0.36 S 0.57

SA 0.47

AA 0.17 A 0.43

3討論

就降血糖藥物而言，第1 型糖尿病患者除了飲食控制和規(guī)律運動外，僅能接受胰島素治療；而對于第2 型糖尿病患者的治療最基本的治療方式是飲食控制及規(guī)律運動，如果進行3?6個月后，仍未能有效控制血糖，就必須使用口服降血糖藥物。若口服降血糖藥物無效時，再使用胰島素來控制血糖[3]。目前口服降血糖藥物有五大類，分別為磺脲類、美格替耐類類、雙胍類、胰島素增敏劑類及阿爾發(fā)葡萄糖甘酵素抑制劑，各類型藥物之作用機轉(zhuǎn)、藥品動態(tài)學(xué)及副作用各不同[4]。所以，臨床上需視病患個體差異而做不同之用藥選擇。增加胰臟β細胞分泌胰島素；抑制肝臟的肝醣分解作用；促進胰島素與目標組織和受體的結(jié)合；改善周邊組織對葡萄糖的利用[5]。近來，口服降血糖藥物發(fā)展快速，可預(yù)期未來有更多療效佳、副作用較少之藥物陸續(xù)上市，對病患血糖之控制、并發(fā)癥之預(yù)防及延緩胰島素注射之時程，均將有所增益。但需強調(diào)的是糖尿病必須全方位之治療，不僅要積極控制血糖，舉凡血壓及血脂的控制、體重之管理、及時給予預(yù)防性藥物（例如：使用aspirin、ACEIs 等）、定期做眼睛檢查、腳部護理及疫苗接種等臨床的措施都能有效延緩糖尿病并發(fā)癥的來臨。糖尿病以老年人為主，老年人的健康狀況常因合并有生理退化、疾病較多、用藥種類較多且日常生活功能退化，若再加上藥物與藥物交互作用、藥品與疾病交互作用以及食物與藥物之交互作用，更增加了醫(yī)療處置的復(fù)雜性[6]。

磺脲類降糖藥能與胰島β細胞表面的磺脲類受體結(jié)合，刺激胰島β細胞分泌胰島素來發(fā)揮降糖作用。這類藥物能增加外周組織胰島素受體數(shù)目及與胰島素的親和力，增強胰島素的敏感性，并且還具有受體后作用，從而增強胰島素的生物效應(yīng)[7]?；请孱愃幬锿ㄟ^抑制胰島素酶的活性和增強胰島素酪氨酸激酶的活性，降低胰島素在肝臟的分解，強化胰島素的作用，抑制糖異生作用，加速糖酵解?；请孱愃幬镆部稍鰪姲屑毎麑σ葝u素的敏感性，減輕胰島素抵抗，增加脂肪細胞中葡萄糖的轉(zhuǎn)運與脂肪合成。近年的研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物可促進胰島β細胞增生和新胰島的形成，還能起到延緩動脈粥樣硬化發(fā)生的作用。達美康、美吡噠、克糖利、亞莫利等藥物還可預(yù)防血管并發(fā)癥，尤其是微血管的并發(fā)癥。本組資料顯示，SUR1 基因多態(tài)性會對格列齊特的降糖療效可能與SNP 的位置有關(guān)。

參考文獻：

[1]李赟，何芳，曾彩雯，劉林林，夏春華.CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4基因多態(tài)性對磺脲類降糖藥代謝的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012，05：582-587.

[2]王丹蕾，于偉，肖江寧.藥物基因多態(tài)性與口服降糖藥物效應(yīng)多樣性關(guān)系的研究進展[J].實用藥物與臨床，2013，02：148-151.

[3]邵倩，班博，施錦繡.SUR1和KCNJ11基因多態(tài)性與磺脲類藥物繼發(fā)性失效的相關(guān)性研究[J].中國藥理學(xué)通報，2013，07：927-931.

[4]姜慧婷，楊碗花.基因多態(tài)性與磺脲類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性研究[J].藥品評價，2013，23：8-13.

[5]曾誌復(fù)，季美霞.參芪降糖顆粒聯(lián)合胰島素對磺脲類降糖藥物繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者糖脂代謝及低血糖發(fā)作的影響[J].中國藥房，2015，15：2065-2067.

[6]王瑢，陳珂蕊，劉曉媚，唐惠恩，何震宇.廣東人群CYP3A4基因rs28371759（20070T>C）位點多態(tài)性調(diào)查[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2014，11：1255-1258.

[7]張軍霞，向光大.口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者的治療策略[J].藥品評價，2014，21：12-13.